专利名称：一类双奎宁或双奎尼丁的催化剂、合成方法以及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类双奎宁或双奎尼丁的催化剂、合成方法以及在不对称反应或合成中的应用。尤其是使用这类催化剂可以用来合成光学纯的手性药物巴氯酚(Baclofen)。
背景技术：
Ji (J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,9906.)禾口 Barnes (J. Am. Chem. Soc. 1999，121， 10215.)在1999年采用双恶唑啉配体Ia和Mg(OTf)2在加入碱NMM下对丙二酸二乙酯 和硝基苯乙烯的1，4_加成室温下取得了 92%产率和95% ee的结果。2004年，Takao Ikariya(J. Am. Chem. Soc. 2004，126，11148.)考察了一系列 DPEN 类配体和 Ru 的配合物，发 现催化剂Ib Ru-[(S, S)-Psdpen] (n6-hmb)在甲苯溶剂中对丙二酸二甲酯和硝基苯乙烯的 1，4-加成室温下取得了 99%产率和90% ee的结果，在-20°C下取得了 97% y产率和95% ee 的结果。随后，2005 年，D. A. Evans (J. Am. Chem. Soc. 2005，127,9958.)选用手性二胺镍催 化剂Ic催化丙二酸二乙酯和硝基苯乙烯的1，4_加成反应室温下取得了 99%产率和95% ee的结果。 2004年，Deng将改造的辛可宁类生物碱去甲基奎宁应用于此类反应当中在_20°C 出的结果是97%产率和96% ee的选择性。2005年，一系列硫脲类催化剂取得了应用。 D. J. Dixon (Chem. Conmun. 2005，48，4481.)采用奎宁改造的硫脲催化剂Id对丙二酸二甲 酯和硝基苯乙烯的1，4_加成室温下取得了 98%产率和87% ee的结果，在_20°C下取得 了 98% 产率和 94% ee 的结果。同样，S. J. Connon (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2005，44， 6367.)将奎宁9位羟基构型翻转，合成相应的硫脲催化剂le，对丙二酸二甲酯和硝基苯 乙烯的1，4_加成，室温下取得了大于98%产率和90% ee的结果，在_20°C下取得了大于 98%产率和99% ee的结果，但其底物拓展的选择性大部分接近于94% ee。而Yoshiji Takemoto (J. Am. Chem. Soc. 2005,127，119.)室温下通过传统的硫脲催化剂If对丙二酸二 甲酯和硝基苯乙烯的1，4-加成，室温下取得了大于86%产率和93% ee的结果。随后，2006 年，MasahiroTerada (J. Am. Chem. Soc. 2006，128，1454.)合成 了具有联苯骨架的胍类催化 剂lg，将其应用于丙二酸二甲酯对硝基苯乙烯的1，4_加成中，0°C取得了 91% ee的结果， 在 _40°C取得了大于 98%产率和 99% ee 的结果。Rafael Pedrosa(Chem. Eur. J. 2008，14， 5116.)合成了硫脲催化剂lh，将其应用于丙二酸二乙酯对硝基苯乙烯的1，4_加成中，室 温下取得了 55%产率和89% ee的结果，在_18°C取得了大于90%产率和95% ee的结果。另一类将联苯骨架和手性二胺相结合的催化剂Ii 二胺在丙二酸二甲酯和硝基苯乙烯的1， 4-加成中，室温下取得了 81%产率和84% ee的结果。S. E. Brenner (Tetrahedron 2009， 65,449.)合成了新型的双关能团的磺酰胺催化剂lj，在丙二酸二乙酯和硝基苯乙烯的1， 4-加成中，50°C下取得了 66%产率和64% ee的结果，但反应时间过长。 其他类型的催化亦有报道，2006年，Alessandra Lattanzi (Tetrahedron Asymmetry 2006，17，837.)采用脯氨醇催化剂Ik催化丙二酸二甲酯对硝基苯乙烯的1， 4-加成，室温下取得了 60%产率和53% ee的结果。同年，兰州大学教授王锐(Tetrahedron Lett. 2007,48,8456.)将6，位羟基裸露的奎宁制成钠盐11，用于水相的丙二酸二甲酯和硝 基苯乙烯的1，4_加成反应中，室温下取得了 91%产率和66% ee的结果。天津大学的马军 安(Synlett. 2008，20，3242.)教授将葡萄糖骨架和硫脲相结合，得到催化剂lm，用于丙二 酸二甲酯和硝基苯乙烯的1，4_加成中，25°C取得了 99%产率和92%ee的结果，在-20°C下 取得了 99%产率和94% ee的结果，但是限于天然葡萄糖骨架，、只能合成一种构型。
发明内容
本发明的目的一提供一类手性双奎宁或双奎尼丁催化剂；本发明的目的二 提供了一种上述新型催化剂的合成方法；
本发明的目的三提供了上述催化剂在不对称反应中的应用，尤其是这类化合物 催化α，β-不饱和化合物的不对称的1，4_加成反应。尤其是提供了一种利用上述催化剂 合成光学纯的手性药物巴氯酚(Baclofen)的方法。本发明所述的这类手性双奎宁或双奎尼丁催化剂具有如下结构式 其中，上述手性催化剂最主要的结构特征为酚羟基裸露的双奎宁或双奎尼丁通过 一个芳环相连结构通式I-VI中取代基R1为6’-去甲基奎宁、6’-去甲基二氢奎宁、6’-去 甲基奎尼丁或6’-去甲基二氢奎尼丁 ；R2、R3为Q-6烷基、取代的苯基、1-萘基、2-萘基、杂 芳基或苄基；所述的CV6烷基为甲基、乙基、异丙基以及叔丁基等；所述的杂芳基为呋喃基、 噻吩基或者吡啶基；所述取代的苯基指苯环上带有甲基，乙基，氟，氯，溴，碘，甲氧基或三氟 甲基。本发明所述的手性双奎宁或双奎尼丁催化剂的典型结构式如下 本发明所述的这类的手性双奎宁或双奎尼丁催化剂的制备可以由以下方法得 到 所述的手性双奎宁或双奎尼丁催化剂的合成方法，是通过如下述步骤(1)_(4)，或 者(5)分别获得(1)在回流温度下，氢化奎宁或者氢化奎尼丁，和含有40%的HBr水溶液反应2-12小时分别得到化合物12或者化合物32 ；所述的氢化奎宁或者氢化奎尼丁、和HBr的摩尔比 为 1 1 1 10 ；(2)在有机溶剂中，化合物12或者化合物32、NH4Br, NaOH水溶液和Ph3CCl反应 1-30分钟分别获得化合物13或者化合物33 ；所述的化合物12或者化合物32、NH4Br、Na0H 水溶液和Ph3CCl的摩尔比为1 0. 01 3 1; (3)在有机溶剂中和室温到回流温度下，化合物13或者化合物33，和NaH反应 5-20分钟，然后N2保护下加入化合物14反应2-12小时获得化合物15或者化合物35 ；所 述的化合物13或者化合物33、NaH和PHAL的摩尔比为1 1 1. 2 1 1. 2 ；(4)在有机溶剂中，化合物15或者化合物35，和甲酸2-12小时分别获得 (CleMeDHQ)2PHAL-I的手性双奎宁或双奎尼丁的催化剂或者(deMeDHQ)2PHAL_2的手性双 奎宁或双奎尼丁的催化剂；所述的化合物15或者化合物35和甲酸的摩尔比为1 10 1 100 ；(5)分别采用不同的原料11和14,31和14,41和14,42和14、11和43、或 12和43，按照上述步骤(1)、(2)、(3)和(4)的条件可以分别获得(deMeDHQ)2PHAL-U (deMeDHQD)2PHAL-2、(deMeQ) 2PHAL_3、(deMeQD)2PHAL_4、(deMeDHQ) 2AQN_5 或者 (deMeDHQD) 2AQN_6 ；所述的化合物11、12、13、14、15、31、32、33、35、41、42和43的结构式如下所示 ；所述的(deMeDHQ)2PHAL-l、(deMeDHQD) 2PHAL_2、(deMeQ) 2PHAL_3、 (deMeQD)2PHAL-4、(deMeDHQ)2AQN_5 或者(deMeDHQD)2AQN_6 如权利要求 2 所述。采用本发明的手性双奎宁或双奎尼丁催化剂的合成方法时，上述步骤(1)、(2)、 (3)和(4)步骤的产物建议经过中和、有机溶剂提取分离、重结晶或柱层析纯化。本发明的手性双奎宁或双奎尼丁催化剂不仅合成方法简便，而且可以用于催化 α，不饱和化合物的不对称的1，4_加成反应，尤其是用于催化合成光学纯的手性药物 巴氯酚。
具体实施例方式以下通过实施例对本发明进行具体说明，将有助于对本发明的理解，但并不限制 本发明的内容。1.催化剂(CleMeDHQ)2PHAL-I 的合成 实施例1化合物12的制备IL的反应瓶中加入氢化奎宁40g，倒入HBr水溶液(400ml，40% )，搅拌溶解，加热 回流至TLC跟踪至原料消失。冷却，将滤液旋出1/3，加入饱和的氨水溶液(IOOml)中和，力口 入少量的NH4Cl固体至PH为6. 5-7，加入10%的甲醇-二氯甲烷溶液萃取(3 X IOOml)，再 用正丁醇萃取(3X50ml)，少量水洗(50ml)，合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，旋干，得到棕 色固体，收率90%。1H NMR(d6-DMS0，300MHz) δ 0. 85 (t，J = 7. 3Hz, 3H) , 1. 25-1. 43 (m, 2H),
1.48-1. 62 (m, 1H)，1. 80-2. 28 (m, 5H)，2. 96-3. 05 (m, 1H)，3. 20-3. 30 (m, 1H)，3. 54-3. 66 (m, 2H), 4. 18-4. 32 (m, 1H), 5. 99 (s, 1H), 7. 39 (dd, J = 2. 3Hz，J = 9. 1Hz，1H)，7. 43 (d，J =
2.3Hz, 1H)，7· 74 (d, J = 4. 7Hz, 1H)，7. 93 (t, J = 9. IHz, 1Η)，8· 66 (d, J = 5. 4Hz, 1Η)；ESI-MS(m/z, % ) 313. 2(Μ+Η+)实施例2化合物13的制备250ml的蛋形瓶中加入NaOH 3. 84g (96mmol)，50ml水溶解，冷却后，加入化合物 1210g(32mmol)和 NH4Brl03mg(0. 32mmol)，搅拌下，滴入溶解有 Ph3CCl 9. 35g 的二氯甲烷 溶液50ml，TLC跟踪，5min后反应完全，分出有机相，20ml的10 %氢氧化钠溶液洗涤，无水 Na2SO4干燥，过滤，柱层析(EA MeOH = 10 1)，得到淡黄色固体，收率95%。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0. 82(t, J= 7. 8Hz,3H), 1. 23-1. 99(m,9H) ,2. 10-2. 20 (m, 1H)，2. 37-2. 50 (m, 1H)，2. 80-3. 08 (m, 2H)，4. 94 (d, J = 6. 1Hz, 1H)，7. 13-7. 34 (m, 13H)， 7. 41 (d, J = 7Ηζ，6Η)，7· 75 (d, J = 9. 4Hz, 1H)，8· 49 (d, J = 4. 4Hz, 1H)；ESI-MS(m/z, % ) 555. 4(M+H+)
实施例3化合物15的制备N2保护下，干燥的IOOml三口瓶中加入13 (0. 03mol)，加入THF(60ml，新蒸)溶 解，搅拌下加入NaH(l. 2equv.)，搅拌反应15分钟，加入14PHAL(0. 03mol)，加热回流继续 反应，TLC跟踪，反应完全后，加5ml水淬灭，用二氯甲烷提取，水洗，干燥(Na2SO4),柱层析 (DCE MeOH=IO 1)得到白色固体1527克，产率74%。1H NMR(CDC13，300MHz) δ 0. 82 (t，J = 7. 2Hz, 6H) , 1. 12-1. 40 (m, 10H), 1. 53-1. 78 (m, 8H)，1. 87-2. 05 (m, 4H)，2. 46-2. 50 (m, 2H)，2. 76-2. 90 (m, 2H)，2. 95-3. 15 (m, 4H) ,6. 44 (d, J = 5· 3Ηζ，2Η)，6· 99(d，J = 7. 1Hz，6H)，7. 08-7. 20 (m，14H)，7. 31 (d，J=4. 7Hz，2H)，7. 45(d，J = 7. 6Hz，14H)，7. 72 (d，J = 9. 1Hz，2H)，7. 83—8. 02 (m，2H)， 8. 23-8. 30 (m, 2H)，8. 57 (d, J = 4. 4Hz,2H)； ESI-MS (m/z, % ) : 1235. 7 (M+H.)，1 257· 8 (M+Na.)，1 274. 7 (M+K+)， 618. 8([M+2H]++)；实施例4 (deMeDHQ)2PHAL(l)的制备在IOOml反应瓶中加入化合物15 (0. 03mol)，加入50ml甲酸和乙醚的混合溶剂 (体积比1 1)，搅拌溶解，TLC跟踪，反应完全后将反应混合物倾入冰水中，分出水相，乙醚 洗涤(2X30ml)，与先前的有机相合并，水洗(2X15ml)，合并水相，水层用氨水(25-27% ) 调至节PH = 8，用二氯甲烷和甲醇混合液萃取(体积比10 1)，干燥(Na2SO4),旋干，用氯 仿重结晶，母液柱层析(DCE MeOH = 10 1)，得到白色固体18. 3g，收率85%。1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ 0. 85 (t，J = 7. 3Hz，6H)，1. 30-1. 43 (m，4H)，1. 78-2. 02 (m， 6H)，2. 10-2. 30 (m, 4H)，2. 40-2. 52 (m, 2H)，2. 83-3. 10 (m, 4H)，3. 38-3. 50 (m, 4H)，3. 87 (t，J =8. 6Hz,2H)，7. 29 (s, 2H)，7. 39 (d, J = 2. 3Hz，J = 9. IHz，2H)，7. 53-7. 62 (m, 4H)，7. 92 (d, J =9. 3Hz，2H) ,8. 14-8. 22(m，2H)，8. 39(s，2H)，8. 49 (d, J = 4. 7Hz，2H)，8. 53-8. 59 (m, 2H)；ESI-MS (m/z, % ) 751 (M+H+), 376 ([M+2H+] /2).2.催化剂(deMeDHQD) 2PHAL_2 的合成 实施例5化合物33的制备250mL的反应瓶中加入氢化奎尼丁(31) 10g，倒入HBr水溶液(100ml，40%)， 搅拌溶解，加热回流至TLC跟踪至原料消失。冷却，将滤液旋出1/3，加入饱和的氨水 溶液(50ml)中和，加入少量的NH4Cl固体至PH为6. 5_7，加入10%的甲醇-二氯甲烷 溶液萃取(3X25ml)，再用正丁醇萃取(3X25ml)，少量水洗(50ml)，合并有机相，干燥 (Na2SO4)，过滤，旋干，得到棕色固体后，加入Na0H3. 84g(96mmol)，50ml水溶解，冷却后，力口 入NH4BrlOOmg (0. 32mmol)，搅拌下，滴入溶解有Ph3CCl 9. 35g的二氯甲烷溶液50ml，TLC跟 踪，5min后反应完全，分出有机相，20ml的10%氢氧化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤， 柱层析(EA MeOH = 10 1)，得到淡黄色固体(33) 14. 6g，两步收率86%。1H NMR(CDC13，400MHz) δ 0. 80 (t，J = 7. 4Hz, 3H) , 1. 00-1. 56 (m, 7H),1.58-1. 62 (m, 1H)，2. 42-2. 67(m，4H)，2· 82 (dd, J = 8. 4Hz, J = 16. 4Hz, 1Η)，4· 99 (d, J = 6. 8Ηζ，1Η) ,7. 09 (d, J = 2. 4Ηζ，1Η)，7. 18-7. 32 (m，11Η)，7. 48-7. 54 (m, 6H) ,7. 80 (d, J = 9. 2Hz，1H)，8. 57 (d，J = 4. 4Hz，1H)；ESI-MS (m/z, % ) 555. 4 (M+H+).实施例6 (deMeDHQD) 2PHAL_2 的制备 N2保护下，干燥的IOOml三口瓶中加入33(0. 03mol)，加入THF(60ml，新蒸)溶 解，搅拌下加入NaH(l. 2equv.)，搅拌反应15分钟，加入14PHAL(0. 03mol)，加热回流继续 反应，TLC跟踪，反应完全后，加5ml水淬灭，用二氯甲烷提取，水洗，干燥(Na2SO4),柱层析 (DCE MeOH = 10 1)得到白色固体后，不经纯化，直接加入50ml甲酸和乙醚的混合溶剂 (体积比1 1)，搅拌溶解，TLC跟踪，反应完全后将反应混合物倾入冰水中，分出水相，乙醚 洗涤(2X30ml)，与先前的有机相合并，水洗(2X15ml)，合并水相，水层用氨水(25-27% ) 调至节PH = 8，用二氯甲烷和甲醇混合液萃取(体积比10 1)，干燥(Na2SO4),旋干，柱层析 (DCE MeOH=IO 1)，然后用氯仿重结晶，得到白色片状固体(deMeDHQD) 2PHAL_26. 2g， 两步收率55%。1H NMR(DMSO, 400MHz) δ 0. 75 (t, J = 7. 3Ηζ，6· 8Η)，1. 24-1. 62 (m, 14H)，1. 79 (t, J =10. 2Hz,2H)，2. 42-2. 72 (m, 8H)，3. 25-3. 38 (m, 2H)，6. 63 (d, J = 7. 2Hz,2H)，7. 31 (dd, J =
2.0Hz, J = 9. 2Hz,2H)，7. 46 (d, J = 4. 4Hz,2H)，7. 52 (s, 2H)，7. 87 (d, J = 9. 2Hz, J, 2H)， 8. 12 (dd, J = 3. 2Hz, J = 6. 0Hz，2H)，8· 41 (dd，J = 3. 4Hz, J = 6. 2Ηζ，2Η)，8· 54 (d, J = 8. 4Hz，2H)，10. 09(s,2H)；ESI-MS (m/z, % ) 751 (M+H+), 376 ([M+2H]2+)实施例7手性双奎宁或双奎尼丁催化剂在不对称反应中的应用本发明所述的手性双奎宁或双奎尼丁催化剂可以应用于一些不对称催化反应中， 尤其是这类新型催化剂催化的α，β-不饱和硝基化合物的不对称的1，4-加成反应。(1)丙二酸酯对α，β -不饱和硝基化合物不对称的1，4-加成反应在有机溶剂中，将丙二酸酯、α，β-不饱和硝基化合物和手性的双奎宁或双奎 尼丁催化剂混合，在室温下搅拌2-72小时即可得到手性的加成产物。所述的有机溶剂为 丙酮(Acetone)、乙酸乙酯(Ethyl acetate)、四氢呋喃(THF)、二氧六环(1，4-Dioxane)、 乙醚(Et2O)、异丙醚(iPr2O)、甲基叔丁基醚(tBuOMe)、甲苯(Toluene)、二氯甲烷(DCM)、 1，2- 二 氯乙烷(DCE)、甲醇(Methanol)、乙醇(Ethanol)、丙醇(Propanol)或异丙醇 (Isopropanol)；所述的丙二酸酯为丙二酸甲酯、丙二酸乙酯、丙二酸丙酯、丙二酸异丙酯、 丙二酸丁酯或丙二酸叔丁酯。以下表格具体列举手性双奎宁或双奎尼丁催化的丙二酸酯对α，β _不饱和硝基 化合物不对称的1，4_加成反应的实验结果。
说明a为使用催化剂(CleMeDHQ)2PHAL-I的实验结果；b为使用催化剂
(deMeDHQD) 2PHAL-2 的实验结果 MeO2Cv^CO2Me
1H NMR (CDCl3, 400ΜΗζ) δ 3. 56 (s，3H)，3. 76 (s，3H)，3. 86 (d，J = 23a
8. 8Hz, 1H) ,4. 25 (dt, J = 5. 2Hz，8. 8Hz，1H)，4. 85-4. 96 (m，2H)，7. 21-7. 35 (m，5H) ；94 %
ee ；[α ]D25 = +6. 1 (c 1· 1，CHCl3) ；HPLC 手性柱 OD [Daicel Chiralcel 0D, Hexane/IPA =
70/30,1. Oml/min, λ 220nm, tmaJor = 13. 3min, tminor = 14. 8min]. MeO2Cv^CO2Me
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3. 56 (s，3H)，3. 76 (s，3H)，3. 86 (d，J = 23ab
8. 8Hz, 1H)，4. 25(dt, J = 5. 2Hz，8. 8Hz, 1H)，4. 85-4. 96 (m，2H)，7. 21-7. 35 (m, 5H) ；92% ee ；D25 = -5. 6(c 1.0，CHCl3) ；HPLC [Daicel Chiralcel OD,Hexane/IPA = 70/30,1. Oml/
min, λ 220nm, tminor = 12. lmin, tmaJor = 13. 5min].
(CDC13，400MHz) δ 3. 58(s，3H)，3· 76(s，3H)，3· 83(d，J 23b
=8. 8Hz, 1H)，4· 23 (dt, J = 5. 2Ηζ，8· 8Hz, 1H)，4· 84 (dd, J = 9. 4Hz, J = 13. 4Hz, 1H)， 4. 91 (dd, J = 4. 8Hz, J = 13. 2Hz, 1H)，7. 18 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 30 (d, J = 8. 4Hz, 1H)； [α ]D25 = +7. 6(c 1.42，CHCl3) ；HPLC [Daicel Chiralcel OD，Hexane/IPA = 70/30，1. Oml/ min, λ 220nm, tmaJor = 11. 9min, tminor = 16. 4min]. MeO2Cv^CO2Me
(CDCl3, 400MHz) δ 3. 59(s,3H) ,3. 76(s,3H) ,3. 83 (d, J
23bb
=8. 8Hz, 1H)，4. 23 (dt, J = 5. 2Hz，8. 8Hz, 1H)，4. 84 (dd, J = 9. 4Hz, J = 13. 4Hz, 1H)，
4.91 (dd, J = 4. 8Hz, J = 13. 2Hz, 1H)，7. 18 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 30 (d, J = 8. 4Hz, 1H)； [α ]d24 = -7. l(c 1. IOjCHCI3) ；HPLC [Daicel Chiralcel OD，Hexane/IPA = 70/30，1. Oml/ min, λ 220nm, tminor = 12. lmin, tmaJor = 16. 4min].
1H NMR (CDC13，400MHz) δ 3. 64(s，3H)，3. 73(s，3H)，4. 12(d，J =
8.OHz, 1H)，4. 75 (dt, J = 4. 5Hz，8. 5Hz, 1H)，4. 96 (dd, J = 4. 2，J = 13. 8Hz, 1H)，5. 12 (dd, J = 4. 8, J = 13. 2Hz，1H)，7. 22-7. 28(m，3H)，7. 39-7. 44(m，1H) ；[a ]D24 = +3. 2 (c 0. 91, CH2Cl2) ；HPLC [Daicel Chiralcel OD, Hexane/IPA = 70/30，1. Oml/min, λ 220nm, tmaJor =
9.lmin, tminor = 19. 5min].
(CDCl3, 400MHz) δ 3. 63 (s, 3H), 3. 73(s,3H),4. ll(d, J = 23cb
8. 4Hz, 1H) ,4. 76 (dt, J = 4. 5Hz，8. 5Hz，1H)，4. 96 (dd，J = 4. 2Hz, J = 13. 8Hz，lH)，
5.12 (dd, J = 4. 8，J = 13. 2Hz，1H)，7. 22-7. 28 (m, 3H)，7. 39-7. 44 (m, 1H) ；[α ] D24 = -3. 2 (c
0.91，CH2Cl2) ；HPLC [Daicel Chiralcel OD, Hexane/IPA = 70/30,1. Oml/min, λ 220nm,
tminor = 9. 4min, tmaJor = 20. lmin], MeO2Cv^CO2Me
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3. 59 (s，3H)，3. 76 (s，3H)，3. 82 (d，J Br
23d
=9. 2Hz，lH)，4. 21(dt，J = 5. lHz，9. IHz, 1H) ,4. 84 (dd, J = 9. 2Hz, J = 13. 2Hz，lH)， 4. 91 (dd, J = 5. 2Hz, J = 13. 2Hz, 1H)，7. 12 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 46 (d, J = 8. 4Hz, 1H)；[α ]D24 = +6. 7(c 1. 18,CHCl3) ；HPLC [Daicel Chiralcel OD，Hexane/IPA = 70/30，1. Oml/
min, λ 220nm, tmaJor = 14. 2min, tminor = 18. 4min]. MeO2Cv^CO2Me
(CDCl3, 400MHz) δ 3. 59(s,3H) ,3. 76(s,3H) ,3. 83 (d, J 23db =9. 2Hz，lH)，4. 21(dt，J = 5. lHz，9. IHz, 1H) ,4. 84 (dd, J = 9. 2Hz, J = 13. 2Hz，lH)， 4. 91 (dd, J = 5. 2Hz, J = 13. 2Hz, 1H)，7. 12 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 46 (d, J = 8. 4Hz, 1H)； [α ]D24 = +6. 6(c 1. 18,CHCl3) ；HPLC [Daicel Chiralcel OD，Hexane/IPA = 70/30，1. Oml/ min, λ 220nm, tminor = 14. Omin, tmaJor = 17. 9min].
MeO2Cv^CO2Me
(CDC13，400MHz) δ 3. 66(s，3H)，3· 72(s，3H)，4· 10(d，J = 23e
8. OHz，1H)，4. 73-4. 82 (m, 1H)，4. 97(dd, J = 4. 4Hz, J = 13. 6Hz, 1H)，5. 13(dd, J = 8. 6Hz, J
=13. 8Hz，1H)，7. 12-7. 32(m，3H)，7. 58-7. 63(m，1H) ；[a ]D24 = -1. 8(c 0.83，CH2Cl2) ；HPLC.
MeO2Cv^CO2Me
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3. 67(s,3H) ,3. 73(s,3H) ,4. 10 (d, J =
23eb
8. OHz，1H)，4. 73-4. 82 (m, 1H)，4. 97 (dd, J = 4. 4Hz, J = 13. 6Hz, 1H)，5. 13 (dd, J = 8. 6Hz,
J = 13. 8Hz, 1H)，7. 12-7. 32 (m, 3H)，7. 58-7. 63 (m, 1H) ；[α ]D24 = -1· 9 (c 1. 10，CH2Cl2)；
HPLC[Daicel Chiralcel OD, Hexane/IPA = 70/30，1. Oml/min, λ 220nm, tminor = 9. 9min,
tmaJor = 20. 7min] ·
MeO2Cv^CO2Me
。2 力 NMR(CDC13，400MHz) δ 2. 30(s，3H)，3. 58(s，3H)，3. 76(s，3H)，
23f
3. 84 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，4. 20 (dt, J = 5. 2Hz，8. 8Hz, 1H)，4. 80-4. 92 (m，2H)，7. 07-7. 15 (m, 4H) ；[a ]D24 = +2. 9(c 1. 18，CHCl3) ；HPLC[Daicel Chiralcel OD，Hexanes :IPA，60 40， 0. 7ml/min, λ 220nm, tminor = 9. 9min, tmaJor = 14. 7min]. MeO2Cv^CO2Me
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 2. 30 (s，3H)，3. 57 (s，3H)，3. 75 (s，3H)，
23fb
3. 84 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，4. 20 (dt, J = 5. 2Hz，8. 8Hz, 1H)，4. 80-4. 92 (m，2H)，7. 07-7. 15 (m, 4H) ；[a ]D26 = -3. 4(c 0. 96，CHCl3) ；HPLC[Daicel Chiralcel OD，Hexanes :IPA，60 40， 0. 7ml/min, λ 220nm, tmaJor = 10. 2min, tminor = 15. 2min].
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 3· 58 (s，3Η)，3· 76 (s，3Η)，3· 78 (s，3Η)， 23g
3. 82(d, J = 9. 2Hz, 1H)，4. 19(dt, J = 5. 2Hz，9. OHz, 1H)，4. 83(dd, J = 9. 0Hz, J = 13. OHz,
1H), 4. 89 (dd, J = 5. 2Hz, J = 12. 8Hz, 1H) ,6. 84 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 14 (d, J = 8. 8Hz,
2H) ；[a ]D24 = +4. 8 (c 1. 43，CHCl3) ； HPLC[Daicel Chiralcel OD, Hexane/IPA = 70/30，
1. Oml/min, λ 220nm, tmaJor = 13. 6min, tminor = 15. 6min]. MeO2Cv^CO2Me
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 3. 57 (s，3H)，3. 76 (s，3H)，3. 77 (s，3H)， MeOx^
3.83(d, J = 9. 2Hz, 1H)，4. 19(dt, J = 5. 2Hz，9. OHz, 1H)，4. 83(dd, J = 9. OHz, J = 13. OHz,
1H), 4. 89 (dd, J = 5. 2Hz, J = 12. 8Hz, 1H) ,6. 84 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 14 (d, J = 8. 8Hz,
2H) ；[a ]D24 = -4. 7 (c 1. 00，CHCl3) ； HPLC[Daicel Chiralcel OD, Hexane/IPA = 70/30，
1. Oml/min, λ 220nm, tminor = 13. 8min, tmaJor = 15. 8min]. Me02C>N^C02Me
1H NMR (⑶Cl3，400MHz) δ 3. 57 (s，3H)，3. 76 (s，3H)，3. 83 (d，J =
9. 2Hz, 1H) ,4. 24 (dt, J = 9. 2Hz, 13. 2Hz, 1H) ,4. 83 (dd, J = 9. 2Hz, J = 13. 2Hz，1H)，
4.91(dd，J = 4. 8Hz, J = 12. 8Hz, 1H)，7. 02(t, J = 8. 8Hz，2H)，7. 22(dd, J = 5. 2Hz，8. 4Hz,
2H) ；[a ]D24 = +5. 8 (c 1. 18，CHCl3) ； HPLC[Daicel Chiralcel AD, Hexane/IPA = 70/30，
1. Oml/min, λ 220nm, tminor = 8. 6min, tmaJor = 16. 9min].
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3. 57 (s, 3H) , 3. 76 (s, 3H) , 3. 83 (d, J 23hb
=9. 2Hz, 1H)，4. 24 (dt, J = 9. 2Hz, 13. 2Hz, 1H)，4. 83 (dd, J = 9. 2Hz, J = 13. 2Hz, 1H)， 4. 91(dd，J = 4. 8Hz, J = 12. 8Hz, 1H)，7. 02(t, J = 8. 8Hz，2H)，7. 22(dd, J = 5. 2Hz，8. 4Hz, 2H) ；[a ]D25 = -5. 6 (c 1. 02，CHCl3) ； HPLC[Daicel Chiralcel AD, Hexane/IPA = 70/30， 1. Oml/min, λ 220nm, tmaJor = 8. 6min, tminor = 17. lmin].
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3. 54 (s，3H)，3. 72 (s，3H)，4. 11 (d，J =
7. 2Hz, 1H)，5. 03-5. 27 (m, 2H)，7. 50-7. 56 (m, 1H)，7. 58-7. 66 (m, 1H)，7. 79 (d, J = 8. OHz, 1Η) ,7. 87 (d, J = 8. OHz, 1Η) ,8. 17 (d, J = 8·4Ηζ，，1Η) ；[α ]D24 = -3. 7 (c 0. 88, CHCl3)； HPLC[Daieel Chiralcel OD, Hexane/IPA = 70/30，1. Oml/min, λ 220nm, tmaJor = 17. 8min,tminor = 27. 7min].
1HWR (CDC13，400MHz) δ 3. 51(s，3H)，3. 70(s，3H)，4. 10(d，J = 23ib
8. OHz, 1H)，5. 03-5. 27 (m, 2H)，7. 50-7. 56 (m, 1H)，7. 58-7. 66 (m, 1H)，7. 79 (d, J = 8. OHz,
1H)，7. 87(d，J = 8. 0Ηζ，1Η)，8. 17(d，J = 8. 4Ηζ，，1Η) ； [ α ]D24 =+3. 4 (c O. 80，CHCl3) ；HPLC.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3. 70(s,3H) ,3. 76(s,3H) ,3. 83 (d, J = 23j
7. 6Hz, 1H) ,4. 39 (dt, J = 5. 2Hz，7. 8Hz，1H)，4. 86—4. 96 (m，2H)，6. 23 (d，J = 3. 2Hz,
1H) ,6. 28-6. 31 (m, 1H) ,7. 35 (d，J = O. 8Hz, 1H) ； [ α ]D25 = -4. 6 (c 0. 86，CHCl3)；
HPLC[DaicelChiralcel OD, Hexane/IPA = 70/30，1. Oml/min, λ 220nm, tmaJor = 7. 69min,
tminor = 18. 8min].
1H NMR(CDC13,400MHz) δ 3. 69 (s, 3H) , 3. 76 (s, 3H) , 3. 95 (d, 23jb
J = 8. OHz, 1H) ,4. 40 (dt, J = 5. 2Hz，7. 8Hz, 1H) ,4. 86-4. 96 (m, 2H)，6. 23 (d, J =
3. 2Hz, 1H) ,6. 28-6. 31 (m, 1H) ,7. 35 (d, J = 0. 8Hz, 1H) ；[a ]D25 = 4. 6 (c 1. 0，CHCl3);
HPLC[DaicelChiralcel OD, Hexane/IPA = 70/30，1. Oml/min, λ 220nm, tminor = 7. 88min,
tmaJor = 18. 8min],
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 3. 69-3. 79 (m, 8H)，4. 65-4. 78 (m, 2H)， 23k
6. 10 (dd, J = 8. 8Hz, 16. OHz, 1H) ,6. 58 (d, J = 16. OHz, 1H), 7. 22-7. 35 (m, 5H) ；[α ]D24 =
21.8 (c 1· 02，CHCl3) ；HPLC [Daicel Chiralcel AD, Hexane/IPA = 70/30,1. Oml/min,
λ 220nm, tmaJor = 8. 8min, tminor = 10. 2min]. MeO2Cv^CO2Me
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 3. 69-3. 79 (m, 8H)，4. 65-4. 78 (m, 2H)，
6. 10 (dd, J = 8. 8Hz, 16. OHz, 1H) ,6. 58 (d, J = 16. OHz，1H)，7. 22-7. 35 (m，5H) ; [ α ]D25 =-20. 6 (c 1.05，CHCl3) ；HPLC[Daicel Chiralcel AD, Hexane/IPA = 70/30,1. Oml/min, λ 220nm, tminor = 8. 8min, tmaJor = 10. lmin].(2) α -烧基-α -硝基乙酸乙酯对α，β -不饱和硝基化合物不对称的1，4_加成反应 在有机溶剂中，将α -烷基-α -硝基乙酸乙酯、α ,β-不饱和硝基化合物和手性 的双奎宁或双奎尼丁催化剂混合，在室温下搅拌2-72小时即可得到手性的加成产物。所述 的有机溶剂为丙酮(Acetone)、乙酸乙酯(Ethyl acetate)、四氢呋喃(THF)、二氧六环(1， 4-Dioxane)、乙醚(Et2O)、异丙醚(iPr2O)、甲基叔丁基醚(tBuOMe)、甲苯(Toluene)、二氯甲 烷(DCM)、1，2-二氯乙烷(DCE)、甲醇(Methanol)、乙醇(Ethanol)、丙醇(Propanol)或异丙 酉享(Isopropanol)。以下表格具体列举手性双奎宁或双奎尼丁催化的α -烷基-α -硝基乙酸乙酯对 α，β-不饱和硝基化合物不对称的1，4_加成反应的实验结果。
编号底物24(Ar = )|底物25(R = )反应时间 反应产率 Ee值 ~I24a (Ar = Ph-)25a (R = Me-) 489898%说明a为使用催化剂(CleMeDHQ)2PHAL-I的实验结果实施例8光学纯的手性药物巴氯酚(Baclofen)的合成 1.化合物23b的制备室温下，向搅拌的混有化合物21b(183. 5mg，lmmol)和催化齐[J (deMeDHQD) 2PHAL (3. 75mg，0. 5mol% )中加入丙二酸二甲酯(680 μ L，3mmol)，反应 48 小时 后，直接柱层析(PE EA= 10 1)，旋干，得到产物308mg，收率98%。直接采用石油醚和 乙酸乙酯重结晶，得到产物272mg，收率86 %，99 % ee。1H NMR (CDCl3, 400ΜΗζ) δ 3. 59(s,3H) ,3. 76(s,3H) ,3. 83 (d, J = 8·8Ηζ，1Η)， 4. 23 (dt，J = 5. 2Hz，8. 8Hz，1H)，4. 84 (dd, J = 9. 4Hz，J = 13. 4Hz，1H)，4. 91 (dd，J = 4. 8Hz， J = 13. 2Hz, 1H)，7· 18 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7· 30 (d, J = 8. 4Hz, 1Η) ；[α ]D29 = -7. 4(c0. 92，CHCl3) ；HPLC[Daicel Chiralcel OD，Hexane/IPA = 70/30，1. Oml/min，λ 220nm, tminor = 12. lmin, tmaJor = 16. 4min].2.化合物27的制备氩气保护下，向溶有化合物23b(270mg，0. 85mmol，> 99 % ee)和 NiCl ·6Η20(1. Oequiv, 186mg)的 0°C的甲醇溶液(5mL)中缓慢加入NaBH4(12equiv，356mg)， 加入完毕后，TLC跟踪体系，反应结束后，加入少量的氯化铵固体以及氯仿，无水硫酸镁干 燥，过滤，旋干，柱层析(CH2C12 MeOH= 25 1)，得到产物27 (190mg，90% )。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3. 40 (t, J = 9. 2Hz，1H)，3· 54 (d，J = 9·2Ηζ，1Η)， 3. 75-3. 85 (m, 4H)，4. 09 (dd, J = 10. 2Hz, 19. 8Hz, 1H)，7. 20 (d, J = 8. OHz，1H)，7. 32 (d, J = 8·0Ηζ，1Η) ；[α ]D29 =-126. 8 (c 1· 15，CHCl3) ； ESI-MS (m/z, % ) :276. O (M+Na.) ·
3.化合物28的制备室温下，向溶有化合物27(180mg，0. 71mmol)乙醇(3mL)溶液中加入INNaOH(ImL)， Ih后，TLC跟踪反应至无原料，浓缩体系后，加入少量的水和6N的盐酸至体系的PH值为1， 氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，加入甲苯10ml，加热回流6h后，TLC跟踪反应无原 料残留，柱层析(CH2C12 MeOH= 25 1)，两步得到产物28 (lllmg，80% )。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 2. 45 (dd, J = 8. 6Hz, J = 16. 8Hz，1H)，2. 74 (dd，J = 9. OHz, J = 16. 9Hz, 1H)，3. 38 (dd, J = 7. 2Hz, J = 9. 2Hz, 1H)，3. 64-3. 74 (m 1H)，3. 79 (t, J = 8. 8Hz, 1H) ,6. 22 (s, 1H), 7. 19 (d, J = 8. 4Hz，1H)，7. 32 (d，J = 8. 4Hz，1H) ; [ α ]D30 =-39. 7 (c 1. 00，CHCl3).4.化合物29的制备将溶解有化合物28(107mg，0. 55mmol)的6N(2. 5ml)盐酸溶液加热回流，24h后，将 体系浓缩，旋干，得到产物29(128mg，94% )。1H NMR (D20,400ΜΗζ) δ 2. 64 (dd, J = 8. 5Hz，J = 16. 5Hz，1H)，2. 73 (dd, J = 6. OHz， J = 16. 0Hz, 1H)，2· 94 (s，1Η)，3· 10-3. 15 (m, 1H)，3· 23-3. 33(m，2H)，7· 23-7. 26 (m, 3H)， 7. 29-7. 33 (m, 2H) ；[α ]D24 = -2. 6 (c 0. 86，MeOH).。
权利要求
一类手性双奎宁或双奎尼丁的催化剂，其具有以下的结构式其中，R1为6’-去甲基奎宁、6’-去甲基二氢奎宁、6’-去甲基奎尼丁或6’-去甲基二氢奎尼丁；R2、R3为C1-6烷基、取代的苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基；所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或者吡啶基；所述取代的苯基指苯环上带有甲基，乙基，氟，氯，溴，碘，甲氧基或三氟甲基。FSA00000162294800011.tif
2.如权利要求1所述的一类手性双奎宁或双奎尼丁催化剂，其特征是所述的R1取代基 具有如下的结构式=R1为6’ -去甲基奎宁(VII)、6’ -去甲基二氢奎宁(VIII)、6’ -去甲基 奎尼丁(IX)或6’ -去甲基二氢奎尼丁(X)。
3.如权利要求1所述的一类手性双奎宁或双奎尼丁催化剂，其特征是具有以下的结构式 。
4. 一种如权利要求书1所述的手性双奎宁或双奎尼丁催化剂的合成方法，其特征是通 过如下述步骤(1)，(2)，(3)，(4)，或者(5)分别获得(1)在回流温度下，氢化奎宁11或者氢化奎尼丁31，和含有40%的HBr水溶液反应 2-12小时分别得到化合物12或者化合物32 ；所述的氢化奎宁或者氢化奎尼丁、和HBr的摩 尔比为1 1 1 10 ；(2)在有机溶剂中，化合物12或者化合物32、NH4Br、NaOH水溶液和Ph3CCl反应1_30 分钟分别获得化合物13或者化合物33 ；所述的化合物12或者化合物32、NH4Br、Na0H水溶 液和Ph3CCl的摩尔比为1 0. 01 3 1;(3)在有机溶剂中和室温到回流温度下，化合物13或者化合物33，和NaH反应5-20分 钟，然后N2保护下加入化合物14反应2-12小时获得化合物15或者化合物35 ；所述的化合 物13或者化合物33、NaH和PHAL的摩尔比为1 1 1. 2 1 1. 2 ；(4)在有机溶剂中，化合物15或者化合物35，和甲酸2-12小时分别获得的手性双奎宁 催化剂(deMeDHQ)2PHAL-l或者手性双奎尼丁催化剂(deMeDHQ)2PHAL_2 ；所述的化合物15 或者化合物35和甲酸的摩尔比为1 10 1 100;(5)分别采用不同的原料11和14,31和14,41和14,42和14、11和43、或12和43，按照 上述步骤⑴、⑵、⑶和⑷的条件可以分别获得(deMeDHQ) 2PHAL-1、(deMeDHQD) 2PHAL_2、 (deMeQ)2PHAL-3、(deMeQD) 2PHAL_4、(deMeDHQ) 2AQN_5 或者(deMeDHQD) 2AQN_6 ；所述的化合物11、12、13、14、15、31、32、33、35、41、42和43的结构式如下所示 所述的(deMeDHQ)2PHAL-l、(deMeDHQD)2PHAL_2、(deMeQ)2PHAL_3、(deMeQD)2PHAL_4、 (deMeDHQ)2AQN-5 或者(deMeDHQD)2AQN_6 如权利要求 2 所述。
5.如权利要求书4所述的手性双奎宁或双奎尼丁催化剂的合成方法，其特征所述的步 骤(1)、(2)、(3)和(4)步骤的产物经过中和、有机溶剂提取分离、重结晶或柱层析纯化。
6.一种如权利要求书1所述的手性双奎宁或双奎尼丁催化剂在不对称反应中的应用， 其特征是用于催化a，不饱和化合物的不对称的1，4_加成反应。
7.如权利要求6所述的应用，其特征是用于催化合成光学纯的手性药物巴氯酚。
全文摘要
本发明涉及一类双奎宁或双奎尼丁催化剂的设计，合成以及在不对称反应中的应用。该类手性催化剂最主要的结构特征为酚羟基裸露的双奎宁或双奎尼丁通过一个芳环相连本发明所述的手性双奎宁或双奎尼丁催化剂可以应用于不对称催化反应中，尤其是这类催化剂催化的α，β-不饱和硝基化合物的不对称的1，4-加成反应。利用这类反应可以不对称的合成手性药物巴氯酚(Baclofen)。
文档编号C07B53/00GK101869846SQ20101020429
公开日2010年10月27日 申请日期2010年6月18日 优先权日2010年6月18日
发明者徐明华, 李飞, 林国强, 田平, 贾振山 申请人:中国科学院上海有机化学研究所