专利名称：用于制备磺胺多辛的磺胺钠盐的制备方法
技术领域：
本发明属于磺胺类抗菌药物制备技术领域，具体涉及一种用于制备磺胺多辛的磺胺钠盐的制备方法。
背景技术：
磺胺多辛(SDM)的化学名为4-(对氨基磺酰胺基)5，6- 二甲氧基嘧啶；英文名称为Sulfadoxine ;拉丁名为Sulphamethoxinum 或 Sulfadimoxine ;分子式为 C12H14O4N4S ； 分子量为310. 33。磺胺多辛也称周效磺胺、磺胺邻二甲氧嘧啶或4-磺胺-5，6 二甲氧基嘧啶，为白色或类白色结晶性粉末，味微苦、无臭、遇光渐变色，微溶于水、甲醇和乙醇，不溶于乙醚，可溶于氢氧化钠和稀无机酸中，属于磺胺类抗菌药物。磺胺多辛具有疗效长和毒性低的特点，可以治疗一般的炎症，如上呼吸道感染扁导体炎、菌痢肠炎和皮肤感染等，并且与其他药配伍对治疗肺结核淋巴结核等具有一定的疗效，亦能治疗疟疾。此外还可作为风湿性病的预防用药。我国将磺胺多辛列入《中国高新技术产品出口目录》(2003)中。关于制备磺腔多辛的技术信息可在已公开的中国专利文献中见诸，如CN1272327C 推荐有“周效磺胺的制备方法”、又如CN102311393A介绍有“磺胺多辛的制备方法”、再如 CN102304094A提供有“一种周效磺胺及其中间体的制备方法”和CN102304095A披露有“一种周效磺胺的制备方法”。从并不限于上述例举的文献可知，目前普遍采用将甲氧基乙酸甲酯与草酸二乙酯经克氏反应、环合反应、氯化反应、缩合反应和甲氧化反应制得。其中缩合反应是用于制备作为磺胺多辛用的原料即4-磺胺基-5-甲氧基-6-氯嘧啶中间体，而4-磺胺基-5-甲氧基_6_氯喃唳中间体的制备过程是先将N, N- 二甲基甲酰胺、氨苯磺胺钠盐(简称磺胺钠盐)和5-甲氧基-4，6- 二氯嘧啶投入干燥反应容器中，再次投入氨苯磺胺钠盐和固碱，而后依次升温、保温、回收、溶解、稀释、调节PH值、冷却、分离、酸化、调节pH值、脱水、洗涤和烘干，得到4-磺胺基-5-甲氧基-6-氯嘧啶中间体(具体可参见CN1272327C)。由上述可知，磺胺钠盐是用于制备磺胺多辛的主要原料之一，而在并不限于例举的上述专利文献中，未见诸对制备磺胺钠盐的系统的技术启示。经本申请人所知，已有技术中通过成盐反应制备磺胺钠盐主要存在以下欠缺其一，反应时间长而造成能源浪费，并且不仅影响生产效率，而且磺胺钠盐的含钠量和含氮量不稳定；其二，由于杂质高而且影响最终的磺胺多辛的纯度，因为在缩合反应中所用的磺胺钠盐是由循环套用的磺胺获得的，从而造成杂质累积，最终带入终端产品即磺胺多辛中；其三，制备周期长且耗能大，因为在制备磺胺钠盐的过程中使用了纯度相对较低的氢氧化钠，并且需对反应过程中的水通过加热去除，从而致使制备时间冗长，并且整个过程中需依赖蒸汽加热。鉴于上述已有技术，有必要加以改进，为此本申请人作了持久而有益的实验，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
发明内容
本发明的任务在于提供一种有助于缩短反应时间而藉以提高制备效率并且节约能源和有利于保障纯度的用于制备磺胺多辛的磺胺钠盐的制备方法。本发明的任务是这样来完成的，一种用于制备磺胺多辛的磺胺钠盐的制备方法， 其是先向带有搅拌器的反应锅中投入固体氢氧化钠、工业级磺胺或重结晶磺胺和水，并且在搅拌状态下加热溶解，待固体氢氧化钠和重结晶磺胺完全溶解后继续加热蒸馏去水，至干，进而加热，直至反应锅内的物料呈粉末状，出料，烘干，得到含钠量为> 90%并且含氮量为彡92%的磺胺钠盐。在本发明的一个具体的实施例中，所述的重结晶磺胺是通过以下制备方法获得的先向带有搅拌器的反应釜中加入水和回收的磺胺，并且在搅拌器搅拌状态下加热，再用液体氢氧化钠调节pH值，至回收的磺胺全部溶解后加入脱色剂保温脱色，趁热过滤，经冷却结晶后离心甩滤，洗涤并甩干，得到重结晶磺胺。在本发明的另一个具体的实施例中，所述的固体氢氧化钠的含量为> 98. 5%。在本发明的又一个具体的实施例中，所述的工业级磺胺的熔点为162_165°C，所述的重结晶磺胺的熔点同样为162-165°C。在本发明的再一个具体的实施例中，所述的固体氢氧化钠、工业级磺胺或重结晶磺胺以及水三者的重量比为O. 17-0. 22 O. 7-1.3 O. 4-0. 8 在本发明的还有一个具体的实施例中，所述的加热溶解、继续加热和进而加热的加热温度均为80-110°C。在本发明的更而一个具体的实施例中，所述的回收的磺胺和水两者的重量比为 O. 6-1. 2 5-15。在本发明的进而一个具体的实施例中，所述的在搅拌器搅拌状态加热的加热温度为80-100°C所述的调节pH值是将pH值调节至6-8。在本发明的又更而一个具体的实施例中，所述的脱色剂为活性炭。在本发明的又进而一个具体的实施例中，所述的冷却结晶的结晶温度为5_30°C。本发明提供的技术方案的优点之一，由于使用了固体氢氧化钠，从而得以使反应时间缩短，减少能源消耗，所得磺胺钠盐含钠量与含氮量稳定；之二，由于使用工业级磺胺或重结晶磺胺制备磺胺钠盐，因而可保障磺胺钠盐的质量，确保下一工序的反应效率，可显著降低成品的杂质；之三，由于将回收的磺胺重新结晶，因而可减少杂质带入成品，从而可保障产品纯度；之四，采用由本发明所得到的磺胺钠盐所制备的最终成品磺胺多辛纯度高， 有关物质< O. 5%，能符合国外药典标准要求。
具体实施例方式为了使专利局的审查员尤其是公众能够更加清楚地理解本发明的技术实质和有益效果，申请人将在下面以实施例的方式作详细说明，但是对实施例的描述均不是对本发明方案的限制，任何依据本发明所作出的仅仅为形式上的而非实质性的等效变换都应视为本发明的技术方案范畴。实施例I :
将按重量计的并且含量为99. 5%的固体氢氧化钠25kg，磺胺(工业级)115kg (熔点
4162-165°C)，水46kg投入到带有搅拌器的反应锅中，并且在搅拌状态下加热，待固体氢氧化钠和磺胺全部溶解后继续加热蒸馏去水，收干，进而加热直至锅内物料成(呈)粉末状，出料，烘干，得磺胺钠盐，得量为135kg，含钠量> 96. 5%，含氮量> 98. 8%。所述的加热、继续加热和进而加热的温度均为90°C。如果将磺胺(工业级)改用重结晶磺胺，则重结晶磺胺的制备方法为先向带有搅拌器的反应釜中投入按重量计的水2000kg，回收的磺胺240kg，并且在搅拌状态下加热至 80°C, 1再用液体氢氧化钠调节pH值至8，于80°C全部溶解，加活性炭保温脱色，趁热继续过滤，冷却结晶，于18°C离心甩滤，洗涤，甩干得重结晶磺胺220kg，熔点163. 0-164. 3°C，待用。实施例2
将按重量计的并且含量为99. 0%的固体氢氧化钠22. 5kg，重结晶磺胺80kg，水69kg 投入到反应锅中，并且在搅拌状态下加热，全部溶解后继续加热蒸馏去水收干，进而加热直至锅内物料成粉末状，出料，烘干，得磺胺钠盐，得量为93kg，含钠量> 92. 5%，含氮量彡95. 1%。所述的加热、继续加热和进而加热的温度为80°C。所述的重结晶磺胺的制备为先向反应釜中投入按重量计的水2000kg，回收的磺胺200kg，并且在搅拌状态下加热至100°C，用液体氢氧化钠调节pH值至7，于100°C全部溶解，加活性炭保温脱色，趁热继续过滤，冷却结晶，于5°C离心甩滤，洗涤，甩干得重结晶磺胺 188kg，熔点162. 6-164. (TC。本实施例中未涉及的内容均同对实施例I的描述。实施例3
将按重量计的并且含量为98. 5%的固体氢氧化钠20kg，磺胺或重结晶磺胺150kg，水 92kg投入到反应锅中，并且在搅拌状态下加热，全部溶解后继续加热蒸馏去水收干，进而加热直至锅内物料成粉末状，出料烘干，得磺胺钠盐，得量为180kg，含钠量> 91. 5%，含氮量彡95. 0%。所述的加热、继续加热和进而加热的温度为100°C。所述的重结晶磺胺的制备为先向反应釜中投入按重量计的水3000kg，回收的磺胺120kg，并且在搅拌状态下加热对90°C，用液体氢氧化钠调节pH值至6，于90°C全部溶解，加活性炭保温脱色，趁热继续过滤，冷却结晶，于30°C离心甩滤，洗涤，甩干得重结晶磺胺103kg，熔点162. 5-164. (TC。本实施例中未涉及的内容均同对实施例I的描述。实施例4
将按重量计的并且含量为99%的固体氢氧化钠25kg，磺胺或重结晶磺胺80kg，水 69kg投入到反应锅中，并且在搅拌状态下加热，全部溶解后继续加热蒸馏去水收干，进而加热直至锅内物料成粉末状，出料烘干，得磺胺钠盐，得量为95kg，含钠量>96. 3%，含氮量彡98. 6%。所述的加热、继续加热和进而加热的温度为95°C。所述的重结晶磺胺的制备为先向反应釜中投入按重量计的水3000kg，回收的磺胺200kg，并且在搅拌状态下加热至100°C，用液体氢氧化钠调节pH值至7. 5，于100°C全部溶解，加活性炭保温脱色，趁热继续过滤，冷却结晶，于5°C离心甩滤，洗涤，甩干得重结晶磺胺184kg，熔点163. 0-164. 2°C。本实施例中未涉及的内容均同对实施例I的描述。实施例5
将按重量计的并且含量为98. 5%的固体氢氧化钠20kg，磺胺(工业级)115kg，水92kg 投入到成盐反应锅中，并且在搅拌状态下加热，全部溶解后继续加热蒸馏去水收干，再继续加热直至锅内物料成粉末状，出料烘干，得磺胺钠盐，得量为132kg含钠量> 93. 0%，含氮量彡96. 5%。所述的加热、继续加热和进而加热的温度为110°C。重结晶磺胺的制备为先向反应锅中投入按重量计的水1000kg，回收的磺胺 120kg，并且在搅拌状态下加热至90°C，用液体氢氧化钠调节pH值至6. 5，于90°C全部溶解， 加活性炭保温脱色，趁热继续过滤，冷却结晶，于18°C离心甩滤，洗涤，甩干得重结晶磺胺 110kg，熔点163. 2-164. 6°C。本实施例中未涉及的内容均同对实施例I的描述。按《中国药典2010版》磺胺多辛成品(有关物质的检测方法取本品，加乙醇-浓氨溶液(9:1)制成每Iml中约含2. 5mg的溶液，作供试品溶液；精密量取适量，用乙醇-浓氨溶液(9:1)定量稀释制成每Iml中约含2. 5yg的溶液，作对照品溶液。照薄层色谱法 (S0P-QC-214-01)试验，吸取上述两种溶液各10 μ 1，分别点于同一以O. 1%羧甲基纤维素为黏合剂的硅胶H薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-二甲基甲酰胺(20:2:1)为展开剂，展开，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。)对采用由本发明的实施例1-5得到的磺胺钠盐制取的5-甲氧基-4，6-二氯嘧啶所制备的磺胺多辛成品检测，有关物质< O. 5%。
权利要求
1.一种用于制备磺胺多辛的磺胺钠盐的制备方法，其特征在于其是先向带有搅拌器的反应锅中投入固体氢氧化钠、工业级磺胺或重结晶磺胺和水，并且在搅拌状态下加热溶解， 待固体氢氧化钠和重结晶磺胺完全溶解后继续加热蒸馏去水，至干，进而加热，直至反应锅内的物料呈粉末状，出料，烘干，得到含钠量为> 92%并且含氮量为> 95%的磺胺钠盐。
2.根据权利要求I所述的用于制备磺胺多辛的磺胺钠盐的制备方法，其特征在于所述的重结晶磺胺是通过以下制备方法获得的先向带有搅拌器的反应釜中加入水和回收的磺胺，并且在搅拌器搅拌状态下加热，再用液体氢氧化钠调节PH值，至回收的磺胺全部溶解后加入脱色剂保温脱色，趋热过滤，经冷却结晶后离心甩滤，洗涤并甩干，得到重结晶磺胺。
3.根据权利要求I所述的用于制备磺胺多辛的磺胺钠盐的制备方法，其特征在于所述的固体氢氧化钠的含量为> 98. 5%。
4.根据权利要求I所述的用于制备磺胺多辛的磺胺钠盐的制备方法，其特征在于所述的工业级磺胺的熔点为162-165°C，所述的重结晶磺胺的熔点同样为162-165°C。
5.根据权利要求I所述的用于制备磺胺多辛的磺胺钠盐的制备方法，其特征在于所述的固体氢氧化钠、工业级磺胺或重结晶磺胺以及水三者的重量比为O.17-0. 22 O. 7-1. 3 O. 4-0. 8。
6.根据权利要求I所述的用于制备磺胺多辛的磺胺钠盐的制备方法，其特征在于所述的加热溶解、继续加热和进而加热的加热温度均为80-110°C。
7.根据权利要求2所述的用于制备磺胺多辛的磺胺钠盐的制备方法，其特征在于所述的回收的磺胺和水两者的重量比为O. 6-1. 2 5-15。
8.根据权利要求2所述的用于制备磺胺多辛的磺胺钠盐的制备方法，其特征在于所述的在搅拌器搅拌状态加热的加热温度为80-100°C所述的调节pH值是将pH值调节至6-8。
9.根据权利要求2所述的用于制备磺胺多辛的磺胺钠盐的制备方法，其特征在于所述的脱色剂为活性炭。
10.根据权利要求2所述的用于制备磺胺多辛的磺胺钠盐的制备方法，其特征在于所述的冷却结晶的结晶温度为5-30°C。
全文摘要
一种用于制备磺胺多辛的磺胺钠盐的制备方法，属于磺胺类抗菌药物制备技术领域。其是先向带有搅拌器的反应锅中投入固体氢氧化钠、工业级磺胺或重结晶磺胺和水，并且在搅拌状态下加热溶解，待固体氢氧化钠和重结晶磺胺完全溶解后继续加热蒸馏去水，至干，进而加热，直至反应锅内的物料呈粉末状，出料，烘干，得到含钠量为≥90%并且含氮量为≥92%的磺胺钠盐。优点得磺胺钠盐含钠量与含氮量稳定；可保障磺胺钠盐的质量，确保下一工序的反应效率，可降低成品的杂质；可减少杂质带入成品，保障产品纯度；采用由本发明所得到的磺胺钠盐所制备的最终成品磺胺多辛纯度高。
文档编号C07C303/40GK102584648SQ20121005664
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月6日 优先权日2012年3月6日
发明者李涛 申请人:常熟市金申医化制品有限责任公司