新的取代的氮杂环丁酮和应用的制作方法

专利名称：：新的取代的氮杂环丁酮和应用的制作方法本申请是93119648．5号申请的分案申请，原申请的申请日为1993年10月26日，名称为“作为抗炎剂和抗变性剂的新的取代的氮杂环丁酮”。我们发现了一组新的取代的氮杂环丁酮，它是有效的弹性蛋白酶抑制剂并因而是有用的抗炎剂和抗变性剂。已有报导，来自粒细胞和巨噬细胞的蛋白酶对与包括类风湿性关节炎和肺气肿在内的炎症有关的慢性组织破坏机制负有责任。因此，需要寻找这些蛋白酶的特异性和选择性抑制剂作为用于治疗导致连接组织损伤的炎症的有效抗炎剂，所述炎症例如类风湿性关节炎、肺气肿、支气管炎、慢性支气管炎、肾小球性肾炎、骨关节炎、脊椎炎、狼疮、牛皮癣、动脉粥样硬化、脓毒症、败血症、休克、心肌梗塞、再灌注损伤、牙周炎、囊纤维变性和急性呼吸窘迫综合症。来自粒细胞、白细胞或巨噬细胞的蛋白酶的作用涉及炎症发展过程中产生的一系列突发变化(1)迅速产生前列腺素(PG)和由花生四烯酸合成的有关化合物。现已发现，PG的合成可通过阿斯匹林类非甾类抗炎剂包括消炎痛和保泰松来抑制。有些迹象表明蛋白酶抑制剂可阻止PG的产生。(2)血管通透性也发生变化，此变化引起体液漏出到发炎部位并且所引起的水肿通常是用作衡量炎症严重程度的标志。现已发现，此过程可通过蛋白酶、特别是粒细胞中含有的蛋白酶的蛋白分解或肽裂解活性诱导，因此，此过程可通过各种合成蛋白酶抑制剂抑制，例如，N-酰基苯并异噻唑酮类和其相应的1，1-二氧化物类。MorrisZimmerman等，J．Biol．Chem．，255，9848(1980)。以及(3)有淋巴细胞、特别是巨噬细胞和多形核白细胞(PMN)出现和／或存在。现已知道，各种蛋白酶是由巨噬细胞和PMN释放的，这进一步说明蛋白酶在炎症中扮演着重要角要。通常，蛋白酶是肽键裂解酶中一个重要的酶家族，其成员对各种正常的生物活性至关重要，例如，消化，血凝块的形成和溶解，激素活性形式的形成，对外源性细胞和器官等的免疫反应等，以及在病理性疾病例如类风湿性关节炎的关节软骨／角膜翳界处结构蛋白等的降解。弹性蛋白酶是蛋白酶的一种，它是一种能水解连接组织成分弹性蛋白的酶，哺乳动物中存在的大量的蛋白酶不含有此性质。此弹性蛋白酶作用于蛋白质的与脂族氨基酸相邻的非末端键。特别令人感兴趣的是嗜中性弹性蛋白酶，因为它对天然连接组织的酶底物有广谱活性。特别是，粒细胞弹性蛋白酶是十分重要的，因为，如上所述，粒细胞与许多临床上重要的炎症疾病所特有的急性发炎和慢性炎症的急性恶化有关。蛋白酶可由抑制剂灭活，该抑制剂通过紧密结合到酶的活性部位而阻塞了酶活性部件。天然产生的蛋白酶抑制剂部分构成了对生物体的健康起决定作用的调节和预防机制。如果没有这些调节机制，蛋白酶将会破坏所遇到的任何蛋白质。现已发现，天然产生的酶抑制剂具有适宜的构型，此构型使得它们与酶紧密结合。此构型是抑制剂与酶如此紧密结合的部分原因(见Stroud，″AFamilyofProtein-CuttingProteins″Sci．Am．July1974，pp．74-88)。例如，其中的一种天然抑制剂，α1抗胰蛋白酶，是一种人血浆中含有的糖蛋白，它对其它的酶、包括由胰和PMN两者产生的弹性蛋白酶具有广泛的抑制谱。此抑制剂可被蛋白酶水解形成一种稳定的酰基酶，而此酰基酶中的活性部位不再有效。发生或者由于氧化剂而引起的血浆中α1-抗胰蛋白酶的明显减少与肺气肿有关，而肺气肿是一种以肺弹性显著降低并产生呼吸困难为特征的疾病。已有报导，由蛋白酶如白细胞释放的弹性蛋白酶对肺组织结构明显、失调的蛋白分解或破坏会引起肺弹性降低。J．C．Powers，TIBS，211(1976)。类风湿性关节炎的特点是在接近关节间隙的游离表面和在接近软骨的滑液组织发生糜烂的前缘关节软骨有明显的破坏。而此破坏过程也归因于切蛋白酶(protein-cuttingenzyme)弹性蛋白酶，它是一种人粒细胞中存在的嗜中性蛋白酶。下列研究证实了此结论(1)最近的组织化学研究发现，在类风湿性关节炎的软骨／角膜翳连接处有粒细胞聚集；以及(2)最近对软骨在应答由纯弹性蛋白酶引起的作用时的活动机制的研究说明，粒细胞酶、特别是弹性蛋白酶直接参与了类风湿性软骨破坏。H．Menninger等，BiologicalFunctionsofProteinases，H．Holzer和H．Tschesche编辑，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，NewYork，pp．196-206，1979。另外，本发明涉及新的氮杂环丁酮类在某些癌症治疗中的应用，这类癌症包括非成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病(FABM1和FABM2)、急性前髓细胞白血病(FABM3)、急性骨髓单核细胞白血病(FABM4)、急性单核细胞白血病(FABM5)、红白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞白血病、慢性单核细胞白血病和与涉及PMN嗜中性蛋白酶活性的白血病有关的疾病例如弥散性血管内凝结(disseminatedintravascularcoagulation)。我们发现在此公开的取代的氮杂环丁酮是蛋白酶3(PR-3)(亦即已知的成髓细胞酶(myeloblastin))抑制剂。见C．Labbaye，等，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，vol．88，9253-9256，(1991)，WegnerautoantigenandmyeloblastinareencodedbyasinglemRNA；D．Campanelli，等，J．Exp．Med．，vol．172，1709-1714(1990)，CloningofcDNAforproteinase3AserineProtease，antibiotic，andautoantigenfromhumanneutrophils；andBories，等Cellvol．59，959-968，(1989)Down-regulationofaserineprotease，myeloblastin，causesgrowtharrestanddifferentiationofpromyelocyticleukemiacells。最近发现，PR-3的向下调节与某些白血病细胞分化状态的增生和维持有关。特别是，Bories等人已发现通过用具有反义寡脱氧核苷酸的HL-60人白血病细胞处理，可抑制这种酶(即下列标示的蛋白酶3／成髓细胞酶)的表达，并且此种处理可诱导这些细胞分化并抑制这些细胞的增生。此外，我们证明用本发明化合物处理HL-60细胞人白血病细胞系，在此类细胞中结果同样会抑制这些细胞增生和引起分化。因此，我们相信经口服或非肠道给药，施用治疗有效量的式Ⅰ化合物来治疗白血病将会导致病情的缓解，此类白血病有例如非成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病(FABM1和FABM2)、急性前髓细胞白血病(FABM3)、急性骨髓单核细胞白血病(FABM4)、急性单核细胞白血病(FABM5)、红白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞白血病、慢性单核细胞白血病和与涉及PMN嗜中性蛋白酶活性的白血病有关的疾病例如弥散性血管内凝结。此刻限定的本发明涉及下列式Ⅰ的特定取代的氮杂环丁酮。现已发现，这些取代的氮杂环丁酮是有用的抗炎剂和抗变性剂。本发明还涉及药物组合物及这些特定取代的氮杂环丁酮的使用方法。这些化合物还可以用于治疗某些白血病和与白血病有关的疾病。本发明涉及下列式(Ⅰ)的有效的弹性蛋白酶抑制剂，它们可用于预防、控制和治疗炎症和变性疾病，特别是关节炎和肺气肿。更具体地讲，本发明涉及下列式(Ⅰ)化合物及其可作药用的盐，其中R是C1-6烷基；R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；M是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤代C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基；Ra和Rb分别是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基；(9)羟基；R2和R3分别是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)氨基C2-3烷氧羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(9)氨基C2-3烷氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(10)羟基，(11)氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(12)羟甲基，(13)氨基羰氧基C1-3烷氧基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(14)氰基，(15)吗啉代羰基苯基，(16)氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，条件是R2和R3可连接到一起形成亚甲基二氧基或呋喃环，(17)吗啉代羰基；R4是其中Rx是羧基C1-6烷基，苄氧羰基C1-3烷基，或叔丁氧羰基C1-3烷基，其中Q是共价键或其中R5和R6分别是C1-3烷基或氢，或共价链；R12是氢或C1-3烷基；R7和R8分别是(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C2-3烷基，(d)羟基C2-6烷基，(e)多羟基C2-6烷基，(f)羧酰胺基(Carboxamido)C1-6烷基，(g)多酰氧基C2-6烷基，(h)C1-6链烷酰基，(i)取代的苯基或苯基C1-6烷基，其中取代基是下列定义的X1和X2，(j)C2-6链烯基，(k)C6-10环烯基，(l)杂芳基C1-6烷基，其中杂芳基包括吡啶基、咪唑基、三唑基、苄基咪唑基和呋喃基，(m)羧基C1-6烷基，(n)C1-6烷酯基C1-3烷基(CarboC1-6alkoxyC1-3alkyl)，(o)苯基磺酰基，(p)C1-6烷基磺酰基，(q)苄氧基，(r)吗啉基C1-3烷基磺酰基，(s)四氢吡喃基，(t)氨基C1-3烷基磺酰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(u)氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(v)氨基羰氧基C2-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(w)7至12个原子的氮杂双环，(x)二C1-3烷氨基C2-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(y)7至12个原子的双环烷基，(z)被C1-6烷基任意取代的C3-10环烷基，(aa)吡唑烷基，(bb)取代的哌啶基或吡咯烷基，其中取代基是氢、C1-3烷基、羟基C1-3烷基苄基、羧酰胺基或氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(cc)取代的吡咯烷基，其中取代基是羧酰胺基或氨基，其中的氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(dd)嘧啶基，(ee)N-氰基-N′-苯基脒基，(ff)膦酰基C1-6烷基，或(gg)α-C1-3烷基苄基或者单取代或双取代的苄基或者单取代或双取代的吡啶基甲基，其中取代基是X1和X2。其中X1是(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)卤代-C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，(6)羟基-C1-6烷基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷基羰基氨基，(9)CN，(10)CF3，(11)CH3O，(12)氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(13)羧基，或(14)苯基磺酰基氨基羰基；X2是氢、卤素或C1-6烷基；n是1、2、3、4或5；R9选自氢、C1-4烷基C1-3烷氧基C1-3烷基，或苯基、苯基C1-3烷基、吡啶基和吡啶基C1-3烷基；R10和R11分别选自氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基，或如上定义的芳基，或一起形成O=；或者其中R7和R8一起连接形成单取代或双取代的具有4、5、6或7个原子或7至12个原子的环，例如(1)哌啶基或高哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，硫代码啉基或1，1-二氧代-4-硫代吗啉基，(4)吡咯烷基，(5)吡咯基，(6)咪唑基，(7)三唑基，(8)7至12个原子的饱和氮杂双环，(9)具有3至9个碳原子的氮杂螺环，所述环为饱和环，(10)四唑基，(11)吡唑烷基，(12)二氢二甲氧基异喹啉基，(13)氮杂环丁烷基，或(14)7至12个原子的二氮杂双环，其中取代基分别选自氢和C1-3烷基、苄氧羰基、羧基、苯基C1-3烷基氨基羰基、吡咯烷基甲基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基(其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代)和氧；或者-N(R7)R8可以是包括天然氨基酸如赖氨酸在内的氨基酸残基；或者R8和R9一起连接形成一个单取代或双取代的具有6至7个原子并具有两个杂原子(是与R8和R9连接的氮原子)的饱和单环；所述环包括哌嗪基和高哌嗪基；或者R9和R10一起连接形成一个单取代或双取代的具有5至7个原子并具有一个杂原子(是与R9连接的氮原子)的饱和单环；或者其中R9和R12一起连接形成一个单取代或双取代的具有5、6或7个原子的饱和单环，所述环具有一个杂原子(是与R9连接的氮原子)；或者其中R10和R12一起连接形成一个单取代或双取代的具有5、6或7个碳原子的饱和单环；或者其中R8和R11一起连接形成一个单取代或双取代的具有5、6或7个原子的饱和单环，所述环具有一个杂原子(是与R8连接的氮原子)；而取代基分别选自氢和C1-3烷基。本领域技术人员可以理解，例如在C1-6烷基中术语“烷基”包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，并且可以理解包括其中的支链形式，包括异丙基和叔丁基。本领域技术人员还可以理解，Y的定义中的空间位置可选择性地放在CR10R11的右边。还可以理解的是，基团还被氧化成相应的氧化物本发明的一组化合物是指下列的式(Ⅰ)化合物及其可作药用的盐，其中R是C1-6烷基；R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；M是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤代C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基；Ra是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷羰基，(8)氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代；Rb是氢或C1-6烷基，R2和R3分别是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷羰基，(8)氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，或者条件是R2和R3可一起连接形成亚甲基二氧基或呋喃环；苄氧羰基C1-3烷基，或叔丁氧羰基C1-3烷基，其中Q是共价键或其中R5和R6分别是C1-3烷基或氢或共价键；R12是氢或C1-3烷基；R7和R8分别是(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C2-3烷基，(d)羟基C2-6烷基，(e)羧酰胺基C1-6烷基，(f)C1-6链烷酰基，(g)取代的苯基或苯基C1-6烷基，其中取代基是X1和X2，(h)C2-6链烯基，(i)C6-10环烯基，(j)杂芳基C1-6烷基，其中杂芳基包括吡啶基、咪唑基、三唑基、苄基咪唑基和呋喃基，(k)羧基C1-6烷基，(l)C1-6烷基磺酰基，(m)C1-6烷酯基C2-3烷基，(n)吗啉基C1-3烷基磺酰基，(o)氨基C1-3烷基磺酰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(p)氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(q)氨基羰氧基C1-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(r)二C1-3烷氨基C1-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(s)吡唑烷基，(t)如上述定义的取代的哌啶基，(u)如上述定义的取代的吡咯烷基，(v)嘧啶基，(w)苄氧基，(x)C3-10环烷基，(z)α-C1-3烷基苄基或者单取代或双取代的苄基或者单取代或双取代的吡啶甲基，其中取代基是X1和X2，其中X1是(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)卤代-C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，(6)羟基-C1-6烷基，(7)C1-6烷羰基，(8)C1-6烷羰氨基，(9)二-C1-3烷氨基，或(10)羧基，X2是氢、卤素或C1-6烷基；n是1、2、3、4或5；R9选自氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基；R10和R11分别选自氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基；或其中R7和R8一起连接形成单取代或双取代的具有4、5、6或7个原子的环，例如(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)吡咯烷基，(5)吡咯基，(6)咪唑基，(7)三唑基，(8)四唑基，(9)吡唑烷基，(10)氮杂环丁烷基，其中取代基分别选自氢和C1-3烷基、苄氧羰基、羧基、苯基C1-3炕氨基羰基、吡咯烷基、甲基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧羰基和氧；或R8和R9一起连接形成一个具有5至7个原子并具有两个杂原子的饱和环；或R9和R10一起连接形成一个具有5至7个原子并具有一个杂原子的饱和单环；或其中R9和R12一起连接形成一个具有5、6或7个原子的环，所述环是饱和环；或其中R10和R12一起连接形成一个具有5、6或7个原子的环，所述环是饱和环；或其中R8和R11一起连接形成一个具有5、6或7个原子的环，所述环是饱和环并且具有一个杂原子。进一步讲，本发明涉及下列式Ⅰ化合物，其中R是C1-3烷基；R1是C1-3烷基；M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6链烯基；R2是(a)氢，(b)C1-6烷基或C1-6烷氧基，和R3是氢，或R2和R3一起连接形成亚甲基二氧基或呋喃环；R5和R6分别是氢或C1-3烷基；R7和R8分别选自(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C2-3烷基，(d)C3-7环烷基，(e)羟基C2-3烷基，(f)C1-4烷酯基甲基，(g)取代的苄基，其中取代基是X1和X2其中X1是氢并且X2是(1)氢，(2)卤素，或(3)C1-3烷基；n是1、2或3，和R9、R10和R11分别选自氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基；或R7和R8一起连接形成一个选自下列的取代的环(a)哌啶基，(b)哌嗪基，和(c)吗啉基；或R8和R9一起连接形成一个具有6至7个原子并具有两个杂原子的环；R9和R10一起连接形成一个具有5至7个原子的并具有一个杂原子的饱和环；或其中R9和R12一起连接形成一个具有5、6或7个原子的环，所述环是饱和环；或其中R10和R12一起连接形成一个具有5、6或7个原子的环，所述环是饱和环；或其中R8和R11一起连接形成一个具有5、6或7个原子的环，所述环是饱和的并具有一个杂原子。更进一步的一类是下列化合物，其中Q是共价键；R是甲基或乙基；R1是甲基或乙基；M是(a)C1-4烷基，或(b)C2-3链烯基；R2是(a)氢，(b)C1-3烷基或C1-3烷氧基，和R3是氢，或R2和R3一起连接形成一个呋喃环或二氧杂环戊烷环；n是1或2；R9和R10分别选自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，(c)氢，R7和R8分别选自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C2-3烷基，(c)氢，(d)羟乙基，(e)乙酯基甲基(carboethoxymethyl)，(f)环丙基，或R7和R8一起连接形成一个选自下列的取代的环(a)哌啶基，和(b)吗啉基，或R8和R9一起连接形成一个哌嗪环。如上所述，当R8、R9、R10和R12相连时可形成各种环。下面非限定性地描述了当各种取代基相连接时形成的优选的环。R8和R9连接成R9和R10连接成R9和R12连接成R10和R12连接成R10和R12连接成另外，本发明还涉及用式Ⅰ化合物治疗白血病，例如，非成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病(FABM1和FABM2)、急性前髓细胞白血病(FABM3)、急性骨髓单核细胞白血病(FABM4)、急性单核细胞白血病(FABM5)、红白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞白血病、慢性单核细胞白血病和与涉及PMN嗜中性蛋白酶活性的白血病有关的疾病例如弥散性血管内凝结。白血病细胞的治疗方法包括施用治疗有效量的式Ⅰ化合物，以抑制蛋白酶3／成髓细胞酶，抑制弹性蛋白酶，抑制白血病细胞的增生，诱导白血病细胞的分化，以及缓解病情。在一个可供选择的实施方案中，本发明涉及一种治疗白血病的方法，该方法包括给需要此种治疗的患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物。在第二个可供选择的实施方案中，本发明涉及一种抑制蛋白酶3／成髓细胞酶的方法，包括给需要此种抑制作用的患者施用治疗有效量的如上定义的式Ⅰ化合物。在第三个可供选择的实施方案中，本发明涉及一种抑制蛋白酶3／成髓细胞酶和弹性蛋白酶的方法，包括给需要此种抑制作用的患者施用治疗有效量的如上定义的式Ⅰ化合物或它的药学适用的盐。在第四个可供选择地实施方案中，本发明涉及一种在白血病细胞中诱导细胞分化的方法，包括给需要此种抑制作用的患者施用治疗有效量的如上定义的式Ⅰ化合物或它们的药学适用的盐。上述每种可供选择的实施方案(即那些与PR3、或癌症有关的实施方案)，也涉及将上述定义的式Ⅰ化合物与一种或多种本领域公知的白血病治疗剂共同施用，这些白血病治疗剂包括，但不限于ε-氨基己酸、肝素、抑肽酶、泼尼松龙、胞嘧啶阿拉伯糖苷、β-巯基嘌呤、阿糖胞苷、蒽环类抗生素(见Young等(1981)N．Engl．J．Med．305139)如柔毛霉素、阿霉素和表阿霉素，维生素A衍生物包括视黄醛衍生物(retinoids)和全-反式-视黄酸(见EllisonR．R．等(1968)Blood3250)，ArabinosylCytosineAusefulagentinthetreatmentofleukemiainadults；CytarabineTherapeuticnewdimensions，semin．Oncol．121(1985，supp3)；WeinsteinH．J．等(1983)Blood62315，Chemotherapyforacutemyelogenousleukemiainchildrenandadultsresultsinanenhancedtherapeuticresponse。因此，在第五个可供选择的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括药物载体，治疗有效量的选自ε-氨基己酸、肝素、抑肽酶、泼尼松龙、胞嘧啶阿拉伯糖苷、β-巯基嘌呤、阿糖胞苷、蒽环类抗生素和维生素A衍生物的化合物，和治疗有效量的上述定义的式Ⅰ化合物。在第六个可供选择的实施方案中，本发明涉及一种白血病的治疗方法，包括给需要此种治疗的患者共同施用治疗有效量的选自ε-氨基己酸、肝素、抑肽酶、泼尼松龙、胞嘧啶阿拉伯糖苷、β-巯基嘌呤、阿糖胞苷、蒽环类抗生素和维生素A衍生物的化合物，和治疗有效量的上述定义的式Ⅰ化合物。在第七个可供选择的实施方案中，本发明涉及一种抑制蛋白酶3／成髓细胞酶的方法，包括给需要此种抑制作用的患者共同施用治疗有效量的选自ε-氨基己酸、肝素、抑肽酶、泼尼松龙、胞嘧啶阿拉伯糖苷、β-巯基嘌呤、阿糖胞苷、蒽环类抗生素和维生素A衍生物的化合物，和治疗有效量的上述定义的式Ⅰ化合物。在第八个可供选择的实施方案中，本发明涉及一种抑制蛋白酶3／成髓细胞酶和弹性蛋白酶的方法，包括给需要此种抑制作用的患者施用治疗有效量的选自ε-氨基己酸、肝素、抑肽酶、泼尼松龙、胞嘧啶阿拉伯糖苷、β-巯基嘌呤、阿糖胞苷、蒽环类抗生素和维生素A衍生物的化合物，和治疗有效量的上述定义的式Ⅰ化合物。在第九个可供选择的实施方案中，本发明涉及一种在白血病细胞中诱导细胞分化的方法，包括给需要此诱导作用的患者施用治疗有效量的选自ε-氨基己酸、肝素、抑肽酶、泼尼松龙、胞嘧啶阿拉伯糖苷、β-巯基嘌呤、阿糖胞苷、蒽环类抗生素和维生素A衍生物的化合物，和治疗有效量的上述定义的式Ⅰ化合物。在本发明第十个可供选择的实施方案中，本发明化合物还可以用于治疗与cDNa过度表达有关的疾病，例如伴有异常、粘或浓稠化脓性分泌物的肺病。此类疾病有急性或慢性支气管肺病包括感染性肺炎、支气管炎或气管支管炎、支气管扩张、囊纤维化变性、哮喘、结核病或真菌感染。还发现本发明化合物还可用于治疗由于气管或支气管撞击或气管造口术并发症引起的肺膨胀不全。另外，本发明化合物可与互补DNA酶(cDNase)共同施用，在WO90／07572中描述了此酶可用于治疗这些肺病。本发明化合物可通过已知方法制备或通过下列描述的反应路线中的其它方法制备。例如，1989年10月18日公开的EpO339549中描述了此类化合物的制备方法，在此引用作为参考。本发明还涉及用式(Ⅰ)化合物、特别是优选的式(Ⅰ)化合物作为活性成分治疗患者炎症的方法。现已发现，如表1-10所示的下列化合物是对人嗜中性弹性蛋白酶的蛋白分解功能的有效抑制剂。表1表2表3表4</tables></tables>表5表6表7表8表9</tables>用N-叔丁氧羰基-丙氨酰基-丙氨酰基脯氨酰基氨基丙酸-对硝基酰苯胺(Boc-AAPAN)或N-叔丁氧羰基-丙氨酰基-脯氨酰基缬氨酸-对硝基酰苯胺(Boc-AAPVN)试剂，进行了人多形核白细胞弹性蛋白酶抑制作用的酶试验。试剂0．05MTES(N-三[羟甲基]甲基-2-亚氨基(mino)-乙磺酸)缓冲液，pH7．5。0．2mMBoc-AAPAN或Boc-AAPVN。为制备酶底物，将固体先溶于10．0mlDMSO中，然后加pH7．5的缓冲溶液至最终体积为100ml。具有弹性蛋白酶活性的人多形核细胞(PMN)粗提物。在使用之前溶于DMSO的试验用的抑制剂(氮杂环丁酮类)。向一个小杯中的1．0ml0．2mMBoc-AAPAN溶液中加入0．01-0．1ml有或没有抑制剂的DMSO。混合后，于410mμ处测量，以检测由于试验化合物的存在而引起的任何自生的水解作用。然后加入0．05mlPMN提取物并于410mμ处测量并记录△OD／min。使用贝克曼35型分光光度计。结果通过近千个Kobs／I值表示，此值为每秒每摩尔酶灭活作用的二级速率常数。每一个制品与另一个制品的PNM粗提物的弹性蛋白酶的活性各不相同。对每一新批号原料都要做对照，并根据活性调节试验过程中所加入的体积。本发明还涉及用式(Ⅰ)化合物、特别是优选的式Ⅰ化合物作活性成分治疗炎症患者的方法。现已发现，式(Ⅰ)化合物是人嗜中性弹性蛋白酶的蛋白分解功能的有效抑制剂。因此，式(Ⅰ)化合物可以用于下列疾病中减轻炎症和／或缓解病痛，此类疾病有例如肺气肿、类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风、支气管炎、急性或慢性支气管炎、囊纤维变性、成人呼吸窘迫综合症、动脉粥样硬化、脓毒症、败血症、休克、牙周炎、肾小球性肾炎或肾病、心肌梗塞、再灌注损伤、感染性关节炎、风湿热等等，并可在急性前髓细胞白血病等疾病中减轻出血。在此，本领域技术人员可以理解，包括施同式Ⅰ化合物的治疗实施上可以包括共同施用一种或多种其它活性药物。此活性药物的种类包括，但不限于β2-肾上腺素能激动剂、抗胆碱能药物、甾类化合物、非甾类抗炎剂(NSAID′S)、粘液溶解剂、大部分稳定剂以及抗生素。为此，β2-肾上腺素能激动剂应包括，但不限于二羟苯基异丙氨基乙醇、特普他林、异丙乙基去甲肾上腺素、舒喘灵及羟苄羟麻黄碱、尿喘宁、酚丙喘宁、喹喘宁、哌喘宁、哌喘定、甲氧苯舒喘宁、异丙磺喘宁和喘速宁。为此，抗胆碱能药物应包括，但不限于阿托品和溴化异丙基阿托品。为此，粘液溶解剂应包括，但不限于痰易净和guattenesin。为此，甾类化合物应包括，但不限于强的松、倍氯美松、丁地去炎松、琥钠甲强龙、去炎松和甲泼尼松龙。为此，大部分细胞稳定剂应包括，但不限于色甘酸二钠和Ketotafin。为此，非甾类抗炎剂应包括，但不限于阿斯匹林、二氟苯水杨酸、水杨酸1-萘酯、保泰松、羟基保泰松、消炎痛、苏灵大、甲灭酸、甲氯灭酸钠、甲苯酰吡酸、布洛芬、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸和吡氧噻嗪。为此，抗生素应包括青霉素类、头孢菌素类和其它β-内酰胺类，氨基糖甙类、喹诺酮类、大环内酯类、四环素类、磺胺类、林可霉素类(lincosamides)、和多粘菌素类几大类。依次，青霉素类应包括，但不限于青霉素G、青霉素V、甲氧苯青霉素、乙氧萘青霉素、苯唑青霉素、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯青霉素、氨苄青霉素、氨苄青霉素／sulbactam、羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素／克拉维酸盐、缩酮氨苄青霉素、氨环己青霉素、氨苄青霉素碳酸、羰苄青霉素、羧茚青霉素、羧噻吩青霉素、羧噻吩青霉素／克拉维酸盐、氧咪苄青霉素、磺唑氨苄青霉素、peperacillin和氮_脒青霉素。头孢菌素类和其它β-内酰胺类应包括，但不限于头孢噻吩、头孢吡硫、头孢氨苄、头孢环己烯、头孢唑啉、头孢羟氨苄、头孢氯、头孢羟唑、头孢双硫唑甲氧、头霉噻吩、头孢氨呋肟、头孢羟苄磺唑、头孢苄胺四唑、cefixime、头孢氨噻、羟羧氧酰胺菌素、头孢去甲噻肟、cetriaxome、头孢去甲噻肟、cetriaxone、cephoperazone、头孢噻甲羧肟、imipenem、和aztreonam。氨基糖甙类应包括，但不限于链霉素、庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、乙基紫苏霉素、卡那霉素和新霉素。喹诺酮类应包括，但不限于萘啶酸、norfloxacin、enoxacin、ciprofloxacin、ofloxacin、sparfloxacin和temafloxacin。大环内酯类应包括，但不限于红霉素、螺旋霉素和azithromycin。四环素类应包括，但不限于强力霉素、二甲胺四环素和四环素。磺胺类包括，但不限于氨苯磺胺、磺胺甲基异噁唑、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑和增效磺胺甲基异噁唑(甲氧苄氨嘧啶／磺胺甲基异噁唑)。林可霉素类应包括，但不限于氯林可霉素和林可霉素。多粘菌素类(多肽类)应包括，但不限于多粘菌素B和多粘菌素E。另外，式Ⅰ化合物可用于治疗某些癌症，此类癌症包括非成淋细胞白血病、急性骨髓性白血病(FABM1和FABM2)、急性前髓细胞白血病(FABM3)、急性骨髓单核细胞白血病(FABM4)、急性单核细胞白血病(FABM5)、红白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞白血病、慢性单核细胞白血病和与涉及PMN嗜中性蛋白酶活性的白血病有关的疾病例如弥散性血管内凝结。同样地，式Ⅰ化合物可用于抑制蛋白酶3／成髓细胞酶、抑制弹性蛋白酶、抑制白血病细胞增生、诱导白血病细胞分化并缓解白血病病情。而且，如上所述，此种治疗可以任选地包括共同施用一种制剂，此制剂例如是选自下列的一种化合物ε-氨基己酸、肝素、抑肽酶、泼尼松龙、胞嘧啶阿拉伯糖苷、β-巯基嘌呤、阿糖胞苷、蒽环类抗生素和维生素A衍生物如视黄酸。对于每一种应用，式(Ⅰ)化合物和可供选择的治疗剂可以以含有常规无毒的药学适用的载体、添加剂和赋形剂的单位剂量形式经口服、局部、非肠道、通过吸入喷雾或直肠给药。此处所用术语“非肠道的”包括皮下注射，静脉、肌内、胸骨内注射或输注。除了对温血动物如小鼠、大鼠、马、狗、猫等的治疗外，本发明化合物在对人的治疗中也是有效的。对于上述治疗目的，本发明式Ⅰ化合物可以以含有常规无毒的药学适用的载体、添加剂和赋形剂的单位剂量形式经口服、局部、非肠道、通过吸入喷雾或直肠给药。此处所用术语“非肠道的”包括皮下注射，静脉、肌肉、胸骨内注射或输注。除了对温血动物如小鼠、大鼠、马、狗、猫等的治疗外，本发明化合物在对人的治疗中也是有效的。含有活性成份的药物组合物可以是适用于口服的制剂形式，例如片剂、锭剂、糖锭剂、水或油性悬浊剂、散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。适用于口服的组合物可根据本领域公知的药物组合物的制备方法制备并且为了提供药物上更讲究且可口的制剂，此类组合物可以含有一种或多种选自下列的试剂甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。片剂包含活性成份和与其混合的适合于片剂生产的无毒的药学适用的赋形剂。此赋形剂可以是例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣，或者通过已知方法包衣以延迟在胃肠道内崩解和吸收，从而在一个较长时期内持续发挥作用。例如，可以使用例如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的延时物质。口服制剂也可以是硬明胶胶囊剂，其中活性成份是与固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者是软明胶胶囊剂，其中活性成份是与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。水悬浊剂含有活性成份和与其混合的适用于水悬浊剂生产的赋形剂。此赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然产生的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烷乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐类衍生的部分酯类的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述水悬浊剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。油性悬浊剂可通过将活性成份悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮在矿物油如液体石蜡中制备。油性悬浊剂可含有增稠剂例如峰蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。为了得到可口的制剂，还可添加如上所述的甜味剂和调味剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。适合于通过加入水制得水悬浊剂的散粉剂和颗粒剂含有活性成份和与其混合的分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂是如上述所例举的。其中还可以有其它赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。本发明药物组合物也可以是水包油型乳剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或者是矿物油，例如液体石蜡或这些油的混合物。合适的乳剂可以是天然产树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然产磷脂，例如大豆，卵磷脂，以及由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及所述的部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。糖浆剂和锭剂可以用甜味剂如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。此制剂也可以含有滋润剂、防腐剂和调味剂以及着色剂。药物组合物可以是无菌注射水剂或油脂性悬浊剂形式。此悬浊剂可根据本领域公知的方法用上述合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂配制。无菌注射剂也可以是在无毒的非肠道途径适用的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或悬浊液，例如1，3-丁二醇溶液。其中可以使用的适用的载体有水，生理食盐水葡萄糖水溶液以及等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，任何温和的不挥发油都可以使用，包括合成的一或二甘油酯。而且，脂肪酸如油酸也可用于注射制剂中。式(Ⅰ)化合物也可以以适合直肠给药的栓剂形式施用。此组合物可通过将药物与合适的无刺激的赋形剂混合制备，而此赋形剂在常温下应为固体，但在直肠温度下为液体，因而可在直肠内熔化释放出药物。此类物质有可可脂和聚乙二醇类。对于局部使用，可以采用含有抗炎剂的乳膏，软膏，凝胶剂，溶液剂或悬浊剂等等。可与载体物质混合制成单一剂型的一种或多种活性成份的剂量应根据治疗宿主以及特定的给药方式而各不相同。例如，适用于人口服的制剂可含有5mg至2000mg或5000mg的每一种活性成份化合物，其中合适且常规的载体量可在总组合物的约5％至约95％内变化。为了详细说明，此较宽的剂量范围应包括，但不限于5mg至2000mg、25mg至2000mg，5mg至1000mg、25mg至1000mg，5mg至500mg以及25mg至500mg。单位剂型的剂量通常是含有约25mg至约500mg一种或多种活性成份。另外，还有一种可能的最有效的治疗方法是先施用一个范围的最初剂量(例如每千克患者体重1-5mg活性成份)，随后再施用第二个范围的剂量(例如每千克患者体重0．1-1mg活性成分)。但可以理解，对于特定的患者的具体剂量水平依赖于各种因素，包括所用的具体化合物的活性、患者年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、用药时间、用药途径、排泄速率、药物组合方式以及所治疗疾病的严重程度。下列实施例说明了用于本发明治疗方法中的化合物的制备方法，但不限定本发明的范围。原料可任选地按照在此作为参考的1989年10月18日公开的EPO337549所述制备。如果合适，化合物可以以药学适用的盐的形式制备和使用，例如，碱性化合物可以盐酸盐、甲磺酸盐或其它适用的盐的形式使用。参见PreformulationinRemington′sPharmaceutical．Sciences，MackPublishing，EastonPA。反应路线1反应路线1(续)反应路线2反应路线2(续)此处所述乙醇酸衍生物可按下述方案制备。原料酸(羧化物阴离子形式)可用合适的被保护的α-卤代乙酸衍生物烷基化(EX1A)得到甘醇酸酯4，可将此甘醇酸酯脱保护(Ex1B)得到乙醇酸酯5。利用缩合剂例如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑用胺处理化合物5(Ex2)得到应得的酰胺6。另外，可将原料酸1转变成其酰氯2(Ex3A)并在碱存在下用合适的被保护的α-羟基链烷酸处理(Ex3B)得到被保护的酯7。脱保护(Ex4)，随即转化成酰氯并用合适的胺处理(Ex5)，得到所需的酰胺9。实施例1A．[S-(R*，S*)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸叔丁氧羰基甲酯。向0．806g[S-(R*，S*)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸的约3ml二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中加入0．23g三乙胺，随后加入0．50g溴代乙酸叔丁酯并于室温下将混合物搅拌过夜。然后加入乙酸乙酯(25ml)并将所得混合物依次用2×10ml水、10ml饱和碳酸氢钠和20ml盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。在硅胶60(350ml柱)上进行色谱层析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到0．67g[S-(R*，S*)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸叔丁氧羰基甲酯。用相似的方法可制备(S-(R*，S*))-4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸2-(二甲氨基)-2-氧代乙酯(化合物6)和{2-(R*，S*)}4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸2-(N-甲基乙酰氨基)乙酯(化合物7)。B．[S-(R*，S*)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸羧甲酯向上述酯中加入2ml苯甲醚并将所得混合物在冰浴中冷却，加入5ml冰冷却的三氟乙酸。将反应混合物冷却搅拌3小时，然后使其升至室温。30分钟后，将反应混合物真空浓缩并将残余物在硅胶60上进行色谱层析，用20％乙酸乙酯的己烷溶液(含1％乙酸)洗脱，得到0．53g所期望的[S-(R*，S*)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸羧甲酯。化合物2元素分析C28H34N2O7+0．3H2O计算值C，65．19；H，6．75；N，5．43．实测值C，65．30；H，6．76；N，5．23．化合物6元素分析C30H39N3O6+0．5H2O计算值C，65．91；H，7．38；N，7．60实测值C，65．71；H，7．63；N，7．50．化合物7元素分析C31H41N3O6+0．6EtOAc计算值C，66．35；H，7．64；N，6．95实测值C，66．52；H，7．89；N，6．83．实施例24-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸2-(双(2-羟乙基)氨基)-2-氧代乙酯。向0．125g由1B中得到的酸的2-3ml二氯甲烷的溶液中加入0．050g羰基二咪唑。将混合物在室温搅拌30分钟，此时加入0．060g二乙醇胺同时加入1ml二甲基甲酰胺(DMF)和2ml二氯甲烷。所得混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物进行硅胶色谱层析，用2．5-5．0％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到0．123g所期望的化合物3，[S-(R*，S*)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸2-(双(2-羟乙基)氨基)-2-氧代乙酯。化合物3元素分析C32H43N3O8，+0．4H2O计算值C，63．53；H，7．30；N，6．95实测值C，63，51；H，7．45；N，6．95．类似的制得化合物4元素分析C31H40N4O7计算值C，64．12；H，6．94；N，9．65实测值C，64．12；H，7．18；N，9．44化合物5元素分析C32H43N3O9+0．3H2O计算值C，62．08；H，7．09；N，6．79实测值C，61．89；H，7．39；N，6．88．化合物8元素分析C40H47N3O8计算值C，68．85；H，6．79；N，6．02实测值C，68．79；H，7．06，N，5．88．实施例3(2S-(1(S*)，R*·，(R)))-4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸1-甲基-2-氧代-2-(苯甲氧基)乙酯，化合物10的制备A．向1．0g[S-(R*，S*)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸的10ml二氯甲烷的溶液中加入2ml草酰氯，随后加入催化量的DMF。反应在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩，得到酰氯，将其用于下一步骤。B．将上述酰氯的10ml二氯甲烷的溶液在冰浴中冷却并加入1．25gL-乳酸苄酯和2．0g三乙胺的10ml二氯甲烷的溶液。混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物在硅胶上进行色谱层析，用二氯甲烷作洗脱剂，得到0．795g所期望的(2S-(1(S*)，R*，(R)))-4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸1-甲基-2-氧代-2-(苯甲氧基)乙酯，化合物10元素分析C36H42N2O7计算值C，70．34；H，6．89；N，4．56．实测值C，70．45；H，7．05；N，4．48．实施例4[S-(R*，S*)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸1-羧乙酯的制备将0．69g实施例3中制备的苄酯和0．2g10％Pd／C在10mlEtOAc中的混合物用275．8KPa(40psi)压力下的氢气处理。当反应完成后，过滤混合物并真空浓缩，得到0．56g[S-(R*，S*)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸1-羧乙酯，化合物11。元素分析C29H36N2O7计算值C，66．40；H，6．92；N，5．34．实测值C，66．66；H，7．26；N，5．05．实施例5[S-(R*，S*)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸2-(二乙氨基)-1-甲基-2-氧代乙酯。根据实施例3A的方法，用草酰氯处理实施例4中得到的酸(0．250g)，得到了相应的酰氯。将此产物溶在5ml二氯甲烷中并加入0．4ml二乙胺。1小时后，将反应混合物真空浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱层析，用5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得化合物12。元素分析C33H45N3O6计算值C，68．37；H，7．82，N，7．25实测值C，68．40；H，7．93，N，7．40．实施例6[S-(R*，S*)]-1-(((4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酰基)氧基)乙酰基)L-脯氨酸A．在实施例3的方法中，当用L-脯氨酸苄酯盐酸盐和三乙胺代替L-乳酸苄酯时，得到了带有L-脯氨酸苄酯的相应的酰胺，化合物8。元素分析C40H47N3O8计算值C，68．85；H，6．79，N，6．02实测值C，68．79；H，7．06，N，5．88．B．根据实施例4的方法还原实施例6A中得到的产物，得到化合物9。元素分析C33H41N3O8+0．5H2O计算值C，64．27；H，6．86；N，6．81．实测值C，64．49；H，6．90；N，6．68．实施例7[S-(R*，S*)]1-(((4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酰基)氧基)乙酰基)-N-苄基-L-脯氨酰胺根据实施例3A用草酰氯处理实施例6B中得到的酸，化合物9，得到相应的酰氯，然后将其用苄胺处理，得到所期望的苄基酰胺，化合物19。元素分析C40H48N4O7计算值C，68．95；H，6．94；N，8．04．实测值C，68．93，H，7．02；N，7．96．实施例8向酰氯(根据实施例3A的方法由0．55g[S-(R*，S*)]4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸制备)的3ml二氯甲烷的溶液中加入0．15gN，N-二甲基氨基乙醇。反应混合物在室温搅拌过夜，真空浓缩，然后溶于乙酸乙酯(25ml)中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行硅胶色谱层析，用2．5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到0．59g化合物1，(S-(R*，S*))4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸2-(二甲氨基)乙酯。元素分析C30H41N3O5计算值C，68．81；H，7．89；N，8．02．实测值C，68．85；H，8．09；N，7．97．当用合适的氨基醇类代替N，N-二甲基氨基乙醇胺时，得到相应的酯。化合物13[S-(R*，S*)]-4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸1-二甲氨基-2-丙酯元素分析C31H43N3O5计算值C，69．25；H，8．06；N，7．82．实测值C，68．97；H，8．01；N，7．80．化合物14[S-(R*，S*)]-4-((3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸3-二甲氨基-1-丙酯元素分析C31H43N3O5计算值C，69．25；H，8．06；N，7．81．实测值C，68．85；H，8．19；N，7．72．化合物16[S-(R*，S*)]-4-((3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸2-二乙氨基乙酯元素分析C32H45N3O6计算值C，69．66；H，8．22；N，7．62．实测值C，69．37；H，8．41；N，7．51．化合物17[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]苯甲酸2-(1-[4-吗啉代]乙基)酯元素分析C32H43N3O6计算值C，67．94；H，7．66；N，7．43．实测值C，67．67；H，7．90；N，7．26．化合物18[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]苯甲酸4-二甲氨基丁酯元素分析C32H45N3O5+0．2H2O计算值C，69．21；H，8．24；N，756．实测值C．69．35；H，8．24；N，7．29．化合物20[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]苯甲酸2-二甲氨基-2-甲基-1-丙酯元素分析C32H45N3O5计算值C，69．66；H，8．22；N，7．62．实测值C，69．52；H，8．47；N，7．59．化合物21[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]苯甲酸2-(二异丙氨基)乙酯元素分析C34H49N3O5计算值C，70．44；H，8．52；N，7．25．实测值C，70．28；H，8．76；N，7．13．化合物22[S-(R*，S*)]-4-[2-[[4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]苯甲酰基]氧基]乙基]-1-哌嗪甲酸苄酯元素分析C40H50N4O7计算值C，68．75；H，7．21；N，8．02．实测值C，68．39；H，7．30；N，7．84．化合物23[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]苯甲酸2-(二丁氨基)乙酯元素分析C36H53N3O5计算值C，71．14；H，8．79；N，6．91．实测值C，71．00；H，9．03；N，6．81．化合物24[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]苯甲酸6-(二甲氨基)己酯元素分析C34H49N3O5+1H2O计算值C，68．31；H，8．60；N，7．03．实测值C，68．34；H，8．29；N，6．86．化合物26[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]苯甲酸2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酯元素分析C33H46N4O5+0．8H2O计算值C，66．82；H，8．09；N，9．44．实测值C，67．28；H，8．10；N，8．96．化合物28[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]苯甲酸2-(二苯氨基)乙酯元素分析C40H45N3O5+1．4H2O计算值C，71．40；H，7．16；N，6．25．实测值C，71．62；H，6．99；N，5．99．化合物29[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]苯甲酸2-(二-(2-丙烯基)氨基)乙酯元素分析C34H45N3O5计算值C，70．93；H，7．88；N，7．30．实测值C，71．18；H，8．06；N，7．34．化合物30[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]苯甲酸2-(二甲氨基)-2-苯乙酯元素分析C36H45N3O5计算值C，72．09；H，7．56；N，7．00．实测值C，71．75；H，7．67；N，6．70．化合物31[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]苯甲酸2-[甲基(苯甲基)氨基]乙酯在实施例3A的方法中，当用[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]-2，6-二甲基苯甲酸代替[S(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]苯甲酸并使之与合适的氨基醇类反应时，得到下列酯。化合物304[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]-2，6-二甲基-苯甲酸2-(二甲氨基)乙酯化合物305[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]-2，6-二甲基-苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯化合物306[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]-2，6-二甲基-苯甲酸2-[双(1-甲乙基)氨基]乙酯根据实施例3A的方法，用草酰氯处理酸[S-(R*，S*)]-4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]氧基]苯乙酸，得到相应的酰氯，然后按照实施例8的方法使之与合适的氨基醇类反应，得到下列的氨基酯类化合物32元素分析C31H43N3O5计算值C，69．25；H，8．06；N，7．82．实测值C，69．02；H，7．86；N，7．74．化合物33元素分析C32H45N3O5计算值C，69．66；H，8．22；N，7．62．实测值C，69．10；H，8．17；N，7．50．化合物34元素分析C33H47N3O5计算值C，70．06；H，8．38；N，7．43．实测值C，69．70；H，8．41；N，7．05．化合物35元素分析C33H45N3O6计算值C，68．37；H，7．82；N，7．25．实测值C，68．55；H，8．19；N，7．08．化合物36元素分析C32H45N3O5计算值C，69．66；H，8．22；N，7．62．实测值C，69．60；H，8．49；N，7．55．实施例9向0．247g化合物1的2ml乙酸乙酯的溶液中加入0．125g间氯过苯甲酸。30分钟后，在室温下将反应混合物真空浓缩。残余物在硅胶上进行色谱层析，用二氯甲烷／甲醇／水85／15／1．5洗脱，得到了期望的N-氧化物化合物15。元素分析C30H41N3O8+1．4H2O计算值63．79；H，7．82；N，7．44实测值63．89；H，7．85；N，7．27实施例10[S-(R*，S*)]2-[4-[[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺向0．104g羰基二咪唑的2ml二氯甲烷的溶液中加入0．227g[S-(R*，S*)]-4-((3，3-二乙基-1-((1-(4-甲苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸的3ml二氯甲烷的溶液。混合物在室温搅拌30分钟，此时加入0．100gN，N-二甲基-1，2-亚乙基二胺。室温搅拌过夜后，将反应混合物倾入苯(50ml)中，并用水洗涤。分出有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。用5％甲醇的二氯甲烷溶液进行硅胶色谱层析，得到0．160g2-[4-[[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺(化合物73)。元素分析C30H42N4O4+0．4H2O计算值C，68．00；H，8．14；N，10．57．实测值C，68．01；H，8．18；N，10．62．实施例11A．(S-(R*，S*))-4-((3，3-二乙基-1-((1-(4-甲苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酰氯向含有催化量的二甲基甲酰胺的0．150g[S-(R*，S*)]-4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酸的5ml二氯甲烷的溶液中加入0．5ml草酰氯。混合物在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩，得到(S-(R*，S*))-4-((3，3-二乙基-1-((1-(4-甲苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酰氯。B．[S-(R*，S*)]-2-[4-[[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙氨基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺将上述酰氯溶于3ml二氯甲烷中并加入0．20gN，N，N′-三甲基-1，2-亚乙基二胺的2ml二氯甲烷的溶液。混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间萃取，有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行硅胶色谱层析(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到0．117g[S-(R*，S*)]-2-[4-[[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺(化合物75)。元素分析C31H44N4O4+0．5H2O计算值C，68．23；H，8．31；N，10．27．实测值C，68．20；H，8．41；N，10．10．当用合适的胺代替实施例11B的N，N，N′-三甲基-1，2-亚乙基二胺时，得到下列相应的酰胺。1)化合物76元素分析C32H46N4O4计算值C，69．79；H，8．42；N，10．17．实测值C，69．02；H，8．60；N，9．54．2)化合物77元素分析C32H46N4O4+0．75H2O计算值C，68．12；H，8．49；N，9．93．实测值C，68．22；H，8．48；N，10．17．3)化合物78元素分析C32H44N4O5计算值C，68．06；H，7．85；N，9．92．实测值C，67．84；H，8，07；N，9．62．4)化合物79元素分析C33H46N4O5+H2O计算值C，66．42；H，8．11；N，9．39．实测值C，66．73；H，8．19；N，9．23．5)化合物80元素分析C35H52N4O6计算值C，67．28；H，8．39；N，8．97．实测值C，67．08；H，8．77；N，8．41．6)化合物81元素分析C33H48N4O4+H2O计算值C，68．01；H，8．65；N，9．61．实测值C，68．42；H，8．59；N，9．17．7)化合物82元素分析C36H46N4O4+0．5H2O计算值C，71．14；H，7．79；N，9．21．实测值C，71．41；H，7．68；N，9．10．8)化合物83元素分析C32H46N4O4+1．2H2O计算值C，67．15；H，8．52；N，9．79．实测值C，67．21；H，8．26；N，9．47．9)化合物8410)化合物86元素分析C35H52N4O4计算值C，70．91；H，8．84；N，9．45．实测值C，70．37；H，8．84；N，8．77．11)化合物89元素分析C31H39N5O4+0．7H2O计算值C，66．71；H，7．29；N，12．54．实测值C，66．91；H，7．40；N，12．14．12)化合物90元素分析C33H46N4O4+0．8H2O计算值C，68．67；H，8．31；N，9．70．实测值C，68．82；H，8．11；N，9．70．13)化合物91元素分析C34H48N4O4+0．3H2O计算值C，70．11；H，8．41；N，9．61．实测值C，70．17；H，8．64；N，9．33．14)化合物92元素分析C30H42N4O4+1．2H2O计算值C，66．14；H，8．22；N，10．29．实测值C，66．18；H，8．12；N，10．31．15)化合物93元素分析C32H44N4O6+0．3H2O计算值C，65．57；H，7．67；N，9．56．实测值C，65．72；H，7．50；N，9．34．16)化合物94元素分析C32H44N4O4+0．3H2O计算值C，70．04；H，8．08；N，10．21．实测值C，70．34；H，8．90；N，8．93．17)化合物95元素分析C33H46N4O4+5H2O计算值C，69．32；H，8．28；N，9．80．实测值C，69．41；H，8．25；N，9．58．18)化合物99元素分析C38H54N4O4+1．5H2O计算值C，69．37；H，8．72；N，8．51实则值C，69．48；H，8．44；N，8．3619)化合物102元素分析C40H49N5O6+1．0H20计算值C，67．30；H，7．20；N，9．81实测值C，67．50；H，7．24；N，9．5320)化合物104元素分析C32H41N5O4+0．75H2O计算值C，67．04；H，7．47；N，12．21．实测值C，67．16；H，7．56；N，11．95．21)化合物105元素分析C32H44N4O5+0．5H2O计算值C，66．99；H，7．91；N，9．77．实测值C，67，00；H，8．25；N，9．50．22)化合物106元素分析C32H45N5O5+0．8H2O计算值C，64．69；H，7．90；N，11．78．实测值C，64．93；H，8．25；N，11．12．23)化合物107元素分析C31H44N3O6S+0．3H2O计算值C，61．42；H，7．41；N，9．24．实测值C，61．43；H，7．54；N，9．05．24)化合物110元素分析C35H44N4O4计算值C，71．89；H，7．58；N，9．58．实测值C，71．65；H，7．55；N，9．34．25)化合物111元素分析C34H42N4O4+0．5H2O计算值C，70．44；H，7．47，N，9．66．实测值C，70．82，H，7．46；N，9．20．26)化合物113元素分析C34H42N4O4+0．3H2O计算值C，70．88；H，7．45；N，9．72．实测值C，71．12；H，7．44；N，9．32．27)化合物115元素分析C34H42N4O4+0．7H2O计算值C，69．99；H，7．50；N，9．60．实测值C，70．14，H，7．63；N，9．25．28)化合物116元素分析C34H46N4O4+1．4H2O计算值C，68．06；H，8．19；N，9．33．实测值C，68．40；H，8．14；N，8．87．29)化合物117元素分析C40H51N5O6+0．6H2O计算值C，67．79；H，7．42；N，9．88．实测值C，67．81；H，7．58；N，9．76．30)化合物118元素分析C33H47N5O4+0．7H2O计算值C，67．14；H，8．26；N，11．86实测值C，67．54；H，8．51；N，11．28．31)化合物119元素分析C35H48N4O4+1．25H2O计算值C，68．76；H，8．32；N，9．16．实测值C，69．07；H，8．19；N，8．75．32)化合物121元素分析C34H48N4O4+1H2O计算值C，68．66；H，8．47；N，9．42．实测值C，69．02；H，8．32；N，9．06．33)化合物125元素分析C37H48N4O4+0．5H2O计算值C，71．47；H，7．94；N，9．01实测值C，71．65；H，7．91；N，8．73．34)化合物126元素分析C41H54N4O5+2H2O计算值C，68．83；H，8．25；N，7．64．实测值C，69．03；H，7．79；N，7．50．35)化合物132元素分析C35H50N4O4计算值C，71．15；H，8．53；N，9．48．实测值C，70．90；H，8．74；N，9．12．36)化合物133元素分析C40H52N4O4+0．9H2O计算值C，71．80；H，8．10；N，8．37．实测值C，71．86；H，8．17；N，8．18．37)化合物137元素分析C37H48N4O4+0．8H2O计算值C，70．85；H，7．97；H，8．93．实测值C，71．01；H，7．97；N，8．54．38)化合物139元素分析C39H51N5O4+0．8H2O计算值C，70．09；H，7．93；N，10．48．实测值C，70．18；H，7．79；N，10．42．39)化合物142元素分析C38H55N5O6计算值C，67．33；H，8．18；N，10．33．实测值C，67．02；H，8．31；N，9．89．40)化合物143元素分析C34H51N5O4计算值C，68．77；H，8．66；N，11．80．实测值C，68．57；H，8．50；N，11．5341)化合物144元素分析C38H59N5O4+0．4H2O计算值C，69．45；H，9．17；N，10．65．实测值C，69．69；H，9．02；N，10．35．42)化合物145元素分析C36H47N5O4+H2O计算值C，68．44；H，7．82；N，11．08实测值C，68．69；H，7．74；N，10．76．43)化合物148元素分析C36H47N5O4+0．4H2O计算值C，69．62；H，7．56；N，11．27．实测值C，69．79；H，7．70；N，11．12．44)化合物149元素分析C39H50N4O4+0．4H2O计算值C，72．50；H，7．93；N，8．67实测值C，72．44；H，7．99；N，8．87．45)化合物150元素分析C36H47N5O4+0．3H2O计算值C，69．83；H，7．74；N，11．31．实测值C，69．93；H，7．65，N，11．10．46)化合物151元素分析C33H47N5O4计算值C，68．60；H，8．20；N，12．12．实测值C，68．40；H，8．16；N，11．90．47)化合物245元素分析C36H44N4O4计算值C，72．46；H，7．43；N，9．39实测值C，72．49；H，7．49；N，9．2548)化合物246元素分析C37zH46N4O4+0．25H2O计算值C，72．26；H，7．61；N，9．10．实测值C，72．35；H，7．83；N，8．73．49)化合物154元素分析C35H48N4O4+0．8H2O计算值C，69．70；H，8．29；N，9．29实测值C，69．65；H，8．27；N，9．35．50)化合物158元素分析C35H48N4O4+0．5H2O计算值C，73．29；H，7．65；N，8．33．实测值C，73．71，H，7．75，N，7．75．51)化合物159元素分析C35H48N4O4计算值C，73．09；H，7．66；N，8．31．实测值C，73．40；H，7．75；N，7．80．52)化合物160元素分析C38H48N4O4+1．0H2O计算值C，70．78；H，8．12；N，8．68．实测值C，71．00；H，8．05；N，8．59．53)化合物161元素分析C43H52N4O4+1H2O计算值C，73．05；H，7．70；N，7．92．实测值C，73．29；H，7．95；N，7．37．54)化合物166元素分析C33H46N4O4+1．5H2O计算值C，67．20；H，8．37；N，9．50实测值C，67．38；H，7．98；N，9．41．55)化合物171元素分析C36H52N4O6+1．6H2O计算值C，64．95；H，8．36；N，8．41．实测值C，65．26；H，8．15；N，8．07．56)化合物177元素分析C38H47N5O4计算值C，71．56；H，7．43；N，10，98．实测值C，71．64；H，7．62；N，10．93．57)化合物178元素分析C38H50N4O4计算值C，72．81；H，8．04；N，8．94．实测值C，72．96；H，8．17；N，8．83．58)化合物179元素分析C38H47N5O4计算值C，71．56；H，7．43；N，10．98．实测值C，72．00；H，7．55；N，10．87．59)化合物180元素分析C38H47F3N4O4计算值C，67．04；H，6．96；N，8．23．实测值C，67．02；H，7．25；N，8．23．60)化合物181元素分析C38H47F3N4O4计算值C，67．04；H，6．96；N，8．23实测值C，66．63；H，6．98；N，7．94．61)化合物182元素分析C37H47FN4O4计算值C，70．45；H，7．51；N，8．88实测值C，70．28；H，7．74；N，8．82．62)化合物185元素分析C34H48N4O4计算值C，70．80；H，8．39；N，9．71实测值C，70．44H，8．45；N，9．51．63)化合物186元素分析C37H48N4O4+0．8H2O计算值C，70．85；H，7．97；N，8．93实测值C，71．12；H，8．25；N，8．45．64)化合物191元素分析C42H51N5O4+．5CH2Cl2计算值C，69．78；H，7．16；N，9．58实测值C，69．75；H，7．31；N，9．68．65)化合物203元素分析C37H47N4O4+1．1H2O计算值C，68．31；H，7．62；N，8．61实测值C，68．32；H，7．57；N，8．53．66)化合物204元素分析C37H47ClN4O4计算值C，68．66；H，7．32；N，8．66．实测值C，68．32，H，7．48；N，8．42．67)化合物205元素分析C38H50N4O5+0．7H2O计算值C，69．63；H，7．90；N，8．54．实测值C，69．72；N，7．91；N，8．54．68)化合物206元素分析C39H52N4O6+0．8H2O计算值C，68．15；H，7．86；N，8．15实测值C，68．01；H，8．02；N，8．15．实施例12A)[S-(R*，S*)]3，3-二乙基-2-[4-[[[2-(4-苄氧基-1-哌啶基)乙基]氨基]羰基]苯氧基]-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷基甲酰胺在实施例11B的方法中，当用1-(2-氨乙基)-4-苄氧基哌啶代替N，N，N′-三甲基-1，2-亚乙基二胺时，得到了[S-(R*，S*)]-3，3-二乙基-2-[4-[[[2-(4-苄氧基-1-哌啶基)乙基]氨基]羰基]苯氧基]-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷基甲酰胺B)[S-(R*，S*)]-3，3-二乙基-2-[4-[[[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]氨基]羰基]苯氧基]-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷基甲酰胺将上述步骤A中得到的酰胺的含有22mg10％Pd／C的10ml冰醋酸的溶液在19．06kg(42lb)氢气压下氢化。当薄层层析(TLC)指示反应完成时，将混合物过滤，加入50ml甲苯后真空浓缩。将残余物溶在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物在15g硅胶上进行色谱层析，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到96mg[S-(R*，S*)]3，3-二乙基-2-[4-[[[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]氨基]羰基]苯氧基]-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺。元素分析C33H46N4O5+1．3H2O计算值C，65．83；H，8．13；N，9．30实测值C，66．10；H，8．06；N，8．91在实施例12的方法中，当用合适的胺代替1-(2-氨乙基)-4-苄氧基哌啶时，得到下列化合物123、124、129、131和138，例如1)化合物129元素分析C34H48N4O5计算值C，68．89；H，8．16；N，9．45实测值C，68．68；H，8．18；N，8．652)化合物131元素分析C32H44N4O5+1H2O计算值C，65．92；H，7．96；N，9．61实测值C，66．07；H，7．86；N，9．453)化合物138元素分析C33H46N4O5+0．5H2O计算值C，67．43；H，8．06；N，9．53实测值C，67．61；H，8．06；N，9．37二胺中间体在此所述的用于制备氨基酰胺类的二胺化合物可以买到，或者可根据下列路线制备实施例13A．N-氰甲基高哌嗪向1．98g高哌嗪的50ml丙酮的溶液中加入4．25g粉状无水碳酸钠和1．3ml氯乙腈。24小时后，将反应混合物过滤并将滤饼用100ml丙酮洗涤，真空浓缩合并的滤液，残余物在硅胶上进行色谱层析，用二氯甲烷作洗脱液。得到2．69gN-氰甲基高哌嗪。B．N-(2-氨乙基)高哌嗪向1．02g氢化锂铝的50ml乙醚的悬浮液中缓慢加入2．65gN-氰甲基高哌嗪的25ml乙醚的溶液。加完后，将混合物加热回流1小时，然后冷却至室温并小心地依次用1ml水、1ml15％氢氧化钠溶液和3ml水使之中止反应。将混合物经由硫酸钠过滤，滤饼用乙醚充分洗涤并将合并的滤液真空浓缩，得到2．60gN-(2-氨乙基)高哌嗪。实施例14N-(2-甲氨基乙基)高哌嗪A)N-(2-甲酰氨基乙基)高哌嗪向已经冷至0℃的0．718g60％氢化钠小心分散于75ml无水乙醇中而制备的溶液中加入7．3ml甲酸乙酯。5分钟后，加入2．55gN-(2-氨乙基)高哌嗪的25ml无水乙醇的溶液。混合物室温搅拌过夜，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(15ml)，将反应混合物与150ml乙酸乙酯一起搅拌，经由MgSO4过滤并将滤液真空浓缩。残余物在150g硅胶上进行色谱层析，用二氯甲烷／甲醇／浓氨水(95／5／0．5)作洗脱液，得到2．78gN-(2-甲酰氨基乙基)高哌嗪。B)N-(2-甲氨基乙基)高哌嗪氮气氛下向2．75gN-(2-甲酰氨基乙基)高哌嗪的20ml无水四氢呋喃(THF)的溶液中小心地加入60ml甲硅烷的THF溶液。加完后，将反应混合物加热回流5小时，然后室温搅拌过夜。反应混合物通过小心地加入20ml6NHCl使之中止反应，随后回流1小时。将反应混合物冷却，加入50ml水并小心地加入固体KOH至碱性pH。用乙醚萃取得到期望的产物N-(2-甲氨基乙基)高哌嗪。实施例15A)N-苄基-N，N′-二甲基-N′-(2-苯乙基)-1，2-亚乙基二胺将0．900gN-苄基-N，N′二甲基-1，2-亚乙基二胺、1．10g粉状碳酸钠和0．75ml2-苯基乙基溴的混合物回流5小时，这期间，再加入0．25ml该溴化物。然后将反应混合物冷却并过滤，滤液真空浓缩，残余物在硅胶上进行色谱层析，用CH2Cl2／CH3OH／NH4OH(97／3／0．3)作洗脱液，得到0．875gN-苄基-N，N′-二甲基-N′-(2-苯乙基)-1，2-亚乙基二胺。B)N，N′-二甲基-N-(2-苯乙基)-1，2-亚乙基二胺向0．870gN-苄基-N，N′-二甲基-N′-(2-苯乙基)-1，2-亚乙基二胺的10ml乙醇和5ml乙酸的溶液中加入0．18gPd(OH)2／C。混合物在275．8KPa(40psi)的压力下氢化3．5小时，然后过滤并真空浓缩。残余物用1NNaOH调至碱性并用乙酸乙酯(5×25ml)充分萃取。将合并的萃取液经由硫酸钠过滤并浓缩，得到N，N′-二甲基-N-(2-苯乙基)-1，2-亚乙基二胺。实施例16A)将1．28g1-(2-氨基-乙基)哌啶和1．07g吡啶-3-甲醛的40ml甲苯的溶液在迪安一斯达克榻分水器(DeanStarktrap)下加热回流。蒸出10ml甲苯后，等分试样NMR显示无醛残留。将反应混合物浓缩并将亚胺直接用于下一步骤。B)向已经冷至-10℃的0．380g氢化锂铝的30ml无水THF的溶液中滴加上述亚胺的20ml无水THF的溶液。约1小时后，冷的反应混合物通过加入5ml5NNaOH中止反应，然后用100ml乙醚和20ml水稀释。分出有机层，用盐水洗涤，经由硫酸钠过滤并浓缩，得2．17g1-[2-(3-吡啶基甲氨基)乙基]哌啶，适用于随后的反应。实施例17在30分钟内向于冰-乙醇浴中已经冷却的7．50gN，N′-二甲基-1，2-亚乙基二胺中分批加入1．40g3-皮考基氯，加完后冷却搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，残余物在50ml乙醚和10ml5NNaOH溶液之间分配。分出有机层，水层用50ml乙醚萃取2次。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。在150g硅胶上进行色谱层析，用CH2Cl2／CH3H／NH4OH(90／10／1)作洗脱剂，得0．930gN，N′-二甲基-N-(3-吡啶甲基)-1，2-亚乙基二胺。实施例18氨基酸→二胺A)向冰冷却的2．29gN-CBZ-D-脯氨酸的50mlCH2Cl2的溶液中加入1．35g1-羟基苯并三唑水合物，随后加入2．06g二环己基碳二亚胺。20分钟后，加入0．85ml吡咯烷并将反应混合物搅拌过夜，然后过滤并将滤液真空浓缩。残余物在100ml乙酸乙酯和50ml2N盐酸之间分配。分出有机层，用50ml1．0N氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。在150g硅胶上进行色谱层析，用乙酸乙酯的己烷溶液(30-100％)作洗脱剂，得2．04g期望的吡咯烷酰胺。B)向1．519g酰胺(A中制备的)的20ml无水乙醇的溶液中加入75g10％Pd／C催化剂。混合物275．8KPa(40psi)的压力下氢化约1小时，然后过滤并将滤液浓缩，得到D-脯氨酸吡咯烷酰胺。C)向0．380g氢化锂铝的15ml无水四氢呋喃的悬浊液中小心地加入D-脯氨酸酰胺(上述B中制备的)的10ml四氢呋喃的溶液。将混合物回流2小时，然后冷却并用2ml2．5N氢氧化钠中止反应。将混合物经由一层硫酸钠过滤，滤饼用2×50ml乙醚洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得0．80g期望的2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷。实施例19[S-(R*，S*)]-2-[4-[[(4-甲基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺将按实施例11A的方法制备的[S-(R*，S*)]-4-(((3，3-二乙基-1-((4-甲苯基)丁氨基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酰氯(3．8mmol)的50ml二氯甲烷的溶液在冰浴中冷却并在5分钟内加入0．70gN-甲基哌嗪的10ml二氯甲烷的溶液。反应搅拌1小时，然后倾入冰水和10％碳酸钾混合液中。产物用两份二氯甲烷萃取，每份二氯甲烷层用一份盐水洗涤。将二氯甲烷层合并，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物经闪式色谱法用乙酸乙酯、然后用2％三乙胺／10％甲醇／88％乙酸乙酯洗脱纯化，得到2．1g白色固体状标题化合物。元素分析C30H42N4O4计算值C，69．64；H，7．92；N，10．48实测值C，69．62；H，8．23；N，10．46实施例20[S-(R*，S*)]-2-[4-[[(4-甲基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺将按实施例11A中的方法制备的[S-(R*，S*)]-4-(((3，3-二乙基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酰氯(3．1mmol)与N-甲基哌嗪按实施例19中的方法反应时，得到1．75g标题化合物。元素分析C31H40N4O6计算值C，65．94；H，7．14；N，9．92实测值C，65．80；H0，7．31；N，10．05实施例21[S-(R*，S*)]-2-[4-[[(4-羟乙基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺将按实施例11A中的方法制备的[S-(R*，S*)]-4-(((3，3-二乙基-1-((4-甲苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酰氯(3．8mmol)与N-(2-羟乙基)哌嗪(7．6mmol)和二异丙基乙基胺(3．8mmol)按实施例19中的方法反应，得到2．1g标题化合物。元素分析C32H44N4O5计算值C，68．06；H，7．85；N，9．92实测值C，67．88；H，7．87；N，10．17实施例22[S-(R*，S*)]-2-[4-[[(4-羟乙基)哌嗪-1-基]羰基]笨氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺将按实施例11A中的方法制备的[S-(R*，S*)]-4-(((3，3-二乙基-1-((3，4-亚甲基二氧基苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酰氯(3．1mmol)与N-(2-羟乙基)哌嗪(6．2mmol)和二异丙基乙基胺(3．1mmol)按实施例19中的方法反应，得到1．50g标题化合物。元素分析C32H42N4O7·1．5H20计算值C，61．94；H，6．89；N，9．06实测值C，61．95；H，6．92；N，8．96实施例23[S-(R*，S*)]-2-[4-[[(4-环丙基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺将按实施例11A中的方法制备的[S-(R*，S*)]-4-(((3，3-二乙基-1-((4-甲苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酰氯(3．8mmol)的50ml二氯甲烷的溶液中加入N-(环丙基)哌嗪二盐酸盐(5．7mmol)，然后在冰浴冷却下加入二异丙基乙基胺(15．8mmol)的10ml二氯甲烷的溶液。反应在0℃搅拌1小时，然后倾入冰水中。产物用2份二氯甲烷萃取，每份二氯甲烷层用1份盐水洗涤。将二氯甲烷层合并，用硫酸钠干燥，用乙酸乙酯／50％己烷、然后70％乙酸乙酯／30％己烷进行层析纯化得到2．1g白色固体状标题化合物。元素分析C32H42N4O4计算值C，70．69；H，7．91；N，9．99实测值C，70．62；H，8．04；N，9．95实施例24[S-(R*，S*)]-2-[4-[[(4-环丙基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁炕甲酰胺将按实施例11A中的方法制备的[S-(R*，S*)]-4-(((3，3-二乙基-1-((3，4-亚甲基二氧基苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酰氯(3．1mmol)与N-(环丙基)哌嗪(4．6mmol)和二异丙基乙基胺(9．3mmol)按实施例23中的方法反应，得到1．80g标题化合物。元素分析C32H42N4O7计算值C，67．10；H，7．17；N，9．49实测值C，67．03；H，7．31；N，9．47实施例25[S-(R*，S*)]-2-[4-[[(4-哌嗪-1-基)羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺步骤A[S-(R*，S*)]-2-[4-[[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺将按实施例11A中的方法制备的[S-(R*，S*)]-4-(((3，3-二乙基-1-((4-甲苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酰氯(0．4mmol)与N-(叔丁氧羰基)哌嗪(0．6mmol)和三乙胺(1．2mmol)按实施例23中的方法反应，所得标题产物粗品直接用于下列步骤B。步骤B[S-(R*，S*)]-2-[4-[(哌嗪-1-基)羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺将步骤A中得到的产物溶解在0．5ml苯甲醚中并加入2ml冷的三氟乙酸(TFA)。反应在0℃反应1小时，然后用二氯甲烷稀释并蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷中，用10％碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过闪式色谱法用5％、然后用10％甲醇／二氯甲烷纯化，得到0．212g标题产物。元素分析C30H40N4O5·1H2O计算值C，66．89；H，7．85；N，10．40实测值C，67．06；H，7．55；N，10．30实施例26[S-(R*，S*)]-2-[4-[[(4-哌嗪-1-基)羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺步骤A[S-(R*，S*)]-2-[4-[[(4-苄氧羰基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-1-N-[1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺当将按实施例11A中的方法制备的[S-(R*，S*)]-4-(((3，3-二乙基-1-((3，4-亚甲基二氧基苯基)丁氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧基)苯甲酰氯(0．41mmol)与N-(苄氧羰基)哌嗪(0．77mmol)和二异丙基乙基胺(1．6mmol)按实施例23中的方法反应时，所得290mg标题化合物。步骤B[S-(R*，S*)]-2-[4-[(哌嗪-1-基)羰基]苯氧基]-((3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁基-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺将250mg实施例26中的步骤A中得到的产物的10ml乙醇的溶液在275．8KPa(40p．s．i．)的压力下用50mg10％Pd／C氢化16小时。将反应过滤并蒸发，残余物通过制备TLC纯化，用2％TEA／10％甲醇／88％乙酸乙酯洗脱，得到150mg标题产物。元素分析C30H38N4O6·3H20计算值C，59．59；H，7．33；N，9．29实测值C，59．66；H，7．65；N，9．6权利要求1．式(Ⅰ)化合物或其药学适用的盐其中R是C1-6烷基；R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；M是(1)乙基、丙基、丁基、戊基或己基，(2)羟基C1-6烷基，(4)卤代C1-6烷基，(4)C2-6链烯基，或(5)C1-6烷氧基-C1-6烷基，Ra和Rb分别独立地是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，(9)羟基；R2是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)C1-6烷氧基，(5)苯基，(6)C1-6烷基羰基，(7)氨基C2-3烷氧羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(8)氨基C2-3烷氨基羰基，基中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(9)羟基；(10)氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(11)羟甲基，(12)氨基羰氧基C1-3烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(13)氰基，(14)吗啉代羰基苯基，(15)氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，或(16)吗啉代羰基；R3是(1)C1-6烷基，(2)卤素，(3)C1-6烷氧基，(4)苯基，(5)C1-6烷基羰基，(6)氨基C2-3烷氧羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(7)氨基C2-3烷氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(8)羟基；(9)氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(10)羟甲基，(11)氨基羰氧基C1-3烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(12)氰基，(13)吗啉代羰基苯基，(14)氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(15)吗啉代羰基，条件是R2和R3可连接到一起形成亚甲基二氧基或呋喃环，R4是其中Rx是羧基C1-6烷基、苄氧羰基C1-3烷基，或叔丁氧羰基C1-3烷基，其中Q是共价键或其中R5和R6分别是C1-3烷基或氢，Y是或或共价键；R12是氢或C1-3烷基；R7是(a)乙基、丙基、丁基、戊基或己基，(b)C1-6烷氧基C2-3烷基，(c)羟基C2-6烷基，(d)多羟基C2-6烷基，(e)羧酰胺基C1-6烷基，(f)C1-6链烷酰基，(g)取代的苯基或苯基C1-6烷基，其中取代基是下面定义的X1和X2，(h)C2-6链烯基，(i)C6-10环烯基，(j)杂芳基C1-6烷基，其中杂芳基选自吡啶基，咪唑基、三唑基、苄基咪唑基和呋喃基，(k)羧基C1-6烷基，(l)C1-6烷酯基C1-3烷基，(m)苯基磺酰基，(n)C1-6烷基磺酰基，(o)苄氧基，(p)吗啉基C1-3烷基磺酰基，(q)四氢吡喃基，(r)氨基C1-3烷基磺酰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(s)氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(t)氨基羰氧基C2-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(u)7至12个原子的氮杂双环，(v)二C1-3烷氨基C2-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(w)7至12个原子的双环烷基，(x)被C1-6烷基任意取代的C3-10环烷基，(y)吡唑烷基，(z)取代的哌啶基或吡咯烷基，其中取代基是氢、C1-3烷基、羟基C1-3烷基苄基、羧酰胺基或氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(aa)取代的吡咯烷基，其中取代基是羧酰胺基或氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(bb)嘧啶基，(cc)膦酰基C1-6烷基，或(dd)α-C1-3烷基苄基或者单取代或双取代的苄基或者单取代或双取代的吡啶基甲基，其中取代基是X1和X2，R8是(a)C1-6烷基，(b)C1-6烷氧基C2-3烷基，(c)羟基C2-6烷基，(d)多羟基C2-6烷基，(e)羧酰胺基C1-6烷基，(f)C1-6链烷酰基，(g)取代的苯基或苯基C1-6烷基，其中取代基是下面定义的X1和X2，(h)C2-6链烯基，(i)C6-10环烯基，(j)杂芳基C1-6烷基，其中杂芳基选自吡啶基，咪唑基、三唑基、苄基咪唑基和呋喃基，(k)羧基C1-6烷基，(l)C1-6烷酯基C1-3烷基，(m)苯基磺酰基，(n)C1-6烷基磺酰基，(o)苄氧基，(p)吗啉基C1-3烷基磺酰基，(q)四氢吡喃基，(r)氨基C1-3烷基磺酰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(s)氨基羰基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(t)氨基羰氧基C2-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(u)7至12个原子的氮杂双环，(v)二C1-3烷氨基C2-6烷基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(w)7至12个原子的双环烷基，(x)被C1-6烷基任意取代的C3-10环烷基，(y)吡唑烷基，(z)取代的哌啶基，其中取代基是氢、C1-3烷基、羟基C1-3烷基苄基、羧酰胺基或氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(aa)取代的吡咯烷基，其中取代基是羧酰胺基或氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(bb)嘧啶基，(cc)膦酰基C1-6烷基，或(dd)α-C1-3烷基苄基或者单取代或双取代的苄基或者单取代或双取代的吡啶基甲基，其中取代基是X1和X2，其中X1是(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)卤代-C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，(6)羟基-C1-6烷基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷基羰基氨基，(9)CN，(10)CF3，(11)CH3O，(12)氨基，其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代，(13)羧基，或(14)苯基磺酰基氨基羰基；X2是氢、卤素或C1-6烷基；n是1、2、3、4或5；R9选自氢，C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基；或苯基，苯基C1-3烷基，吡啶基和吡啶基C1-3烷基；R10和R11分别选自氢，C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基，或一起形成O=；或者其中R7和R8与其所连接的氮一起形成单取代或双取代的、选自下述的环(1)哌啶基或高哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基、硫代吗啉基或1，1-二氧代-4-硫代吗啉基(4)吡咯烷基，(5)吡咯基，(6)咪唑基，(7)三唑基，(8)具有7至12个原子的饱和氮杂双环，(9)具有3至9个碳原子的氮杂螺环，所述环为饱和环，(10)四唑基，(11)吡唑烷基，(12)氮杂环丁烷基，或(13)7-12个原子的二氮杂双环，其中取代基分别选自氢和C1-3烷基、苄氧羰基、苯基C1-3烷基氨基羰基、吡咯烷基甲基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧羰基、其中氨基任意地被C1-6烷基单取代或双取代的氨基羰基和氧；或-N(R7)R8是-NH-(CH2)3-C(H)(NH2)-C(O)OH，或NH2-(CH2)3-C(H)(NH)-C(O)OH；或者R8和R9一起连接形成一个单取代或双取代的6至7个原子的并具有两个杂原子的饱和单环，其中所述杂原子是与R8和R9相连的氮原子；或者R9和R10一起连接形成一个单取代或双取代的5至7个原子的并具有一个杂原子的饱和单环，其中所述杂原子是与R9相连的氮原子；或者其中R9和R12一起连接形成一个单取代或双取代的5、6或7个原子的饱和单环，所述环具有一个杂原子，该杂原子是与R9连接的氮原子；或者其中R10和R12与其所连的碳原子一起连接形成一个单取代或双取代的具有5、6或7个碳原子的饱和单环；或者其中R8和R11一起连接形成一个单取代或双取代的5、6或7个原子的饱和单环，所述环具有一个杂原子，该杂原子是与R8连接的氮原子；而取代基分别选自氢和C1-3烷基。2．根据权利要求1的化合物，其中Ra是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)C1-6烷氧基，(5)苯基，(6)C1-6烷基羰基，(7)二(C1-6烷基)氨基；Rb是氢或C1-6烷基；R2是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)C1-6烷氧基，(5)苯基，(6)C1-6烷基羰基，或(7)二(C1-6烷基)氨基，R3是(1)C1-6烷基，(2)卤素，(3)C1-6烷氧基，(4)苯基，(5)C1-6烷基羰基，(6)二(C1-6烷基)氨基，或R2和R3可一起连接形成亚甲基二氧基或呋喃环；R4是-C(O)-N(R7)R8，以及R7是(b)乙基、丙基、丁基、戊基或己基，(c)环丙基，(d)C1-3烷氧基C1-3烷基，(e)羟乙基，(f)乙酯基甲基，R8是(a)C1-3烷基，(b)环丙基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，(d)羟乙基，(e)乙酯基甲基，或R7和R8与其所连的氮一起连接形成一个单取代或双取代的饱和单环，此饱和单环是哌啶基或吗啉基，所述环任意地被氢或甲基取代。3．根据权利要求1的下式化合物，其中A是1-N(CH2CH2OH)2，24-甲基-1-哌嗪基，34-吗啉基，4-NHCH2CH2N(CH3)2，5-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，6-NHCH2CH2CH2N(CH3)2，7-NHCH2CH2-(4-吡啶基)，8-NHCH2CO2H，9-NHCH(CH3)CO2H，10-NHCH2C(O)N(CH2CH2OH)2，11-N(CH3)CH2CO2H，12-NHCH(CH3)C(O)N(CH2CH2OH)2，13-N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH2OH)2，14-N(CH3)CH2CH2-(4-吗啉基)，15-N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2，16-N(CH3)CH2CH2N(Et)2，17-N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2，18-NHCH2CH(CH3)N(CH3)2，19-N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2，20-N(n-Pr)2，21-N(Et)2，223-氯苯胺基-，233-甲氧基苯胺基-，244-氟苯胺基-，25-N(CH3)CH2CH2CH2CO2H，26-N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph，27-N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph，28-N(CH3)2，29-N(CH3)CH2Ph，30-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph，31-NH-O-CH2Ph，32-N(CH3)(4-羧基苯基)，或33-N(CH3)(4-苯磺酰基-氨基羰基苯基)。4．根据权利要求1的下式化合物，其中A是1-NHCH2CH2N(CH3)2，2-NH-CH2CO2H，3-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，4-N(Et)CH2CH2N(CH3)2，5-NHCH2CH2N(Et)2，6-NHCH2CH2-(4-吗啉基)，7-N(CH3)CH2CH2-(4-吗啉基)，8-N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2，9-N(CH3)CH2CH2N(Et)2，10-N(Ph)CH2CH2N(CH3)2，11-N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2，12-NHCH2CH2N(i-Pr)2，13-N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2，14-NHCH2CH2-(1-哌啶基)，15-N(CH3)CH2CH2-(1-哌啶基)，16-N(CH3)CH2CH2NHCH3，17-N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac，18-NHCH2CH2-(1-吡咯烷基)，19-N(CH3)CH2CH2-(1-吡咯烷基)，20-NHCH2CH2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)，21-NH-CH2CH2-(1-咪唑基)，22-NH-CH2CH2-(2H-四唑-2-基)，23-NH-CH2CH2-(1H-四唑-1-基)，24-N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac，25-N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(O)NHCH3，26-N(CH3)CH2CH2N(CH3)SO2CH3，27-NHCH2CH2-(1，1-二氧-4-硫代吗啉基)284-二甲氨基苄氨基，293-二甲氨基苯氨基，30-N(CH3)CH2CH2-(1，1-二氧-4-硫代-吗啉基)，314-二甲氨基苯氨基，32-NHCH2CH2-(1-苄基-1H-味唑-2-基)，33-N(CH3)CH2CH2(2-吡啶基)，34-NHCH2CH2(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)，35-NHCH2CH2(4-羟基-1-哌啶基)，36-NHCH2CH2(1-高哌啶基)，37-N(CH3)CH2CH2(1-高哌啶基)，38-NHCH2CH2(3-羟基-1-哌啶基)，39-N(CH3)CH2CH2(3-羟基-1-哌啶基)40-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph，41-N(CH3)CH2CH2(4-苄氧基-1-哌啶基)，42-N(n-Pr)2，43-N(Et)2，44-N(CH3)CH2CH2(4-羟基-1-哌啶基)，45-N(CH3)CH2CH2(4-氧-1-哌啶基)，46-NHCH2CH2(3-羟基-1-吡咯烷基)，47-N(Et)CH2CH2(1-哌啶基)，48-N(CH2Ph)CH2CH2(1-哌啶基)，504-氟苯氨基-，513-氯苯氨基-，523-甲氧基苯氨基，53-N(CH2Ph)CH2CH2N(CH3)2，54-N(CH3)CH2CH2(3-羟基-1-吡咯烷基)，55-N(3-皮考基)CH2CH2(1-哌啶基)，56-NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(Et)2，57-NHCH2CH2(2-S-羟甲基-1-吡咯烷基58-N(CH3)CH2CH2(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)，59-N[CH2CH2N(CH3)2]2，60-N[CH2CH2N(Et)2]2，61-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-皮考基)，623，5-二甲基-1-哌嗪基，63-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-皮考基)，642-S-(N-苄基-N-甲氨甲基)-1-吡咯烷基，65-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-皮考基)，66-N(CH3)CH2CH2(1-哌嗪基)，671-高哌嗪基，68-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH2Ph，694-苄基-1-高哌嗪基，70-N(CH3)CH2-[CH(OH)]4CH2OH，71-N(CH3)CH2-[CH(OAc)]4CH2OAc，72-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH(CH3)Ph，73-N(CH3)CH2CH2N(CH2Ph)2，741-乙基-3-哌啶基氨基，75-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-糠基)，76-N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph，77-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH=CH2，78-N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph，79-N(CH3)-(CH2)6-N(CH3)CH2Ph，80-N(CH3)CH2CH2OH，81-N(CH3)CH2CH2OC(O)N(CH3)2，82-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CO2-t-Bu，83-N(CH3)(1-乙基-3-哌啶基)，84-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(四氢-2H-吡喃-2-基-甲基)，852，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基，86-N(CH3)(4-羧基苯基)，87-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-氰基苄基)，88-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-甲基苄基)，89-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-氰基苄基)，90-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-三氟甲基苄基，91-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-三氟甲基苄基，92-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(环丙基甲基)，93-N(CH3)CH2CH(Ph)N(CH3)2，94-N(CH3)CH2Ph，95-N(CH3)(1-苄基-3-哌啶基)，96-N(3-皮考基)CH2CH2N(CH3)CH2PH，97-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-甲氧苄基)，98-N(4-皮考基)CH2CH2N(CH3)CH2Ph，99-N(2-皮考基)CH2CH2N(CH3)CH2Ph，100-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2，4-二甲基苄基)，101-N(CH3)CH2CH2(2，6-二甲基-4-吗啉基)，1024-吗啉基，103cis-2，6-二甲基-4-吗啉基，104-NH-CH2CH2CH2CH3，105-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-氟苄基)，106-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-氯苄基)，107-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-甲氧苄基)，108-N(CH3)(1-苄基-4-哌啶基)，109-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-金刚烷基)，110-N(CH3)(4-哌啶基)，1115-甲基-2，5-二氮杂双环[2．2．1]庚-2-基，112-N(CH3)CH2CO2H，113-N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH3，114-N(CH3)(1-甲基-4-哌啶基)，115-N(CH3)(1-丙基-4-哌啶基)，116-N(CH3)(1-乙基-4-哌啶基)，117-N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)CH2Ph，118-N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)2，119-N(CH3)CH2CH2NH(2-金刚烷基)，120-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(6，6-二甲基双环[3．1．1]庚-2-基，121-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(1-环己烯-1-基)，122-N(CH3)CH2CH2NHC(CH3)2CH=CH2，1232-S-甲酰氨基-1-吡咯烷基，1242-羟甲基-1-哌啶基，1253-二甲氨基-1-吡咯烷基，126-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(环己基甲基)，127-N(CH3)CH2CH2N(CH2CH=CH2)C(CH3)2CH=CH2，128-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-乙基环己基)，129-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-乙基环己基)，130-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-甲基环己基)，131-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(环己基)，132-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2，133-N(CH)CH2CH2N(CH3)(环己基甲基)，或134-NHCH2CH2N(Et)CH2CH2OCH3。5．根据权利要求1的下式化合物，其中n和A是nA114-吗啉基21-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，30-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，40-N(Et)2，50-N(CH3)(n-Bu)，604-甲基-1-哌嗪基，70-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph，804-环丙基-1-哌嗪基，或901-哌嗪基，1004-(2-羟乙基)-1-哌嗪基，或1104-吗啉基。6．根据权利要求1的下式化合物，-其中n，R2，和A是nR2A11H4-吗啉基，21H-N(Et)2，31H-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，41CH3N(Et)2，51CH3N(n-Pr)2，60Et-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，或70Et-N(CH3)(n-Bu)。7．根据权利要求1的下式化合物，其中n，R3和A是nR3A11H-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，20H-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，30H-OCH2CH2N(CH3)2，40H-N(Et)2，或50H4-吗啉基8．根据权利要求1的下式化合物，其中n，R3，R2，和A是nR3R2A11HCO2H4-吗啉基，21H-CO2CH2CH2N(CH3)24-吗啉基，31H-CON(CH3)CH2CH2N(CH3)24-吗啉基，41H-OH-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，51HOCH3-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，60H-CON(CH3)2-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，70H-CO2H-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，80H-CH2OH-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，91HOCH3-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，100HOCH3-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，110OCH3H-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，121-CH2OCON(Et)2CH34-吗啉基，nR3R4A131-CON(n-Pr)2CH3-N(Et)2，141CON(n-Pr)2CH34-吗啉基，150HCN-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，160HOEt-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph，170H2-(4-吗啉代羰基苯基)-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph，180HOCH34-甲基-1-哌嗪基，190HCl-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2，200HCl-N(CH3)CH2CH2N(Et)2，210HCl-N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2，220HCl-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph，或230OCH3CH3-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。9．根据权利要求1的化合物，此化合物是(a)[S-(R*，S*)]-2-[4-[(4-吗啉基)羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁炕甲酰胺，(b)[S-(R*，S*)]-2-[4-[(4-吗啉基)羰基]苯氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺。10．一种抑制人白细胞弹性蛋白酶的药物组合物，该组合物包括无毒的治疗有效量的权利要求1的化合物和药学适用的载体。11．根据权利要求1的化合物，其中R是C1-3烷基；R1是C1-3烷基；M是(l)C1-6烷基，或(2)C2-6链烯基；R2是(a)氢，(b)C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R3是氢，或R2和R3连接起来形成亚甲基二氧基或呋喃环；R9、R10和R11分别选自氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基；R7和R8与其所连的氮原子一起形成单取代或二取代的选自下述的环(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)吡咯烷基，(5)吡咯基，(6)咪唑基，(7)三唑基，(8)四唑基，(9)吡唑烷基，或(10)氮杂环丁烷基，其中取代基各自选自氢和C1-3烷基、苄氧羰基、苯基C1-3烷基氨基羰基、吡咯烷基、甲基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基和氧。12．根据权利要求1的化合物，其中R是甲基或乙基；R1是甲基或乙基；M是(l)C1-4烷基，或(2)C2-3链烯基；R2是(a)氢，(b)C1-3烷基或C1-3烷氧基。13．权利要求1的化合物在供抑制人白细胞弹性蛋白酶的治疗用的药物的制备中的应用。全文摘要本发明描述了下列通式(Ⅰ)的新的取代的氮杂环丁酮类,该化合物是有效的弹性蛋白酶抑制剂并因而是有用的抗炎剂和抗变性剂。其中R、R文档编号C07D403/00GK1206004SQ9810950公开日1999年1月27日申请日期1998年5月29日优先权日1998年5月29日发明者J·B·多赫蒂,P·E·芬克,C·P·多恩,M·麦克科斯,P·L·杜雷特,S·G·米尔斯,S·K·沙,S·P·沙胡,J·J·海尔,T·J·兰扎,W·K·哈格曼申请人:麦克公司