一种1,4-二取代-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种1,4-二取代-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：（1）将催化剂无机碱加入到离子液体中，其中催化剂无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠，离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、溴化1-丁基-3-甲基咪唑或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐；（2）在步骤（1）形成的混合体系中加入原料苯乙醛或取代苯乙醛和芳基叠氮，于室温搅拌条件下反应，反应结束后有固相析出，乙醚萃取，干燥，即制得1,4-二取代-1,2,3-三氮唑类化合物。本发明催化体系简单，操作方便，反应条件温和，反应溶剂可多次循环使用。
【专利说明】-种1,4-二取代-1, 2, 3-三氮唑类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于多取代三氮唑类化合物的合成【技术领域】，具体涉及一种1,4-二取 代-1，2, 3-三氮唑类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 含氮杂环化合物具有广泛的生物活性和应用价值，其合成、结构优化及开发研究 一直是生物化学、有机化学、材料化学、分析化学、高分子化学的研究热点。1，2, 3-三氮唑及 其衍生物具有良好的药理活性，如抗癌、抗菌、抗病毒、抗惊厥等，在药物开发及其结构改造 等方面得到了广泛应用。最近研究还发现，一些1，2, 3-三氮唑化合物还可用作HIV蛋白酶 抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，生物探针。此外，1，2, 3-三氮唑化合物在日常生活中还可 用作防腐剂，润滑油，燃料，光稳定剂等。1，2, 3-三氮唑具有较高的芳香稳定性，新陈代谢稳 定，溶解性好，能够改善原有药物分子在溶解性、药效学、药物代谢动力学等方面的不足。
[0003] 20世纪60年代，Huisgen对叠氮与炔烃的反应进行了系统的理论研究，提出 了 1，3_ 偶极环加成反应的概念（Angewandte Chemie International Edition, 1963， 2(11) : 633-645.)，后来人们将这类反应称为Huisgen反应。传统的Huisgen反应往往要 求底物具有吸电子基团，反应速度慢，反应时间长，通常需要高温加热，而且反应区域选择 性特别差，得到1，4-二取代和1，5-二取代的三氮唑混合物。
[0004] 2002年，Sharpless发现亚铜盐可以有效地催化叠氮化合物和端基炔的环加成反 应，并且得到了区域选择性专一的1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑产物（Angewandte Chemie International Edition, 2002，41(14): 2596-2599·)。此后，铜催化的叠氮与端基炔的 环加成反应成为化学研究的一个热点。2005年，Fokin等研究发现在Ru的参与下，叠氮 与炔经反应生成1,5-二取代-1,2, 3-三氮唑产物（Journal of the American Chemical Society, 2005，127(46): 15998-15999·)。然而，这些合成 1,2, 3-三氮唑的方法，因使 用Cu, Ru等金属催化剂，大大增大了三氮唑产物的细胞毒性，而且底物一般使用较昂贵的 炔烃，增大了合成成本。最近研究比较热门的是共轭酮，β-酮酯，二烯醛等化合物与叠氮 反应也可高效地生成1，4, 5-三取代-1,2, 3-三氮唑产物，如2011年，Lee Jin Danence 等报道了共轭酮类化合物与叠氮化合物在二乙胺的催化下可以高产率的生成1，4, 5-三取 代-1,2,3-三氮唑（Chemistry-A European Journal, 2011，17: 3584-3587·)。2013 年， Li Wenjun等报道了 α，β -不饱和醛与叠氮化物反应，生成1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑 (Chemical Communication, 2013，49: 10187-10189·)。2014 年，Dhevalapally B 等也报 道了多数芳香醛及脂肪醛和叠氮反应生成1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑的方法。但这两种 方法都以有机碱DBU为催化剂，收率高，且使用到了对环境有危害的试剂DMS0(Angewandte Communications, 2014，53: 10420-10424·)。因此，绿色合成 1,2, 3-三氮唑一直是环加 成反应的研究热点。
[0005] 离子液体，又称室温离子液体或室温熔融盐，也称非水离子液体，有机离子液体 等。它没有电中心分子且100%由阴离子和阳离子组成，一般为含氮或磷杂环的有机阳离子 和无机阴离子组成的盐，在室温或室温附近呈液态。离子液体具有优异的化学和热力学稳 定性，对有机及无机化合物有很好的溶解性，室温下几乎没有蒸汽压，可用于高真空条件下 的反应，具有良好的导电性，较高的离子迁移和扩散速度，不燃烧，无味，是一种强极性、低 配位能力的溶剂。与传统的工业有机溶剂相比，由于其不挥发、无污染，故也称之为绿色溶 齐IJ。目前，离子液体已引起了世界各国科学家的广泛关注。
[0006] 因此，本发明的设计思路是选用可循环使用，对环境无污染的离子液体为溶剂，以 无机碱为催化剂，以醛和叠氮为底物合成1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑类化合物。
【发明内容】
[0007] 本发明解决的技术问题是提供了一种成本低廉且绿色环保的1，4-二取 代-1，2, 3-三氮唑类化合物的制备方法。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种1，4-二取代-1，2,3-三氮 唑类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1)将催化剂无机碱加入到离子液体 中，其中催化剂无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠，离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸 盐（[Bmim]BF 4)、溴化1- 丁基-3-甲基咪唑（[Bmim]Br)或1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸 盐（[Bmim]PF6) ; (2)在步骤（1)形成的混合体系中加入原料苯乙醛或取代苯乙醛和芳基 叠氮，于室温搅拌条件下反应，反应结束后有固相析出，乙醚萃取，干燥，即制得1，4-二取 代-1，2, 3-三氮唑类化合物。
[0009] 进一步优选，所述的1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑类化合物的制备方法中原料苯乙 醛或取代苯乙醛、芳基叠氮和催化剂无机碱的摩尔比为1:1:0.01-0.2。
[0010] 本发明所述的萃取剩余的混合体系能够循环使用，具体过程为在萃取剩余的混合 体系中直接加入原料苯乙醛或取代苯乙醛和芳基叠氮，于室温搅拌条件下反应，反应结束 后有固相析出，乙醚萃取，干燥，即制得1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑类化合物。
[0011] 本发明与现有技术相比具有以下优点：（1)催化剂使用普通的无机碱，与离子液 体原位反应生成部分[Bmim] 0H，避免[Bmim] OH直接制备的繁琐，再者不再使用传统的Cu、 Ru等金属催化剂，减少了细胞毒性，是一种绿色环保的制备1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑类 化合物的方法；（2)反应底物之一不再使用昂贵的炔烃，降低了合成成本；（3)催化体系简 单，操作方便，反应条件温和，反应溶剂可多次循环使用。
【具体实施方式】
[0012] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0013] 1，4_二苯基-1H-1，2,3-三氮唑的合成
【权利要求】
1. 一种1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1)将催化剂无机碱加入到离子液体中，其中催化剂无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠，离子 液体为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、溴化1-丁基-3-甲基咪唑或1-丁基-3-甲基 咪唑六氟磷酸盐；（2)在步骤（1)形成的混合体系中加入原料苯乙醛或取代苯乙醛和芳基 叠氮，于室温搅拌条件下反应，反应结束后有固相析出，乙醚萃取，干燥，即制得1，4-二取 代-1，2, 3-三氮唑类化合物。
2. 根据权利要求1所述的1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在 于：原料苯乙醛或取代苯乙醛、芳基叠氮和催化剂无机碱的摩尔比为1:1:0.01-0.2。
3. 根据权利要求1所述的1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在 于：步骤（2)中萃取剩余的混合体系能够循环使用，具体过程为在萃取剩余的混合体系中 直接加入原料苯乙醛或取代苯乙醛和芳基叠氮，于室温搅拌条件下反应，反应结束后有固 相析出，乙醚萃取，干燥，即制得1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑类化合物。
【文档编号】C07D249/06GK104402834SQ201410766697
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年12月15日 优先权日:2014年12月15日
【发明者】姜玉钦, 谭绪霞, 何兴, 赵亚茹, 李兴丰, 郭妞, 毛龙飞, 徐桂清, 李伟 申请人:河南师范大学