一种盐酸林可霉素提纯工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开一种盐酸林可霉素提纯工艺，其包括如下步骤：S1、吸附步骤：依次经溶解、脱色、过滤、稀释、调节pH、上柱得到饱和树脂柱；S2、水洗步骤：依次经压干、水洗、再压干得到第二次干燥的饱和树脂柱；S3、解析步骤：经饱和正丁醇解析得到解析液；S4、浓缩结晶步骤：依次经盐酸结晶、丙酮重结晶、干燥后得到成品；成品中盐酸林可霉素B组分的含量低于1wt％，解决了现有技术生产的盐酸林可霉素成品中盐酸林可霉素B组分无法减低至1wt％的缺点。
【专利说明】—种盐酸林可霉素提纯工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及盐酸林可霉素制备工艺，特别是一种盐酸林可霉素提纯工艺。
【背景技术】
[0002]盐酸林可霉素化学名为6-(1-甲基-反-4-丙基-1-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-6，8- 二脱氧-0-赤式--0-半乳辛批喃糖苷盐酸盐一水合物，其分子式为5318！！34^2063 -此1 - ！！20，分子量为461.02，主要用途为抗生素类药，盐酸林可霉素的生产是通过微生物发酵产生的，在发酵生产过程中除主要产生林可霉素纟组分外，还半生少量的林可霉素8以及痕量的林可霉素2等组分。相对于林可霉素八组分，林可霉素8组分抗菌活性低，且毒素较大，因此目前市场上对盐酸林可霉素中8组分含量要求尽量可能低，但由于林可霉素八、8组分系同系物(林可霉素八组分为正丙基而林可霉素8组分为乙基，分子结构中相差一个(?)，物理化学性质非常相似，因此普通分离十分困难，目前国内生产中常用的降低盐酸林可霉素8组分工艺为混合醇萃取反萃取降低盐酸林可霉素8组分的工艺，该工艺溶煤回收难度大，消耗高，一步收率也只有60-70被％，且盐酸林可霉素8组分无法减低至1被％，无法满足市场对盐酸林可霉素进一步降低8组分的要求。因此，发明更好的降低盐酸林可霉素8组分的工艺成为了当务之急。
【发明内容】
[0003]本发明提出一种盐酸林可霉素提纯工艺，制备的成品中盐酸林可霉素8组分的含量低于1被％，解决了现有技术生产的盐酸林可霉素成品中盐酸林可霉素8组分无法减低至1被％的缺点。
[0004]本发明的技术方案是这样实现的:
[0005]一种盐酸林可霉素提纯工艺，其包括如下步骤:
[0006]31、吸附步骤:
[0007]311、将盐酸林克霉素粗品结晶投入溶解罐中，加纯净水进行溶解，得到水溶液；
[0008]312、将311得到的水溶液加入脱色剂进行脱色，脱色完毕经过滤后，压入原液灌中，得到脱色液；
[0009]313、将312得到的脱色液加纯净水稀释，调节溶液的邱至碱性，得到原液；
[0010]314、将313得到的原液上样至树脂柱中，控制上样流速，检测树脂柱出口脱附液的效价，无效价的脱附液直接弃去，当检测到有效价时收集脱附液至脱附液储存罐，当脱附液的效价与原液的效价相同时，停止上样，得到饱和树脂柱；脱附液储存罐中的脱附液用于下批生产，与313中的纯净水一起使用，用于稀释脱色液；
[0011]32、水洗步骤:
[0012]321、将314得到的饱和树脂柱经空气压干，去除残留液后得到第一次干燥的饱和树脂柱；
[0013]322、将321得到的第一次干燥的饱和树脂用纯净水洗涤，控制水洗流速和水洗时间，收集洗涤液至洗涤液储存罐，洗涤结束后用空气将饱和树脂中残留液压干，得到第二次干燥的饱和树脂柱；洗涤液储存罐中的洗涤液用于下批生产，与311中的纯净水一起使用，用于溶解盐酸林克霉素粗品结晶；
[0014]33、解析步骤:
[0015]将322得到的第二次干燥的饱和树脂柱加入饱和正丁醇进行解析，控制解析流速，检测树脂柱出口的解析液效价，将解析液收集至解析液储存罐，当解析液的效价低于解析终点时，停止收集；继续用饱和正丁醇进行解析，将解析液收集至低效价解析液储存罐，当检测到解析液无效价时，停止解析；低效价解析液用于下批生产，与33中的饱和正丁醇一起使用；
[0016]34、浓缩结晶步骤:
[0017]341、将33所得的解析液进行减压浓缩，得到浓缩液；
[0018]342、将341所得的浓缩液加入盐酸结晶，得到盐酸结晶体；
[0019]343、将342所得的盐酸结晶体加入丙酮重结晶，干燥后得到成品。
[0020]进一步的，51中的脱色剂为活性炭。
[0021]进一步的，31中原液的效价为2-4万单位，邱值控制在10.5-11.5，上样流速为1-287/111-0
[0022]进一步的，82中的空气压力为0.15-0.2腿^，水洗流速为1-587/111'，水洗时间1-2小时。
[0023]进一步的，83中解析流速为1-287/1^，解析终点为树脂柱出口的解析液的效价(2000单位。
[0024]进一步的，84中浓缩液的效价为25-40万单位。
[0025]进一步的，所述树脂柱为1^1-100型大孔树脂柱或0-20型大孔树脂中的一种。
[0026]进一步的，所述成品中盐酸林可霉素8组分含量? 1%。
[0027]相对现有技术，本发明具有以下优点:
[0028](1)本发明提出的盐酸林可霉素提纯工艺，依次经吸附步骤、水洗步骤、解析步骤和浓缩结晶步骤，得到最终产品，最终产品中盐酸林可霉素8组分含量低于1被
[0029](2)本发明提出的盐酸林可霉素提纯工艺中脱附液、洗涤液和解析液均可用于下批的生产，可提高原料的利用率，同时还可以提高下批产品的最终产量。
【专利附图】
【附图说明】
[0030]为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0031]图1是本发明盐酸林可霉素提纯工艺的工艺流程图。
【具体实施方式】
[0032]下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0033]实施例1
[0034]参照图1，一种盐酸林可霉素提纯工艺，选用的树脂柱为或0-20型大孔树脂中，选用的盐酸林克霉素粗品结晶中林可霉素八组分85被％，林可霉素8组分14被％，其他杂质1被％ ；工艺包括如下步骤:
[0035]31、吸附步骤:将100公斤盐酸林克霉素粗品结晶投入溶解罐中，加纯净水进行溶解，得到效价为30万单位的水溶液，加入活性炭对溶液进行脱色，脱色完毕经过滤后，压入原液灌中，加纯净水将其稀释，调节溶液的1)?至10.5，得到原液，所述原液的效价为2万单位，将所述原液上样至树脂柱中，控制上样流速为187/1！！'，检测树脂柱出口的脱附液的效价，无效价的脱附液弃去，当检测到出口的脱附液有效价时收集脱附液至脱附液储存罐中以备用，当检测到脱附液的效价为2万单位时，停止上样，得到饱和树脂柱；
[0036]32、水洗步骤:用空气将31中的饱和树脂柱中的残留液压干后，控制空气的压力为0.151？3 ；用纯净水对饱和树脂柱进行洗涤，控制水洗流速为187/111'和水洗时间为1小时，洗涤液收集至洗涤液储存罐以备用；洗涤结束后用空气将饱和树脂中残留液压干，得到干燥的饱和树脂柱；
[0037]33、解析步骤:将饱和正丁醇加入32中的干燥的饱和树脂柱中进行解析，控制解析流速为187/1！！'，解析至出口的解析液效价? 2000单位时停止收集，将解析液收集至解析液储存罐；之后继续用饱和正丁醇解析，解析至出口的解析液无效价时停止解析，将解析液收集至低效价解析液储存罐，作为下批备用。
[0038]34、浓缩结晶步骤:将步骤33中解析液储存罐中的解析液进行减压浓缩，得到浓缩液，浓缩液的效价为25万单位，加入盐酸结晶，而后再用丙酮进行重结晶，得到成品。
[0039]原液全部提纯完毕后得到83.31公斤成品，所述成品的得率为83.31%。
[0040]对成品进行高效液相色谱分析得到:盐酸林可霉素八组分98.95被%，盐酸林可霉素8组分0.99被%，其他杂质0.06被%。
[0041]51中脱附液储存罐中的脱附液、52洗涤液储存罐中的洗涤液和步骤33中低效价解析液储存罐中的解析液均可在下批生产中继续使用，以提高原料的利用率。
[0042]实施例2
[0043]参照图1，一种盐酸林可霉素提纯工艺，选用的树脂柱为1^1-100型大孔树脂柱，选用的盐酸林克霉素粗品结晶中林可霉素八组分85被％，林可霉素8组分14被％，其他杂质1被％ ；工艺包括如下步骤:
[0044]31、吸附步骤:将100公斤盐酸林克霉素粗品结晶投入溶解罐中，加纯净水进行溶解，得到效价为32万单位的水溶液，加入活性炭对溶液进行脱色，脱色完毕经过滤后，压入原液灌中，加纯净水将其稀释，调节溶液的1)?至10.6，得到原液，所述原液的效价为2.6万单位，将所述原液上样至树脂柱中，控制上样流速为287/1！！'，检测树脂柱出口的脱附液的效价，无效价的脱附液弃去，当检测到出口的脱附液有效价时收集脱附液至脱附液储存罐中以备用，当检测到脱附液的效价为2.6万单位时，停止上样，得到饱和树脂柱；
[0045]32、水洗步骤:用空气将31中的饱和树脂柱中的残留液压干后，控制空气的压力为0.161？3 ；用纯净水对饱和树脂柱进行洗涤，控制水洗流速为1.587/111'和水洗时间为1.5小时，洗涤液收集至洗涤液储存罐以备用；洗涤结束后用空气将饱和树脂中残留液压干，得到干燥的饱和树脂柱；
[0046]33、解析步骤:将饱和正丁醇加入32中的干燥的饱和树脂柱中进行解析，控制解析流速为1.587/1！！'，解析至出口的解析液效价? 2000单位时停止收集，将解析液收集至解析液储存罐；之后继续用饱和正丁醇解析，解析至出口的解析液无效价时停止解析，将解析液收集至低效价解析液储存罐，作为下批备用。
[0047]34、浓缩结晶步骤:将步骤33中解析液储存罐中的解析液进行减压浓缩，得到浓缩液，浓缩液的效价为30万单位，加入盐酸结晶，而后再用丙酮进行重结晶，得到成品。
[0048]原液全部提纯完毕后得到82.35公斤成品，所述成品的得率为82.35%。
[0049]对成品进行高效液相色谱分析得到:盐酸林可霉素八组分99.17被%，盐酸林可霉素8组分0.78被%，其他杂质0.05被%。
[0050]51中脱附液储存罐中的脱附液、52洗涤液储存罐中的洗涤液和步骤33中低效价解析液储存罐中的解析液均可在下批生产中继续使用，以提高原料的利用率。
[0051]实施例3
[0052]参照图1，一种盐酸林可霉素提纯工艺，选用的树脂柱为1^1-100型大孔树脂柱，选用的盐酸林克霉素粗品结晶中林可霉素八组分85被％，林可霉素8组分14被％，其他杂质1被％ ；工艺包括如下步骤:
[0053]31、吸附步骤:将100公斤盐酸林克霉素粗品结晶投入溶解罐中，加纯净水进行溶解，得到效价为35万单位的水溶液，加入活性炭对溶液进行脱色，脱色完毕经过滤后，压入原液灌中，加纯净水将其稀释，调节溶液的至11.5，得到原液，所述原液的效价为4万单位，将所述原液上样至树脂柱中，控制上样流速为287/1！！'，检测树脂柱出口的脱附液的效价，无效价的脱附液弃去，当检测到出口的脱附液有效价时收集脱附液至脱附液储存罐中以备用，当检测到脱附液的效价为4万单位时，停止上样，得到饱和树脂柱；
[0054]32、水洗步骤:用空气将31中的饱和树脂柱中的残留液压干后，控制空气的压力为0.21？3 ；用纯净水对饱和树脂柱进行洗涤，控制水洗流速为587/1^和水洗时间为2小时，洗涤液收集至洗涤液储存罐以备用；洗涤结束后用空气将饱和树脂中残留液压干，得到干燥的饱和树脂柱；
[0055]33、解析步骤:将饱和正丁醇加入32中的干燥的饱和树脂柱中进行解析，控制解析流速为287/1！！'，解析至出口的解析液效价? 2000单位时停止收集，将解析液收集至解析液储存罐；之后继续用饱和正丁醇解析，解析至出口的解析液无效价时停止解析，将解析液收集至低效价解析液储存罐，作为下批备用。
[0056]34、浓缩结晶步骤:将步骤33中解析液储存罐中的解析液进行减压浓缩，得到浓缩液，浓缩液的效价为40万单位，加入盐酸结晶，而后再用丙酮进行重结晶，得到成品。
[0057]原液全部提纯完毕后得到80.59公斤成品，所述成品的得率为80.59%。
[0058]对成品进行高效液相色谱分析得到:盐酸林可霉素八组分99.11被%，盐酸林可霉素8组分0.19被%，其他杂质0.04被%。
[0059]51中脱附液储存罐中的脱附液、52洗涤液储存罐中的洗涤液和步骤33中低效价解析液储存罐中的解析液均可在下批生产中继续使用，以提高原料的利用率。
[0060]实施例4
[0061]本实施例为实施例1的第二批生产，操作过程与实施例1基本相同，不同之处在于:
[0062]本实施例311中用实施例1中收集的洗涤液和纯净水组成的混合液代替实施例1中311中的纯净水，用于溶解盐酸林克霉素粗品结晶；
[0063]本实施例313中用实施例1中收集的脱附液和纯净水组成的混合液代替实施例1中313中的纯净水，用于稀释脱色液；
[0064]本实施例33中用实施例1中收集的低效价解析液和饱和正丁醇组成的混合液代替实施例1中的33中的饱和正丁醇。
[0065]原液全部提纯完毕后得到84.45公斤成品，所述成品的得率为84.45%。
[0066]对成品进行高效液相色谱分析得到:盐酸林可霉素八组分98.96被%，盐酸林可霉素8组分0.98被%，其他杂质0.06被%。
[0067]实施例5
[0068]本实施例为实施例2的第二批生产，操作过程与实施例2基本相同，不同之处在于:
[0069]本实施例311中用实施例2中收集的洗涤液和纯净水组成的混合液代替实施例2中311中的纯净水，用于溶解盐酸林克霉素粗品结晶；
[0070]本实施例313中用实施例2中收集的脱附液和纯净水组成的混合液代替实施例2中313中的纯净水，用于稀释脱色液；
[0071]本实施例33中用实施例2中收集的低效价解析液和饱和正丁醇组成的混合液代替实施例2中的33中的饱和正丁醇。
[0072]原液全部提纯完毕后得到83.69公斤成品，所述成品的得率为83.69%。
[0073]对成品进行高效液相色谱分析得到:盐酸林可霉素八组分99.19被%，盐酸林可霉素8组分0.76被%，其他杂质0.05被%。
[0074]实施例6
[0075]本实施例为实施例3的第二批生产，操作过程与实施例3基本相同，不同之处在于:
[0076]本实施例311中用实施例3中收集的洗涤液和纯净水组成的混合液代替实施例3中311中的纯净水，用于溶解盐酸林克霉素粗品结晶；
[0077]本实施例313中用实施例3中收集的脱附液和纯净水组成的混合液代替实施例3中313中的纯净水，用于稀释脱色液；
[0078]本实施例33中用实施例3中收集的低效价解析液和饱和正丁醇组成的混合液代替实施例3中的33中的饱和正丁醇。
[0079]原液全部提纯完毕后得到83.32公斤成品，所述成品的得率为83.32%。
[0080]对成品进行高效液相色谱分析得到:盐酸林可霉素八组分99.21被％，盐酸林可霉素8组分0.74被%，其他杂质0.05被%。
[0081〕 本发明中盐酸林可霉素粗品结晶还可以是其他规格的工业产品，产品的得率与粗品中盐酸林可霉素八组分的含量有关，所得到产品中盐酸林可霉素8组分含量均低于
1被％。
[0082]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【权利要求】
1.一种盐酸林可霉素提纯工艺，其特征在于，其包括如下步骤: 51、吸附步骤: SI 1、将盐酸林克霉素粗品结晶投入溶解罐中，加纯净水进行溶解，得到水溶液； 512、将Sll得到的水溶液加入脱色剂进行脱色，脱色完毕经过滤后，压入原液灌中，得到脱色液； 513、将S12得到的脱色液加纯净水稀释，调节溶液的pH至碱性，得到原液； 514、将S13得到的原液上样至树脂柱中，控制上样流速，检测树脂柱出口脱附液的效价，无效价的脱附液直接弃去，当检测到有效价时收集脱附液至脱附液储存罐，当脱附液的效价与原液的效价相同时，停止上样，得到饱和树脂柱；脱附液储存罐中的脱附液用于下批生产，与S13中的纯净水一起使用，用于稀释脱色液； 52、水洗步骤: 521、将S14得到的饱和树脂柱经空气压干，去除残留液后得到第一次干燥的饱和树脂柱； 522、将S21得到的第一次干燥的饱和树脂用纯净水洗涤，控制水洗流速和水洗时间，收集洗涤液至洗涤液储存罐，洗涤结束后用空气将饱和树脂中残留液压干，得到第二次干燥的饱和树脂柱；洗涤液储存罐中的洗涤液用于下批生产，与Sll中的纯净水一起使用，用于溶解盐酸林克霉素粗品结晶； 53、解析步骤: 将S22得到的第二次干燥的饱和树脂柱加入饱和正丁醇进行解析，控制解析流速，检测树脂柱出口的解析液效价，将解析液收集至解析液储存罐，当解析液的效价低于解析终点时，停止收集；继续用饱和正丁醇进行解析，将解析液收集至低效价解析液储存罐，当检测到解析液无效价时，停止解析；低效价解析液用于下批生产，与S3中的饱和正丁醇一起使用； 54、浓缩结晶步骤: 541、将S3所得的解析液进行减压浓缩，得到浓缩液； 542、将S41所得的浓缩液加入盐酸结晶，得到盐酸结晶体； 543、将S42所得的盐酸结晶体加入丙酮重结晶，干燥后得到成品。
2.根据权利要求1所述的盐酸林可霉素提纯工艺，其特征在于:S1中的脱色剂为活性炭。
3.根据权利要求1所述的盐酸林可霉素提纯工艺，其特征在于:S1中原液的效价为2-4万单位，pH值控制在10.5-11.5，上样流速为l_2BV/hr。
4.根据权利要求1所述的盐酸林可霉素提纯工艺，其特征在于:S2中的空气压力为0.15-0.2MPa，水洗流速为l_5BV/hr，水洗时间1-2小时。
5.根据权利要求1所述的盐酸林可霉素提纯工艺，其特征在于:S3中解析流速为l-2BV/hr，解析终点为树脂柱出口的解析液的效价< 2000单位。
6.根据权利要求1所述的盐酸林可霉素提纯工艺，其特征在于:S4中浓缩液的效价为25-40万单位。
7.根据权利要求1所述的盐酸林可霉素提纯工艺，其特征在于:所述树脂柱为LSA-100型大孔树脂柱或LX-20型大孔树脂中的一种。
8.根据权利要求1所述的盐酸林可霉素提纯工艺，其特征在于:所述成品中盐酸林可霉素B组分含量< I%。
【文档编号】C07H1/06GK104356179SQ201410545701
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年10月15日 优先权日:2014年10月15日
【发明者】左飞鸿, 钟承赞, 葛友群, 余承祥, 丁永绥, 秦义平, 李进进, 潘磊 申请人:江西国药有限责任公司