专利名称：一种拆分制备光活氨基酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种消旋氨基酸拆分制备光活氨基酸的方法，具体涉及一种使用组合 AES拆分剂拆分制备L-型和D-型氨基酸异构体的方法，属于化合物制备技术领域。
背景技术：
L-型氨基酸广泛应用于食品、饲料、医药等领域；D-型氨基酸在生命活动和药物制备中具有L-型氨基酸不可替代的作用，尤其作为内酰胺类抗生素的中间体。L-型氨基酸可以由天然化合物得到，而D-型氨基酸在天然产物中很少存在，不易获得。光活氨基酸制备包括制备L-型氨基酸、D-型氨基酸，制备方法主要包括不对称合成法、生物酶法和外消旋拆分法。不对称合成法需要专属性强的催化剂，目前由于多数催化剂成本太高导致不对称合成光活氨基酸还停留在实验室水平。生物酶法的后提取工艺繁琐，过程中产生的蛋白含量较高且难去除，以致光活性氨基酸的旋光度和下游的应用受到了影响。目前经典化学拆分技术是工业上获得手性化合物最为有效和实际的手段，约有60%以上的手性化合物是通过化学拆分技术得到的。经典化学拆分技术是利用手性拆分剂和外消旋的氨基酸反应形成非对映异构体，根据非对映异构体溶解度的不同采用分步结晶的方法达到分离目的。该方法成本相对较低，一般要经过多次结晶其产品的光学纯度才能符合质量要求，并且先析出的非对映异构体的收率普遍偏低。手性拆分剂的成本和拆分效果是经典化学拆分技术制备手性化合物的关键。在通过形成非对映异构体的拆分方法中，拆分剂的选择是一个重要的影响因素，不同的氨基酸所用的手性拆分剂不同，找到一种通用型的手性拆分剂是非常困难的事情。1984 年，Chibata Ichiro 和 Yamada Shigeki (EP0119804)等人采用光活的 1_ 苯
基乙磺酸拆分消旋的缬氨酸、苯甘氨酸、精氨酸、赖氨酸和亮氨酸，得到相应的光活性氨基酸。但是使用该方法拆分消旋的氨基酸得到的先析出非对映异构体产物的收率和光学纯度相对较低。1994 年 Ryuzo Yoshioka(Bull. Chem. Soc. Jpn.，67，3012-3020)等人采用 (-)-1-苯基乙磺酸拆分消旋的对羟基苯甘氨酸，优先析出溶解度较小的非对映体盐，收率为87. 6% (以非对映体盐的理论量的一半计为100% )，L-对羟基苯甘氨酸的光学纯度为 95% ο. p，拆分产物的收率和光学纯度相对较低。为了提高拆分技术的效率，2002年Nieuwenhuijzen等人(Resolution withFamilies of Resolving Agents. 2002 :34-36)报导了 Dutch拆分方法。采用结构极为相似、立体化学均一的族拆分剂拆分某一消旋体，研究了苯甲酰酒石酸族、环磷酸族、苯乙胺族等族拆分剂，并且研究了 AES的合成和1，3- 二苯基-3-羰基-丙磺酸衍生物的合成。 AES是1-Arylethanesulfonic acids的缩写，其结构特征是①α位有一个手性碳；②结构中含有强酸性的磺酸基；③含有刚性结构苯环。目前尚未发现AES组合手性试剂拆分消旋氨基酸等化合物的报道。
发明内容
为弥补上述现有技术的不足，本发明提供一种使用组合AES拆分剂拆分消旋氨基酸制备光活氨基酸的方法，以提高拆分产物L-型和D-型氨基酸的收率和光学纯度，降低拆分剂的成本。本发明拆分制备光活氨基酸的方法，步骤如下(1)在水溶液或有机溶剂或有机溶剂/水溶液中加入消旋氨基酸和组合AES拆分剂加热回流至溶液澄清，搅拌反应3 8h，自然冷却至50 80°C，过滤析出的晶体，用冰水洗涤滤饼，用有机溶剂淋洗，干燥，得滤饼。( 将滤饼溶于有机溶剂/水溶液中，搅拌，用碱调溶液至氨基酸等电点，搅拌1 池，静置1 池，过滤，滤饼用冰水淋洗，烘干，得到一种构型光活的氨基酸。(3)步骤(1)中的滤液和水洗液合并、浓缩，加入有机溶剂，用碱调溶液至氨基酸等电点，搅拌1 池，静置1 3h，过滤，滤饼用冰水淋洗，烘干，得到另一构型光活的氨基酸。组合AES拆分剂由主拆分剂光活的1-苯基乙磺酸和助拆分剂消旋的取代苯基乙磺酸组成。主拆分剂光活的1-苯基乙磺酸为(-)-1-苯基乙磺酸或(+)-1-苯基乙磺酸。助
拆分剂消旋的取代苯基乙磺酸具有下列结构
权利要求
1.一种拆分制备光活氨基酸的方法，步骤如下(1)在水溶液或有机溶剂或有机溶剂/水溶液中加入消旋氨基酸和组合AES拆分剂加热回流至溶液澄清，搅拌反应3 8h，自然冷却至50 80°C，过滤析出的晶体，用冰水洗涤滤饼，用有机溶剂淋洗，干燥，得滤饼；(2)将滤饼溶于有机溶剂/水溶液中，搅拌，用碱调溶液至氨基酸等电点，搅拌1 3h， 静置1 池，过滤，滤饼用冰水淋洗，烘干，得到一种构型光活的氨基酸；(3)步骤(1)中的滤液和水洗液合并，浓缩，加入有机溶剂，用碱调溶液至氨基酸等电点，搅拌1 池，静置1 池，过滤，滤饼用冰水淋洗，烘干，得到另一种构型光活的氨基酸；所述组合AES拆分剂由主拆分剂光活的1-苯基乙磺酸和助拆分剂消旋的取代苯基乙磺酸组成。
2.根据权利要求1所述拆分制备光活氨基酸的方法，其特征是所述主拆分剂光活的 1-苯基乙磺酸为(-)-1-苯基乙磺酸或(+)-1-苯基乙磺酸。
3.根据权利要求1所述拆分制备光活氨基酸的方法，其特征是所述助拆分剂消旋的取代苯基乙磺酸具有下列结构其中取代基&，X2, x3，X4, &为烃基、烷氧基、氯原子、溴原子或硝基取代基；R取代基为H原子、烃基、烷氧基、氯原子、溴原子或硝基取代基。
4.根据权利要求1所述拆分制备光活氨基酸的方法，其特征是所述消旋氨基酸和组合AES拆分剂的摩尔比为1 X，其中χ取值范围为0.5<x彡1。
5.根据权利要求1所述拆分制备光活氨基酸的方法，其特征是所述主拆分剂和消旋的氨基酸的摩尔比为y 1，其中y取值范围为0.5<y<l。
6.根据权利要求1所述拆分制备光活氨基酸的方法，其特征是所述组合AES拆分剂中主拆分剂的摩尔含量~为50%<ηι < 100%，助拆分剂的摩尔含量 为0%<n2 < 50%。
7.根据权利要求1 6任一项所述拆分制备光活氨基酸的方法，其特征是所述消旋氨基酸为消旋的对羟基苯甘氨酸、缬氨酸、苯甘氨酸、精氨酸、赖氨酸或亮氨酸。
8.根据权利要求1 6任一项所述拆分制备光活氨基酸的方法，其特征是所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙腈、甲酸、乙酸或丙酮，或上述两种或两种以上溶剂的混合物。
9.根据权利要求1 6任一项所述拆分制备光活氨基酸的方法，其特征是所述的碱为Na0H、K0H、Nei2CO3、氨水、三乙胺或甲胺。
10.根据权利要求1 6任一项所述拆分制备光活氨基酸的方法，其特征是权利要求1中步骤( 和C3)的滤液依次经阳离子交换树脂、阴离子交换树脂交换，然后浓缩得到 AES拆分剂，循环使用。X1 SChH
全文摘要
本发明使用由光活的1-苯基乙磺酸为主拆分剂和消旋的取代苯基乙磺酸为助拆分试剂组成的组合AES拆分剂，在水溶液或有机溶剂或有机溶剂/水溶液中对消旋的氨基酸进行拆分，通过加热回流至溶液澄清，搅拌，降温，析出晶体，过滤，滤饼洗涤，烘干得一种构型的光活氨基酸。滤液经相同处理得到另一构型的光活氨基酸。拆分剂经过离子交换和浓缩回收，循环使用。本发明组合AES拆分剂，对消旋的氨基酸的选择性好，拆分效率高，得到的两种构型的光活氨基酸纯度高，光学纯度达到97％o.p以上，产品收率高，达95％以上，拆分剂的利用率和回收率高，生产成本低。
文档编号C07C229/08GK102241555SQ20101017036
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月13日 优先权日2010年5月13日
发明者孙凤霞, 张旭, 张炳烛, 王德彬, 王玮 申请人:河北科技大学