专利名称：N－乙酸酯吡咯烷酮的制备方法
技术领域：
本发明提供一种药物中间体-N-乙酸酯吡咯烷酮的制备方法，属药物合成领域。
N-乙酸酯吡咯烷酮，其化学结构式为
式中R=CH3,C2H5它是制备W-乙酰胺吡咯烷酮，即脑复康(Piracetam)的重要中间体。脑复康是医药界公认的具有特殊药理活性的化合物，能治疗记忆和思维障碍，对于老年记忆衰退、脑血管意外、脑外伤、癫痫后遗症、一氧化碳、酒精及药物中毒所引起的记忆思维障碍均有一定的疗效。对某些儿童智能低下及夜尿症也有疗效，因此，脑复康是具有广阔应用前景的药物。该产品的合成方法很多，但以α-吡咯烷酮为起始原料的方法主要有以下两种
N-乙酰胺吡咯烷酮其中TEBA为氯化三乙基苄基胺；(Ⅱ)的收率为76％,1.4630(Ⅲ)的收率为74％,m.p.151-153℃(Ⅲ)对(Ⅰ)总收率为56.24％[医药工业1981第2期P3-5]
其中(Ⅲ)对(Ⅰ)总收率为56.7％[中国医药工业杂志1996.27(2)]上述两种制备方法操作均较简便，但由原料制得成品的总收率均较低(56.24-56.7％)是它们的不足之处。第一种方法收率低的主要原因之一是，中间体N-乙酸酯吡咯烷酮收率低。为提高脑复康产品收率，则如何提高中间体N-乙酸酯吡咯烷酮的收率就显得至关重要。
因此，本发明的目的就在于提供一种提高N-乙酸酯吡咯烷酮收率的制备方法，进而提高脑复康产品的收率。
本发明的目的是这样实现的将α-吡咯烷酮、甲醇钠、烷氧基乙酸酯按比例加入适量熔媒中，搅拌、升温，回收甲醇而后降温至50-70℃，滴加氯乙酸酯，滴毕保温3-5小时，降温至室温过滤，合并洗滤液，回收溶媒，得粗品N-乙酸酯吡咯烷酮，再高真空蒸馏得精品。
其中α-吡咯烷酮∶甲醇钠∶烷氧基乙酸酯按克比子比为1∶1∶0.02-0.18；
溶媒用量为α-吡咯烷酮投料量的15-20倍量，溶媒选用苯、甲苯、二甲苯；上述原料中烷氧乙酸酯选用CH3OCH2COOCH3或C2H5OCH2COOC2H5；氯乙酸酯选用氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯。
采用本发明方案，由于反应中加入了烷氧基乙酸酯，N-乙酸酯吡咯烷酮收率较对比文献(1)提高收率4-8％，将其用于下步氨化制脑复康，可使成品收率较对比文献(1)或(2)收率提高12％以上，可大幅度降低脑复康产品的成本，对扩大脑复康的应用范围有积极作用。
下面通过实施方法对本发明作进一步的说明。
施实方法1将20g含量97％的α-吡咯烷酮(0.2282mol),45.6g含量为27％的甲醇钠(0.2282mol)以及2g甲氧基乙酸甲酯(0.01923mol),350ml甲苯依次加入反应瓶中，搅拌下逐渐升温，蒸馏除甲醇，待甲醇蒸净后，冷却降温至内温60℃，滴加25.5g含量97％的氯乙酸甲酯，3-3.5小时滴完，并在此温度下保温4小时，然后冷却至25℃过滤，除反应生成的氯化钠固体，滤饼用50ml×2甲苯洗涤两次，洗滤液合并，减压回收甲苯，得粗品N-乙酸酯吡咯烷酮35g，将其经高真空蒸馏得精品30.5g，收率82.6％，气层含量93.4％，折光D24=1.4780。
实施方法2在反应过程中，用等摩尔的甲醇钠与氯乙酸甲酯代替甲氧基乙酸甲酯。
将20g含量97％的α-吡咯烷酮(0.2282mol),49.4g含量为27％的甲醇钠(0.2282+0.01923mol)以及2.1g含量为97％的氯乙酸甲酯(0.01923mol),400ml甲苯依次加入反应瓶中，搅拌下升温，当内温50℃时，保温30分钟，然后升温蒸馏除甲醇，待甲醇蒸净后，降温至内温60℃，滴加25.5g含量97％的氯乙酸甲酯(0.2282mol),3-3.5小时滴完，保温4小时，冷却至20℃以下，过滤除氯化钠，滤饼用50ml×2甲苯洗涤，洗滤液合并，减压回收甲苯，得粗品N-乙酸酯吡咯烷酮36g，将其经高真空蒸馏得精品30.7g，收率83.2％，气层含量93.1％，折光D24=1.4731。
实施方法3将实施方法1中的氯乙酸甲酯用等摩尔的氯乙酸乙酯代替，操作同实施方法1，可得N-乙酸乙酯吡咯烷酮精品33.8g，收率84％，折光D24=1.4681。
实施方法4将实施方法2中的氯乙酸甲酯用等摩尔的氯乙酸乙酯代替，操作同实施方法2，可得N-乙酸乙酯吡咯烷酮精品33.2g，收率82.5％，折光D24=1.4681。
实施方法5将实施方法1中的甲氧基乙酸甲酯用等摩尔的氯乙酸乙酯代替，操作同实施方法1，可得N-乙酸乙酯吡咯烷酮精品33.0g，收率82.2％，折光D24=1.4676。
实施方法6将实施方法1至实施方法5中的反应溶媒依次等量的改用苯或二甲苯，同样可得到与其相对应实施例的结果，即N-乙酸酯吡咯烷酮收率在82-84％之间，气层含量93％左右。
实施方法7将实施方法1的甲氧基乙酸酯的摩尔比改为0.02，操作同实施方法1，N-乙酸甲酯吡咯烷酮的收率为80.6％，气层含量92.8％。折光D24=1.4727。
实施方法8
将实施方法1的甲氧基乙酸甲酯的摩尔比改为0.04，操作同实施方法1,N-乙酸甲酯吡咯烷酮的收率为81.2％，气层含量93.08％。折光D24=1.4729。
实施方法9将实施方法1的甲氧基乙酸甲酯的摩尔比改为0.12，操作同实施方法1,N-乙酸甲酯吡咯烷酮的收率为83.4％，气层含量93.7％。折光D24=1.4734。
实施方法10将实施方法1的甲氧基乙酸甲酯的摩尔比改为0.18，操作同实施方法1,N-乙酸甲酯吡咯烷酮的收率为80.5％，气层含量92.8％。折光D24=1.4728。
将上述各实施方法中所得到的N-乙酸酯吡咯烷酮在甲醇中进行氨化，得成品，按五批数据计，平均收率为69.4％，高出对比文献提供的脑复康收率12.7％。
权利要求
1.一种药物中间体-N-乙酸酯吡咯烷酮的制备方法，其特征是将α-吡咯烷酮、甲醇钠、烷氧基乙酸酯按比例加入适量熔媒中，搅拌、升温，回收甲醇而后降温至50-70℃，滴加氯乙酸酯，滴毕保温3-5小时，降温至室温过滤，合并洗滤液，回收溶媒，得粗品N-乙酸酯吡咯烷酮，再高真空蒸馏得精品；其中α-吡咯烷酮∶甲醇钠∶烷氧基乙酸酯按克比子比为1∶1∶0.02-0.18；溶媒用量为α-吡咯烷酮投料量的15-20倍量，溶媒选用苯、甲苯、二甲苯。
2.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征是烷氧乙酸酯选用CH3OCH2COOCH3或C2H5OCH2COOC2H5。
3.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征是氯乙酸酯选用氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯。
全文摘要
一种药物中间体－N－乙酸酯吡咯烷酮的制备方法,其主要技术内容在于:以α－吡咯烷酮、甲醇钠、烷氧基乙酸酯为原料,按一定比例在溶媒中经加热反应,回收甲醇后再与氯乙酸酯反应,然后经过滤、蒸馏制得N－乙酸酯吡咯烷酮。该方法具有操作简便、产品收率高、保证质量等优点。
文档编号C07D207/00GK1231285SQ9911271
公开日1999年10月13日 申请日期1999年3月3日 优先权日1999年3月3日
发明者董学军, 王梅, 吕敏, 梁冰 申请人:东北制药总厂