专利名称：L-抗坏血酸钠或钾制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及用2-酮-L-古洛糖酸制L-抗坏血酸钠或钾的方法，其中形成2-酮-L-古洛糖酸甲酯后加碳酸氢盐内酯化。
工业上常将L-抗坏血酸钠作为中间产物制取例如L-抗坏血酸，其中采用常见并稍加改进的所谓Reichstein法(T.Reichstein，A.Grussner，Helv.Chim.Acta 17，311，1934)。该法中二-亚异丙基-2-酮-L-古洛糖酸-一水合物作为中间产物加入第一反应段。其甲酯通过加碳酸氢钠进行内酯化而转化成L-抗坏血酸钠，然后用其获得L-抗坏血酸。
从原理上讲，酯化平衡限制了产量。因此，在Reichstein法中要达到高酯化度并由此而达到令人满意的产量一般都需要比较长的时间。但这又要影响到纯度。不管是2-L-酮-古洛糖酸，还是其甲酯，理论上都很不稳定。在要求的反应温度下都早已分解。分解产物以及未反应的2-酮-L-古洛糖酸在最终产物中作为杂质存在，其分离又要求很大的消耗。为制得达到医用纯度的L-抗坏血酸钠最终产物，Reinstein法就不适用，至少是不经济的。
此外，在发酵制取2-酮-L-古洛糖酸-一水合物的过程中，问题是要从发酵产物中分出溶解蛋白质。这种蛋白质在最终产物中也是作为杂质存在。无论是结晶法，还是离子交换法，要将其分出都要大量，因而不经济的消耗并且致使产品损失。
为制得纯度足以达到医用的L-抗坏血酸钠或钾，考虑到目前出现的问题，一般是采用纯度足够高的L-抗坏血酸作为原料。
本发明目的是提出用2-酮-L-古洛糖酸制L-抗坏血酸钠或钾的方法，这可保证以经济的方式制得达到医用纯度的要求最终产物。
这一目的以及其它目的可按本发明采用这样一种方法达到用2-酮-L-古洛糖酸制取L-抗坏血酸钠或钾的方法，其中形成2-酮-L-古洛糖酸-甲酯并通过加碳酸氢盐进行内酯化，其特征是其中包括以下步骤将2-酮-L-古洛糖酸-一水合物溶于甲醇中制得2-酮-L-古洛糖酸-甲酯;
按照要求最终产品添加碳酸氢钠或碳酸氢钾以使未酯化2-酮-L-古洛糖酸-一水合物以及存在的杂质从溶液中沉淀出来，其量足以使2-酮-L-古洛糖酸-甲酯内酯化，但又不达到酯化反应的平衡;
分出沉淀;
按照最终产品要求将碳酸氢钠或碳酸氢钾添加到分出沉淀后留下来的液体中以使其中所含2-酮-L-古洛糖酸-甲酯内酯化;以及分出内酯化产生的悬浮态L-抗坏血酸钠或L-抗坏血酸钾。
在本发明方法中，为此的2-酮-古洛糖酸酯化可用甲醇只部分地进行，也就是说不达到酯化平衡。因此在本发明方法中仅需很短的时间进行酯化，这可通过提高反应速度或降低反应速度而达到一定的条件。因此可有效地大大降低产物的分解。
此外，在本发明方法中，还包括一个中间加料步骤，按要求的最终产品加入碳酸氢钠或碳酸氢钾，其量足以基本上中和酯溶液，以从溶液中沉淀并分出未酯化2-酮-L-古洛糖酸以及存在的杂质。然后再加碳酸氢盐而使形成的2-酮-L-古洛糖酸-甲酯内酯化，这是在碱性条件下进行的。
本发明方法的特点是酯溶液纯度高。未转化2-酮-L-古洛糖酸和杂质，如上述分解产物以及最初提到的发酵制取2-酮-L-古洛糖酸一水合物时产生的溶解蛋白质均在上述中间步骤中沉淀并分出。
本发明方法可直接制得医用纯度的L-抗坏血酸钠或钾，而无需L-抗坏血酸的合成。
最后，本发明方法还可在短时间内以比较经济的方式制得2-酮-L-古洛糖酸甲酯。
本发明方法的其它有效并优选的特点如下2-酮-古洛糖酸用甲醇仅酯化15-90分钟，按初始产品的酯化度要求进行，温度60-75℃，酯化度达到87-91%。
在催化量浓硫酸存在下用甲醇酯化2-酮-古洛糖酸。
第一次在优选保持约60℃相同温度下添加碳酸氢钠或碳酸氢钾之后再搅拌30-120分钟以沉淀出沉淀。
过滤分出沉淀。
分出沉淀并再次添加碳酸氢钠或钾之后的溶液在60-67℃下煮30-180分钟以使其中所含2-酮-L-古洛糖酸-甲酯内酯化。
悬浮液中所得L-抗坏血酸钠或钾过滤分出。
分出的沉淀作为原料代替新鲜2-酮-L-古洛糖酸-一水合物重新用于该方法。
分出的沉淀代替新鲜2-酮-L-古洛糖酸-一水合物重新用在单独的溶液配料中并将从中沉积出的沉淀排除。
所得L-抗坏血酸钠或钾用甲醇洗涤。
因此，只需使酯化达到87-91%的程度。
酯化温度优选为60-75℃。
用甲醇酯化2-酮-古洛糖酸-一水合物优选是在用以加速反应的催化量浓硫酸存在下并按初始产物的酯化程度而在15-90分钟时间内进行。
在这种情况下，就必须对沉淀所需碳酸氢盐量进行测定，以使其足以不仅中和2-酮-L-古洛糖酸，而且还中和硫酸。
优选是使加入酯化溶液的碳酸氢盐稍为过量1-2%(以正好中和所需量计)。在碳酸氢盐加料过程之中和之后，优选在保持约60℃的相同温度下，搅拌半小时至2小时。
沉淀的分离优选用过滤法进行，但原则上讲可采用所有的固/液分离法。
形成的2-酮-L-古洛糖酸甲酯留在分出沉淀后的液体中，为使其内酯化，在另外加入碳酸氢钠或钾之后优选于60-67℃下煮30-180分钟。
悬浮液中所含L-抗坏血酸钠或钾优选用过滤法分出。
分出的抗坏血酸盐还可有利地用甲醇洗涤。
特别是采用上述优选的进一步操作，L-抗坏血酸钠或钾就可以纯粉状，90%左右的产量和超过99.5%的纯度制得。
产量可有效地提高，方法是在上述中间步骤中分出的沉淀再次用作为原料以代替新鲜的2-酮-L-抗坏血酸-一水合物。分出的沉淀根据达到的酯化程度的不同，还含有3-10%的未酯化原料产物，可用以代替2-酮-L-古洛糖酸-一水合物而与甲醇一起优选溶于单独的溶液加料中并以上述相同的方式进行酯化，沉淀并分出沉淀。其中新沉积的沉淀就排除了。其中仅含极少量的初始产物，但不需要的杂质含量却相当高。
留下来的液体中含2-酮-L-古洛糖酸-甲酯，然后加入来自原始物料并分出沉淀后留下的同种液体中，因此可加入原先的方法中，或单独，但以类似的方式加工成抗坏血酸盐。
可添加从原始酯溶液(初始溶液加料)分出的沉淀，不是单独，而是与新加入的2-酮-L-古洛糖酸-一水合物一起，但这样做的意义并不大。初始溶液加料中的杂质含量可因此而上升。而且初始溶液加料的可滤性会降低，因此要花大量时间并且代价高。
按照所述的这种方式，也就是说以同时进行溶液加料而回收部分未酯化初始产物可达到至少94%的产量，以加入的2-酮-L-古洛糖酸计，纯度超过99.5%。
下述本发明实例，参考
。实例均说明L-抗坏血酸钠，但也可以相似方式用于L-抗坏血酸钾，只是要用相应的摩尔代替以克或立方立米的给定量。
实例1100g2-酮-古洛糖酸-一水合物，浓度98.3%，与4.5cemH2SO4(98%)一起溶于300ccm甲醇(max.0.2%H2O)中并于67-68℃下酯化30分钟(酯化A)。然后于60℃向该溶液中加12.5g碳酸氢钠(99%)并保持相同温度下搅拌2小时(沉淀A)。形成的沉淀进行过滤(过滤A/I)。滤液(滤液A)然后再加碳酸氢盐进行2小时内酯化(内酯化A)。生成的抗坏血酸盐(产品A)然后过滤分出(过滤A/Ⅱ)。
在一试验中，滤液(滤液A)通过薄层色谱没有发现有任何2-酮古洛糖酸盐，但可能在滤饼中(滤饼A)。其中有10.7g干物料。
得到的抗坏血酸盐(产品A)干物料为88.35g，这相当于理论收率的89.82%。所得抗坏血酸盐纯度用碘滴定为96.9%，而用GC测定为99.87%。
滤饼(10.7g)(滤饼A)在同时加入的溶液中用24ccm甲醇并加1.3ccmH2SO4于67-68℃处理30分钟(酯化B)。然后加入1.3g碳酸氢钠并于50℃搅拌1小时(沉淀B)。形成的沉淀(6.7g)滤出(过滤B/I)，滤饼(滤饼B)排放掉。滤液(滤液B)然后再加碳酸氢盐进行3小时内酯化(内酯化B)并且其中形成的抗坏血酸盐(产品B)然后过滤分出(过滤B/Ⅱ)。
在上述试验中，这样得到4.4g抗坏血酸盐干物料(产品B)。以加入100g原料汁，这相当于4.62%的产量。碘滴定测纯度为96.4%，而用GC测定纯度为99%。
试验所得总产量为94.44%(产品A+B)，总产量平均纯度为99.8%(以GC测定)。
实例2同于实例1的酯化操作于67-68℃进行1小时(酯化A)，然后于60℃下搅拌加入12.5g碳酸氢钠，历时2小时(沉淀B)。
试验过程中过滤(过滤A/Ⅰ)得9.4g滤饼(滤饼A)。滤液(滤液A)中未发现2-酮古洛糖酸盐。用该滤液(滤液A)以实例1所述相同方式可制得88.35g(理论量的90.83%)抗坏血酸钠干物料(产品A)，纯度94.4%(碘滴定)或99.6%(GC测定)。
上述滤饼(滤饼A)再以同于实例1的方式在24ccm甲醇中用1.3ccmH2SO4酯化(酯化B)，历时1小时，溶液然后于60℃用1.3g碳酸氢钠处理半小时(沉淀B)。滤出沉淀并排出滤饼(滤饼B)。
在上述试验中，沉淀和过滤后得到6.3g滤饼。滤液(滤液B)中未发现2-酮古洛糖酸盐。用该滤液(滤液B)可以同于实例1的方式制得3.6g抗坏血酸钠(产品B)干物料，产量相当于理论值的3.57%，而纯度为91%(碘滴定)或98.7%(GC测定)。
试验所得总产量为94.4%(产品A+B)，而总产量的平均纯度为99.6%(GC测定)。
实例3向100g2-酮-L-古洛糖酸-一水合物，325ccm甲醇和5.5ccmH2SO4的配料中加入10g滤饼，如实例1的滤饼(滤饼A)。该溶液然后于67-68℃酯化1小时(酯化A)后于上述实例相同的条件下用13.5g碳酸氢钠进行处理。
试验中沉淀和过滤之后得到15.8g滤饼。用滤液以同于上述实例的方式通过内酯化得到91.64g抗坏血酸钠干物料，这相当于理论产量的93.52%，纯度为93.7%(碘滴定)或99.3%(GC测定)。
实例4100g2-酮-L-古洛糖酸-一水合物如同实例1处理(酯化A，沉淀A，过滤A/Ⅰ)。产生的滤饼(滤饼A)如同实例1进行再处理(酯化B，沉淀B，过滤B/Ⅰ)。这样得到了第二滤液(滤液B)以及新滤饼(滤饼B)。然后排除滤饼。但与实例1不同的是将两次滤液(滤液A和滤液B)混合起来并与碳酸氢盐一起煮2小时以上。
试验中得到90.1g抗坏血酸盐干物料，产量相当于94.22%，纯度为96.0%(碘滴定)或99.7%(GC测定)。
权利要求
1.用2-酮-L-古洛糖酸制取L-抗坏血酸钠或钾的方法，其中形成2-酮-L-古洛糖酸-甲酯异通过加碳酸氢盐进行内酯化，其特征是其中包括以下步骤将2-酮-L-古洛糖酸-一水合物溶于甲醇中制得2-酮-L-古洛糖酸-甲酯；按照要求最终产品添加碳酸氢钠或碳酸氢钾以使未酯化2-酮-L-古洛糖酸-一水合物以及存在的杂质从溶液中沉淀出来，其量足以使2-酮-L-古洛糖酸-甲酯内酯化，但又不达到酯化反应的平衡；分出沉淀；按照最终产品要求将碳酸氢钠或碳酸氢钾添加到分出沉淀后留下来的液体中以使其中所含2-酮-L-古洛糖酸-甲酯内酯化；以及分出内酯化产生的悬浮态L-抗坏血酸钠或L-抗坏血酸钾。
2.权利要求1的方法，其特征是2-酮-古洛糖酸用甲醇仅酯化15-90分钟，按初始产品的酯化度要求进行，温度60-75℃，酯化度达到87-91%。
3.权利要求1或2的方法，其特征是在催化量浓硫酸存在下用甲醇酯化2-酮-古洛糖酸。
4.权利要求1-3之一的方法，其特征是第一次在优选保持约60℃相同温度下添加碳酸氢钠或碳酸氢钾之后再搅拌30-120分钟以沉淀出沉淀。
5.权利要求1-4之一的方法，其特征是过滤分出沉淀。
6.权利要求1-5之一的方法，其特征是分出沉淀并再次添加碳酸氢钠或钾之后的溶液在60-67℃下煮30-180分钟以使其中所含2-酮-L-古洛糖酸-甲酯内酯化。
7.权利要求1-6之一的方法，其特征是悬浮液中所得L-抗坏血酸钠或钾过滤分出。
8.权利要求1-7之一的方法，其特征是分出的沉淀作为原料代替新鲜2-酮-L-古洛糖酸-一水合物重新用于该方法。
9.权利要求8的方法，其特征是分出的沉淀代替新鲜2-酮-L-古洛糖酸-一水合物重新用在单独的溶液配料中并将从中沉积出的沉淀排除。
10.权利要求1-9之一的方法，其特征是所得L-抗坏血酸钠或钾用甲醇洗涤。
全文摘要
在本发明L-抗坏血酸钠或钾制法中，2-酮-L-古洛糖酸-水合物用甲醇部分酯化。中间添加碳酸氢钠或钾以中和酯溶液并将未酯化2-酮-L-古洛糖酸和杂质沉淀出来。然后再加碳酸氢盐使形成的2-酮-L-古洛糖酸-甲酯内酯化。为达到高产量，可将碳酸氢沉淀出的未酯化2-酮-L-古洛糖酯再酯化并转化成抗坏血酸盐。该法可以较经济的方式制得高纯度并可医用的抗坏血酸钠或钾。
文档编号C07D307/62GK1048387SQ8910842
公开日1991年1月9日 申请日期1989年11月6日 优先权日1989年6月26日
发明者克格里维克·陶米斯拉夫, 克莱因·克利斯朵夫 申请人:恩考工程库尔公司