一种适合工业放大生产普拉曲沙的制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物化学【技术领域】，具体涉及是抗癌药10-Propargyl-10-deazaaminopterin普拉曲沙（Pralatrexate）及其中间体的合成。本发明提供一种操作更简便、产品有关杂质含量更低、中间体纯化更容易，避免了柱层析的纯化方式，可应用于大规模生产普拉曲沙原料药及其重要中间体的制备与纯化方法。
【专利说明】一种适合工业放大生产普拉曲沙的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及抗肿瘤药物普拉曲沙原料药及其重要中间体的制备工艺和纯化方法。
[0002]【背景技术】
普拉曲沙(Pralatrexate)，商品名Folotyn，为首个获FDA批准上市的治疗外周T细胞淋巴瘤新型靶向叶酸制剂。普拉曲沙化学名称为10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤。由Joseph 1.DeGraw; J William T.Colwell 等人在《Synthesis and Anti tumor Activityof 10-Propargyl-10-deazaaminopterin)) J.Medical Chem.36:2228-2231 (1993)中首先公开。接着Sirotanak et al.和O’Connor et al.对它也进行了研究.其分子结构如下所示:
【权利要求】
1.一种适合工业放大生产普拉曲沙的制备方法:其特征是包括下列步骤: (O将对羧基苯乙酸溶解于甲醇中，对甲苯磺酸催化酯化，生成白色固体中间体B(4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯)； (2)4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯与NaH作用脱去一个氢，再与溴丙炔发生亲电取代反应生成白色固体中间体C ( α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯)； (3)α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯与NaH作用于脱去一个氢，与6-(溴甲基)-2，4-蝶啶二胺氢溴酸盐发生亲电取代反应生成咖啡色固体中间体E (10-炔丙基-10-甲酯基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸甲酯)； (4)10-炔丙基-10-甲酯基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸甲酯经水解生成乳黄色固体中间体F (10-炔丙基-10-羧基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸)； (5)10-炔丙基-10-羧基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸脱羧生成中间体G(10-炔丙基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸)，中间体G与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐发生酰化反应生成黄色固体中间体H (10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二乙酯)； (6)10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二乙酯经水解生成乳黄色固体终产品10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用的溶剂是甲醇，乙醇，优选甲醇，再用对甲苯磺酸催化。
3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中中间体B与NaH的摩尔比是1: 1.0~1: 1.2，优选1: 1.1 ;中间体B与溴丙炔的摩尔比是1: 1.0~1: 1.1，优选1: 1.05。
4.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中用NaH拔掉一个氢，然后再与溴丙炔作用，得到上一个炔丙基的中间体C，其后处理中用溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和石油醚；优选甲基叔丁基醚。
5.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中滴加中间体B的温度是O~15°C，优选10~15°C ;滴加溴丙炔的温度是_20°C~_10°C，优选_20°C~_15°C。
6.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中所用溶剂为DMF、DMSO、THF，优选 DMF。
7.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中中间体E与6-(溴甲基)-2，4-蝶啶二胺氢溴酸盐的摩尔比为1: 0.6~1: 0.4，优选1: 0.6 ;中间体E与NaH的摩尔比为1:2.0~1:3.0，优选1:2.0。
8.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(4)中所用碱为NaOH溶液，KOH溶液，碳酸钠溶液，优选NaOH溶液，所用NaOH溶液的浓度为6mol/L~4 mol/L,优选5 mol/L ;反应完毕后体系用盐酸或醋酸，优选盐酸调pH值4~7，优选pH5.5~6.0。
9.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(5)中中间体F与三乙胺的摩尔比为1:2~1:5，优选1:3 ;中间体F与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐1: 1.0~1: 1.5，优选1:1.1 ;中间体F与BOP的摩尔比为1:1.0~1: L 5，优选1: L 3。
10.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(6)中所用溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇单甲醚，优选甲醇。
11.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(6)所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠，优选氢氧化钠溶液；所用氢氧化钠溶液的浓度为lmol/L~4mol/L，优选 2.5 mol/L。`
【文档编号】C07D475/08GK103739604SQ201210449676
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2012年11月12日 优先权日:2012年11月12日
【发明者】不公告发明人 申请人:国药一心制药有限公司