用于制备异噁唑基-甲氧基-烟酸的方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于由式(IV)的化合物制备在活性药物化合物的制备中可作为中间体使用的式(I)的化合物的方法，其中R1和R2如本文所定义。
【专利说明】用于制备异噁唑基-甲氧基-烟酸的方法
[0001]本发明涉及一种用于制备异噁唑基-甲氧基-烟酸化合物的方法，该化合物可用作活性药物化合物的制备中的中间体。
[0002]本发明提供一种用于制备式⑴的化合物
[0003]
【权利要求】
1.一种用于制备式(I)的化合物或其盐的方法
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1是苯基，或被一个氟取代的苯基，或被一个氯取代的苯基。
3.根据权利要求1或2中任一`项所述的方法，其中R1是4-氟-苯基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R2是氢或甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中R2是甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，所述方法包括以下反应步骤: a)将式(IV)的化合物在溶剂中，在碱的存在下水解；之后 b)将杂质通过过滤移除；之后 c)加入在溶剂中的酸；之后 d)将从而获得的式(I)的化合物的结晶过滤、用醇/水混合物洗涤并干燥。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤a)中采用的溶剂是水与甲醇、水与乙醇或水与异丙醇的混合物。
8.根据权利要求6或7中任一项所述的方法，其中在步骤a)中采用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中在步骤c)中采用的酸是盐酸水溶液或硫酸水溶液，并且其中在步骤c)中采用的溶剂是水。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物通过使式(II)的化合物
11.根据权利要求10所述的方法，其中R3是氯、溴、碘、甲磺酸酯基或甲苯-4-磺酸酯基。
12.根据权利要求10或11中任一项所述的方法，其中R3是氯。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应为式(IV)的化合物包括以下反应步骤: e)将式(II)的化合物与式(III)的化合物一起溶解在溶剂中；之后 f)将该溶液加入至碱在溶剂中的悬浮液并反应；之后 g)通过加入在溶剂中的酸中和；之后 h)将式(IV)的化合物通过溶剂交换成醇/水而分离，并且随后过滤并干燥。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在步骤e)中采用的溶剂是THF或MeTHF。
15.根据权利要求13或14中任一项所述的方法，其中在步骤f)中采用的碱是氢化钠或叔丁醇钠，并且其中在步骤f)中采用的溶剂是THF或MeTHF。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中在步骤g)中采用的酸是柠檬酸，并且其中在步骤g)中采用的溶剂是水。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中在步骤h)中，将溶剂交换成水与甲醇、水与乙醇或水与异丙醇的混合物。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物在通过使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应为式(IV)的化合物，之后将式(IV)的化合物在不将其分离的情况下直接转化为式(I)的化合物的叠缩方法中制备。
19.根据权利要求18所述的叠缩方法，所述方法包括以下反应步骤: r)将式(II)的化合物与式(III)的化合物一起溶解在溶剂中；之后 s)将该溶液加入至碱在溶剂中的悬浮液并且反应；之后 t)将反应粹灭；之后 u)溶剂交换成醇/水；之后 V)在溶剂中用喊处理；之后 W)将水性反应混合物用溶剂洗涤以移除杂质；之后 X)将水相用酸酸化；之后 y)将式(I)的化合物用溶剂萃取；之后 z)从溶剂中结晶以得到式⑴的化合物。
20.根据权利要求18至19中任一项所述的叠缩方法，其中在步骤s)中采用的碱的悬浮液是氢化钠在THF或MeTHF中的悬浮液。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的叠缩方法，其中在步骤t)中将反应用水猝灭。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的叠缩方法，其中进行步骤u)中的溶剂交换，以交换成水与甲醇、水与乙醇或水与异丙醇的混合物。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的叠缩方法，其中在步骤V)中采用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，并且其中在步骤V)中采用的溶剂是水与甲醇、水与乙醇或水与异丙醇的混合物。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的叠缩方法，其中在步骤w)中采用的溶剂是甲苯。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的叠缩方法，其中在步骤X)中采用的酸是盐酸水溶液或硫酸水溶液。
26.根据权利要求18至25中任一项所述的叠缩方法，其中在步骤y)中采用的溶剂是THF、甲苯、或THF/甲苯的混合物。
27.根据权利要求18至26中任一项所述的叠缩方法，其中在步骤z)中采用的溶剂是甲苯。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中将式(IV)的化合物使用生物催化方法转化为式(I)的化合物。
29.根据权利要求28所述的生物催化方法，其中使生物催化剂与式(IV)的化合物在水性缓冲液中反应。
30.根据权利要求28或29中任一项所述的生物催化方法，其中将反应混合物的pH通过加入碱在选定值保持恒定。
31.根据权利要求28至3 0中任一项所述的生物催化方法，其中将pH用选自NaOH水溶液或KOH水溶液中的碱保持恒定。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的生物催化方法，其中所采用的生物催化剂是整个微生物细胞。
33.根据权利要求28至32中任一项所述的生物催化方法，其中所采用的生物催化剂是微生物菌株梨孢镰孢菌(Fusarium poae) [ATCC24668]。
34.根据权利要求28至31中任一项所述的生物催化方法，其中所采用的生物催化剂是酶。
35.根据权利要求28至31和34中任一项所述的生物催化方法，其中所采用的生物催化剂是选自 Nit-103、Nit-104、Nit-107, Nit-108, Nit-121、Nit-122、Nit-124 和 Nit-127中的腈水解酶。
36.根据权利要求28至35中任一项所述的生物催化方法，其中所使用的水性缓冲液选自以下各项的组:N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸(Bicine)、4-2_羟乙基-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、哌嗪-N，N’-双(2-乙磺酸)(PIPES)、柠檬酸钠缓冲液(SSC)、3_{[三(羟甲基)_甲基]-氨基}_丙磺酸(TAPS)、2-{[三(羟甲基)_甲基]-氨基}乙磺酸(TES)、N-三(羟甲基)_甲基甘氨酸(Tricine)和三(羟甲基)-甲胺(TRIS)，或它们的混合物。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物选自由以下各项组成的组: 6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈； 6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基 -异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈；6-[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈； 6-[3- (4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈；和 6-[3- (4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物是6- [3- (4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈。
39.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自由以下各项组成的组: 6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸； 6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸； 6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸； 6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸； 6- [3- (4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；和 6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；和它们的盐。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物是6-[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；或其盐。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，所述方法还包括使式(I)的化合物或其盐与式(V)的化合物或其盐，
42.根据权利要求41所述的方法，所述方法包括: i)使在溶剂如DMF中的式(I)的化合物或其盐，在TBTU和DIPEA的存在下，与在溶剂如甲醇中的式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物；或 ?)使在溶剂如THF中的式⑴的化合物或其盐，在H0BT、DIPEA和EDAC的存在下，与式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物；或iii)使在溶剂如DMF或THF中的式(I)的化合物或其盐，在CDI的存在下，与在溶剂中的式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物；或 iv)使在溶剂如甲苯中的式(I)的化合物或其盐或酯，在Me3Al的存在下，与在溶剂如二噁烷中的式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物；或 V)使在溶剂如甲苯中的式⑴的化合物或其盐或酯，在TBD的存在下，与式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物；或 vi)使在溶剂如THF中的式(I)的化合物或其盐，在有或没有DMAP的情况下的CDIjP碱如三乙胺(TEA)的存在下，与式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物。
43.根据权利要求41或42中任一项所述的方法，其中所述式(V)的化合物以盐形式采用，特别是作为盐酸盐采用，将所述式(V)的化合物通过在溶剂中与叔丁醇锂(LiOtBu)反应转化为所述式(V)的化合物的游离碱，之后与式(I)的化合物反应。
44.根据权利要求41至43中任一项所述的方法，其中R8是异丙基、三氟乙基、羟基丙基、环丙基、环丙基甲基、四氢吡喃基、被异丙基取代的异噁唑基甲基、被氟取代的苯基、被甲基取代的吡唑基、或吡啶基甲基。
45.根据权利要求41至44中任一项所述的方法，其中R9是氢或甲基。
46.根据权利要求41至43中任 一项所述的方法，其中R8和R9与它们连接的氮一起形成噻唑烷基、被羟基取代的哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、I，1- 二氧-硫代吗啉-4-基或5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪 _7_ 基。
47.根据权利要求41至43和46中任一项所述的方法，其中R8和R9与它们连接的氮一起形成吗啉基，或I，1- 二氧_硫代吗啉-4-基。
48.根据权利要求41至43和46和47中任一项所述的方法，其中所述式(V)的化合物是硫代吗啉-1，1- 二氧化物或硫代吗啉-1，1- 二氧化物HCl。
49.根据权利要求41至48中任一项所述的方法，其中所述式(VI)的化合物选自由以下各项组成的组: N-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺； N-(4-氟-苯基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺； 6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑_4_基)-烟酰胺；N- (3-异丙基-异噁唑-5-基甲基)-6- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺； 6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-吡啶-2-基甲基-烟酰胺； [6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮；(4-羟基-哌啶-1-基)-[6-(5_甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮； (5,6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7_基)-[6_(5_甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮； 6- [3- (3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N- (2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺； {6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}_硫代吗啉-4-基-甲酮； N-环丙基-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺； {6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}_(1，1- 二氧-1 λ 6-硫代吗啉-4-基)-甲酮； 6- [3- (4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺； (I, 1- 二氧-1 λ 6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}_甲酮； 6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺； N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺； {6- [3- (4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮； 6-[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N- (2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺； 6- [3- (4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺； 6- [3- (4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N- (3-羟基-丙基)-烟酰胺； 6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异`噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基甲基-烟酰胺； 和6-[3-(4_氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-Ν-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺；以及它们的药用盐。
50.根据权利要求41至49中任一项所述的方法，其中所述式(VI)的化合物选自由以下各项组成的组: 6- [3- (4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺； (I, 1- 二氧-1 λ 6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}_甲酮； 6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺； N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺； {6- [3- (4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮；和 6-[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N- (2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺； 以及它们的药用盐。
51.根据权利要求41至50中任一项所述的方法，其中所述式(VI)的化合物是(1，1_二氧-1 λ 6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}_甲酮；或其药用盐。
52.根据权利要求41至51中任一项所述的用于制备式(VI)的化合物的方法，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应为式(IV)的化合物， 之后使所述式(IV)的化合物反应为式(I)的化合物， 之后使所述式(I)的化合物与式(V)的化合物反应为式(VI)的化合物；其中所述式(II)的化合物是3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲醇， 其中所述式(III)的化合物是6-氯烟腈， 其中所述式(IV)的化合物是6-[3_(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟月青， 其中所述式⑴的化合物是6- [3- (4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸，或其盐； 其中所述式(V)的化合物是硫代吗啉-1，1- 二氧化物，或其盐； 其中所述式(VI)的化合物是(1，1_二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4_氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，或其药用盐。
53.通过根据权利要求1至52中任一项所述的方法可获得的化合物。
54.如前所述的本发明。`
【文档编号】C07D487/04GK103889978SQ201280051438
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年10月17日 优先权日:2011年10月20日
【发明者】帕斯卡尔·多特, 史蒂文·保罗·汉隆, 斯特凡·希尔德布兰德, 汉斯·艾丁, 安德鲁·托马斯, 皮尔斯·沃尔德迈尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司