专利名称：固体化合物、它的制备方法和在药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及固体形式的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯游离碱、它的制备方法、在药物，尤其在作为中枢神经系统的刺激剂中的用途和它的药物制剂。
在文献中人们已知α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐显示对中枢神经系统的温和的刺激作用，可用于克服例如在恢复期中的疲劳、抑郁、衰竭症状，还可以与抗组胺药，例如苄基二甲基氨基乙氨基吡啶组合以治疗变应性(参见例如US2838519和US2957880)。在工业上α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐以商品名Ritalin得到。
然而，盐酸盐不易通过皮肤吸收，因而不适合于用于透皮用途的制剂，例如透皮贴剂。为此用途，优选使用游离碱而不是盐酸盐，然而在文献中合成游离碱的方法的所有公开内容涉及在0.6mm压力下沸点为135-137℃的油状物(参见例如GB589625；US2507631；CH269338和CH269656)，因而它不适用于需要固体形式的制剂，例如透皮贴剂。现有的文献没有合成固体游离碱的方法。
本发明人研究了制备固体游离碱的合成途径。因此，本发明提供了固体形式的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游离碱)。本发明尤其提供了固体结晶形式的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游离碱)。
本发明的另一方面涉及制备α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游离碱)的方法，其包括(i)将α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯的盐溶解于合适的有机溶剂和碱水混合物中；和(ii)从所形成的水溶液中蒸发有机溶液，从而形成油状物，将其静置固化形成粗固体游离碱。
在本发明的方法中可使用α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯的任何盐，例如有机酸的盐，例如马来酸盐，或无机酸的盐，例如盐酸盐或硫酸盐等。然而，最易得到的盐是盐酸盐，因而优选用于本发明的方法中。
可使用任何溶解盐，并由其可得到固体游离碱的有机溶剂，但优选非极性有机溶剂。特别优选烷烃，例如直链C1-8烷烃，尤其优选庚烷。
可使用任何足够强以脱去哌啶质子的碱水。优选的无机碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，例如氢氧化钠、碳酸钠或它们的钾或锂类似物。尤其优选氢氧化钠(NaOH)。
本发明的优选方法是如下方法，其还包括(iii)将由步骤(i)至(ii)得到的粗固体溶解在有机溶剂中，从中重结晶游离碱。
用于步骤(iii)的优选有机溶剂是2，2，4-三甲基戊烷。重结晶优选通过将有机溶液冷却至低于10℃，用粗固体作溶液晶种进行，更优选在搅拌下进行。
本发明尤其优选的方法包括制备固体结晶形式的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯游离碱，所述方法包括如下步骤(i)在合适的有机溶剂和碱水中搅拌盐酸盐；(ii)从有机层中蒸发溶剂形成油状物，将其静置固化形成粗固体；(iii)将粗固体溶解在有机溶剂中，冷却至低于10℃，在持续搅拌下放入粗固体晶种。
尤其优选的方法包括(i)在庚烷和无机碱水，例如碱金属或碱土金属氢氧化钠或碳酸盐水中搅拌α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐；(ii)从有机层中蒸发溶剂形成油状物，将其静置固化；和任选地但更优选；(iii)将粗固体溶解于2，2，4-三甲基戊烷中，在搅拌及低于10℃放入粗固体晶种。
用于重结晶步骤(iii)的优选温度范围为约3℃至约8℃，溶液最优选在约8至约10℃下放入晶种，然后在搅拌下进一步降温约2℃至约4℃。由此产生的结晶固体可用2，2，4-三甲基戊烷过滤，随后干燥，优选在真空中在惰性气氛，例如氮气中进行。
由于与在某些药物制剂中配制油状物有关的问题，在医学中总是使用盐，尤其是盐酸盐，而不是游离碱。由于本发明人研究了制备固体形式的游离碱的方法，首次可以用游离碱配制固体药物组合物。因此，本发明还提供了固体形式的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游离碱)在医学中的用途，尤其用于刺激中枢神经系统中的用途。另一方面，本发明提供了固体形式的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游离碱)在制备用于治疗需要刺激中枢神经系统的症状的药物中的应用。α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游离碱)尤其可用于成人和儿童的上述的缺陷症状。
尽管α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游离碱)可作为原料化学品给药，但优选存在于药物制剂中。根据本发明的另一方面，其提供了药物制剂，其含有固体形式的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游离碱)和可药用的载体和任选的其它治疗成分。载体必须是“可药用的”，这意味着其与制剂中的其它组分相容，对患者是无害的。
制剂包括适用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内或关节内)和局部(包括皮肤、颊、舌下和眼内)给药的制剂，虽然最合适的途径可根据例如患者的症状和疾病决定。制剂通常可以单位剂量形式存在，可根据药学领域的任何已知方法制备。所有的方法包括使固体形式的游离碱与载体混合的步骤。
制剂通常可通过使固体形式的游离碱与液体载体或细粉碎的固体载体或其两者结合，均匀和充分混合，然后根据需要将产品成形为所需的制剂。
本发明尤其提供了适合于α-苯基-2-哌啶甲酯透皮给药的制剂，其包括在治疗过程中适合于残留在皮肤上的基质和固体形式的α-苯基-2-哌啶甲酯(游离碱)。本发明还提供了透皮贴剂，其含有固体结晶形式的α-苯基-2-哌啶甲酯(游离碱)。
本发明仅通过如下实施例举例说明。
实施例固体游离碱结晶的制备和分析将α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐(70.89g，0.263mol)在庚烷(500ml)和10％氢氧化钠(250ml，0.63mol)中搅拌20分钟直至不存在固体。使溶液分层，留下上层庚烷层，下层水层用庚烷(100ml)反萃取。混合的庚烷层用硫酸钠(50g)和分子筛(3，10g)干燥1小时。过滤溶液，用旋转蒸发器真空浓缩成油状物。油状物用旋转蒸发器干燥(4小时/55℃/5mmHg)，在室温下静置过夜后油状物固化。
将上述粗固体(54.28g)在温热下溶解在2，2，4-三甲基戊烷(150ml)中，通过0.2μ过滤器过滤，用新鲜2，2，4-三甲基戊烷(65ml)漂洗。溶液在冰浴中冷却。当溶液达到8℃时，加入固体粗α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯晶种，混合物在3℃下搅拌1.5小时。过滤形成的固体，用冷的新鲜2，2，4-三甲基戊烷(65ml)漂洗。将固体在过滤器上在氮气下干燥2小时得到第一产物α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游离碱)。将滤液在3℃搅拌1小时，过滤出第二产物。将固体在过滤器上在氮气下干燥2小时得到第二产物α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游离碱)。将合并的固体在室温下在真空中干燥15小时以上，得到α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游离碱)的白色固体，其熔点(用Thomas Hoover Capillary Melting Point Apparatus测定)为41-42℃。C14H19NO2元素分析理论值C，72.07；H8.21；N，6.00；实验值C，72.17；H，7.95；N，6.03。1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.38(m，5H，苯基)，3.63(s，3H，-CO2CH3)，3.44(d(J＝11Hz)，1H，-CH-(Ph)CO2Me)，3.06-3.25(m，2H，-CH-CH(Ph)CO2Me和-CH(c)NCH-CH(Ph)-(CO2Me))，2.70(dt(J＝4，12Hz)，1H，-CH(a)NCH-CH(Ph)(CO2Me))，1.90(bs，1H，NH)，0.88-1.78(m，6H，-CH2-CH2-CH2-)。
权利要求
1.α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯游离碱，其特征在于它是固体形式。
2.权利要求1的化合物，其特征在于它是结晶形式。
3.权利要求1或2的化合物在制备药物中的应用。
4.权利要求3所述的用于治疗需要刺激中枢神经系统的症状的应用。
5.药物制剂，其含有权利要求1或2的化合物，和可药用的载体和任选的其它治疗组分。
6.权利要求5的制剂，它适合于局部或透皮使用。
7.透皮贴剂，其特征在于含有权利要求1或2的化合物。
8.制备权利要求1或2的化合物的方法，其特征在于其包括如下步骤(i)将α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐溶解于合适的有机溶剂和碱水的混合物中；和(ii)从所形成的水溶液中蒸发有机溶液，从而形成油状物，将其静置固化形成粗固体游离碱。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于还包括将由步骤(i)至(ii)得到的粗固体溶解在有机溶剂中，并从中重结晶游离碱的步骤。
10.制备权利要求1的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游离碱)的方法，其特征在于所述方法包括如下步骤(i)在合适的有机溶剂和碱水中搅拌α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐；(ii)从有机层中蒸发溶剂形成油状物，将其静置固化形成粗固体；(iii)将粗固体溶解在有机溶剂中，冷却至低于10℃，在持续搅拌下加入粗固体晶种。
11.根据权利要求8-10的任一权项的方法，其特征在于其包括如下步骤(i)在庚烷和无机碱水，例如碱金属或碱土金属氢氧化钠或碳酸盐水中搅拌α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐；(ii)从有机层中蒸发溶剂形成油状物，将其静置固化；和，任选地；(iii)将粗固体溶解在2，2，4-三甲基戊烷中，在搅拌下在低于10℃加入粗固体晶种。
全文摘要
本发明公开了固体结晶形式的α－苯基－2－哌啶乙酸甲酯(游离碱)以及它的制备方法、在药物中的用途,尤其用作中枢神经系统的刺激剂;和含有该化合物的药物制剂,尤其是透皮贴剂。
文档编号C07D295/14GK1201033SQ9810934
公开日1998年12月9日 申请日期1998年5月28日 优先权日1997年5月30日
发明者C·萨皮诺 申请人:约翰逊马西有限公司