作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物的制作方法
【专利摘要】式(I)的化合物或其药用盐，其中m，n，X，R1，R2，R3，R4和R5如本文所定义。还公开了制备该化合物的方法和使用所述化合物用于治疗与LRRK2受体相关的疾病如帕金森病的方法。
【专利说明】作为LRRK2调节剂的氨基嘧啶衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及调节LRRK2的功能并且可用于治疗LRRK2介导的疾病和病症如帕金森病的化合物。
【背景技术】
[0002]神经变性疾病如帕金森病、雷维小体(Lewy body)痴呆和亨廷顿病影响数百万个体。帕金森病是一种慢性、进展性运动系统障碍，大约每1000个人中有一个遭受该病的痛苦，其中遗传性帕金森病占所有患者的5-10%。帕金森病由中脑多巴胺神经元的进展性损失引起，使得患者具有受损的指挥和控制他们的行动的能力。原发性帕金森病症状是发抖、僵硬、运动迟钝和受损的平衡力。许多帕金森病患者还经历其他症状如情绪变化、记忆丧失、说话问题和睡眠障碍。
[0003]编码富亮氨酸重复激酶2蛋白(LRRK2)的基因已被鉴别出与遗传性帕金森病相关(Paisan-Ruiz 等，Neuron, Vol.44 (4), 2004, pp595_600 ；Zimprich 等，Neuron,Vol.44 (4)，2004，601-607)。体外研究表明，相比于野生型，帕金森病相关的突变导致增高的LRRK2激酶活性以及降低的GTP水解速率(Guo等,Experimental Cell Research,Vol.313 (16)，2007，pp.3658-3670)。抗-LRRK2抗体已被用来标记与帕金森病相关的脑干Lewy体和与Lewis体痴呆相关的皮质抗体,表明LRRK2可以在Lewie体形成和与这些疾病相关的发病机制中起重要作用(Zhou等，Molecular Degeneration, 2006,1:17doi:10.1186/1750-1326-1-17)。LRRK2还已被鉴别为潜在地与升高的对克罗恩氏病的易感性和对麻风病的易感性相关的基因(Zhang等，New England J.Med.Vol.361(2009)pp.2609-2618)。
[0004]LRRK2也与以下相关:轻度认知受损向阿尔茨海默病转变(W02007/149789)；L-多巴诱发的运动障碍(Hurley 等，Eur.J.Neurosc1., Vol.26, 2007, pp.171-177 ;与神经元前体分化相关的CNS障碍(Milosevic等，Neurodegen.，Vol.4,2009, p.25);癌症如肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌和肺癌以及急性髓性白血病(W02011/038572);乳突状肾癌和甲状腺癌(Looyenga 等，www.pnas.0rg/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108);多发性骨髓瘤(Chapman 等,Nature Vol.471, 2011, pp.467-472);肌萎缩侧索硬化(Shtilbans等，Amyotrophic Lateral Sclerosis " Early 0nline2011, pp.1-7);类风湿性关节炎(Nakamura 等，DNARes.Vol.13(4), 2006, pp.169-183)；以及脊椎强直(ankylosingspondylytis)(Danoy 等，PLoS Genetics, Vol.6(12)，2010, e1001195, pp.1-5)。
[0005]因此，有效调节LRRK2活性的化合物和组合物可以提供对于以下疾病的治疗:神经变性疾病如帕金森病和Lewie小体痴呆，CNS障碍如阿尔茨海默病和L-多巴诱发的运动障碍，癌症如肾癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳突癌和肺癌、急性髓性白血病和多发性骨髓瘤，以及炎性疾病如麻风病、克劳恩氏病、肌萎缩侧索硬化、类风湿性关节炎和脊椎强直。特别地，需要具有LRRK2亲和力的化合物，该化合物相对于其他激酶如JAK2对于LRRK2是选择性的，并且其可以提供用于治疗神经变性疾病如帕金森病的有效药物。
【发明内容】
[0006]本发明提供式I化合物:
【权利要求】
1.式I化合物:
2.权利要求1所述的化合物，其中m是O或I。
3.权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中-NH-或-O-。
4.权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中R1是Cu烷基。
5.权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中R1是甲基。
6.权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中R2是:卤代；卤代-Cm烷基；或氰基。
7.权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中R2是氯或三氟甲基。
8.权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中R3是氟，氯或甲氧基。
9.权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中R3是甲氧基。
10.权利要求1-9中的任一项所述的化合物，其中R4是氟、氯、甲基或甲氧基。
11.权利要求1-10中的任一项所述的化合物，其中R5是Cu烷基-磺酰基或氰基。
12.权利要求1-11中的任一项所述的化合物，其中R5是Cu烷基-磺酰基。
13.权利要求1-10中的任一项所述的化合物，其中R5是:甲磺酰基；氰基；吗啉-4-基-甲基；吗啉-4-基；吗啉-4-基-磺酰基；或三氟甲基。
14.权利要求1-10或13中的任一项所述的化合物，其中R5是:甲磺酰；氰基；或吗啉-4-基-甲基。
15.权利要求1-14中的任一项所述的化合物，其中R5是:甲磺酰基；或氰基。
16.权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中R5是氰基。
17.权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中R5是甲磺酰基。
18.权利要求1-17中的任一项所述的化合物，其选自由以下各项组成的组: N2-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺， 5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)-N4-甲基嘧啶_2，4_ 二胺， 2-氟-5-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯甲腈， 3-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯甲腈， 4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲腈， (2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-胺， N2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2，4-二胺， 5-氯-N2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N4-甲基-嘧啶-2，4- 二胺， N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-N4-甲基_5_三氟甲基-嘧啶_2，4_ 二胺， 5-氯-2-甲基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲腈， 2-(5-氟-2-甲氧基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-4-甲基氨基-嘧啶-5-甲腈， 4-乙基氨基-2-(5-氟-2-甲氧基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)_嘧啶-5-甲腈， 5-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲腈， 5-氯-N2- [2- (2-氟-乙氧基)-4-吗啉-4-基甲基-苯基]-N4-甲基-嘧啶-2，4- 二胺， N2-(5-氟-4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-N4-甲基_5_三氟甲基-嘧啶-2，4-二胺， N2-(2-异丙氧基-4-甲磺酰基-苯基)-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶_2，4_ 二胺， 5-氯-N2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-N4-甲基-嘧啶-2，4- 二胺， (5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-[2- (2-氟-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-胺， N2- [2- (2-氟-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2，4- 二胺， N2-(5-氯-4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-N4-甲基_5_三氟甲基-嘧啶-2，4-二胺， N2- [5-氟-2- (2-氟-乙氧基)-4-吗啉-4-基甲基-苯基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2，4-二胺，N4-乙基-N2- [5-氟-2- (2-氟-乙氧基)-4-吗啉-4-基甲基-苯基]-5-三氟甲基-嘧啶-2，4-二胺， N2- (4-甲磺酰基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-N4-甲基_5_三氟甲基-嘧啶-2，4-二胺， 5-氯-N2-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-N4-甲基嘧啶_2，4_ 二胺， 4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸， N2-(2-甲氧基-4-(吗啉代磺酰基)苯基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶_2，4_ 二胺， N2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺， 5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N4-甲基嘧啶_2，4-二胺， 2-氯-4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基苯甲酸， 1-(2-氟-5-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)吡咯烷-2-酮， 4- (2-氟-5-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)吗啉-3-酮， 1-(2-氟-5-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)哌啶-2-酮， N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺， N4-乙基-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶_2，4- 二胺， N2-(4-(乙基磺酰基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶-2，4- 二胺， N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶_2，4- 二胺， N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基)-N4-甲基_5_(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺，和 N4-乙基-N2-(8-(甲基磺酰基)-2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二噁英_5_基)-5-(三氟甲基)嘧啶_2，4-二胺。
19.一种组合物,所述组合物包含: (a)药用载体；和 (b)权利要求1-18中任一项的化合物。
20.一种用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1-18中任一项的化合物向需要其的受治者给药。
21.根据权利要求1至18中任一项的式I化合物，其用于预防或治疗帕金森病。
22.根据权利要求19的药物组合物，其中所述药物组合物用于预防或治疗帕金森病。
23.根据权利要求1至18中任一项的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗帕金森病。
24.如上所述的本发明。
【文档编号】C07D239/48GK103958482SQ201280058446
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年11月28日 优先权日:2011年11月29日
【发明者】查尔斯·贝克-格伦, 马克·钱伯斯, 布赖恩·K·尚, 陈慧芬, 安东尼·埃斯特拉德, 丹尼尔·肖尔, 扎卡里·斯威尼 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司