稳定的丙交酯颗粒的制作方法

专利名称：稳定的丙交酯颗粒的制作方法
稳、定的丙交酯^)a
本发明涉及丙交酯颗才立，更M涉及在室温下足够稳定便于储存^il输，并且具有足够高的质量作为聚乳酸的赵会原^f吏用的丙交酯颗在。
垃圾场空间的持续损耗，化石能量储备尤其是油料的损耗，因此随之而来的使用需求以及与各种温室气糾目关的问题，新碳形式可再生资源，以及与废
物^N关联的问题，已经带来了开发真正可生物降解聚合物的需求，其用以
^f化包装、纸^J^覆和其它的非医学工业应用(it^指的是大量应用)中的不可生物降解或部分可生物降解的石油化学基聚合物。在医学工业中使用乳酸和丙交酯来制备可生物降解聚合物是公知的。正如由Nieiwenhuis等(US5， 053，485 )公开的，这类聚合物已经用于制备可生物降解的缝合线、夹具、骨盘和生物活性的受控INi^置。如果开发出的制备在医学工业中^fM的聚*的方法结合了满^L终聚^^勿产物高纯度和生物相容I"生需求的技术，那将是所推崇的。
jH^卜，设计该方法是为了生产小^P、的高附加值产品，并不强调生产i^和产率。
已经知道乳酸通itfL7j^^饰合碧形^J:乳酸。Dorough在US 1， 995， 970中承认并公开，由于产生了乳酸的环状二聚物，丙交酯的竟争解M应，所得到的聚乳酸仅仅限于基于物理性能具有有限价值的^^子量聚合物。g聚乳酸链的增长，聚合^JZ速率减tl^ii^解lt^的速率，i^，坊皿限制了所得缩聚聚^7的W量。
因此，在大部分出版物中，生产聚乳酸的方法^皮描述为首先由乳酸制备预聚物，所述预聚物在催化剂存在下通过闭环M解聚形^^且的丙交酯， 将所ii^且的丙交酯纯化，并将丙交酯用作开环聚M，备聚乳酸的赵台原料。为了说明的目的，术语聚乳酸和聚丙交酯可以互l^吏用。众所周知，乳酸以两种光学对齡的形^^在，称为D-乳酸和L-乳酸。不管D"乳酸、L-乳酸还是它们的混^4勿都可以聚合形成中间分子量的聚乳酸，该聚乳酸经过闭环^之后就产生了前面所公开的丙交酯。该丙交酯(有时也称为二丙交酯)或乳酸的环水二聚物可能具有三种立体化学结构的一种，这取决于它来自两个l-乳#子、 两个D"乳^^还^^一个L-乳^子和一个D"乳^^"。 it^种二l^物分别称 为l-丙交酯、d"丙交酯和内消旋丙交酯。jH^卜，熔点约为126匸的50/50 l-丙 交酯和d"丙交酯的混合物在文献中常称为d，l-丙交酯。已知在特定条件下，不 管乳酸还是丙交酯的光学活'f生^改变，在光学不活泼f生下(此时存在等量的D 和l对映体)具有趋向于平衡的倾向。已知在赵台原料中d和l对r^的相对 浓度、杂质或催化剂的存在、温度的变化、保留时间和压力嘲冷影响这祥的外 消旋比率。乳酸或丙交酯的光学纯度对通过丙交酯开环聚合获得的聚乳酸的立 体化学是决定性的。对于聚乳絲说，立体化学和衬量;l^^^质量的关键
当制备用于医学工业的聚乳酸时，通常^^)结晶粉状丙交酯作为赵会原料。 这些30年来可商 _得的结晶体是高吸湿性的，在惰性气m围下錄于防潮 且气密性的包裹中，并且储存在冷拒中(温度低于12°c )。很清楚当聚乳,于 大量应用时这些防范^fe是不可能采用的，因为它会使得产品太昂贵。
在出版物中描述的用于大量应用的聚乳酸的制备方法中，将形成并纯化的 丙交酯以熔融液态的形式直接向聚合反应器中供料从而形成聚丙交酯。例如参 见ep 0, 623,153和us 6， 875， 839。通过将刚制备的丙交酯直接转化成聚乳酸， 丙交酯相对不稳定性的负面M可以通过使丙交酯在反应器中的保留时间最'J 、 化而得到控制。然而，这一方法需M丙交酯的生产和聚乳酸的生产结合。这 使得该方法并不灵活，并JLi^斤的聚乳齡产者带来了入门壁垒，因为它需要 大量的设M资。第二，由于丙交酯的质量对于可获得的聚乳酸的^"量和立 体化学是决定性的，并且闭环过禾沐纯化需要严格控制温度、压力和保留时间， 这也;I^L乳酸生产过程中^JU萄的部分。在生产过程的这一部分失败的风险甚 至^口增大了入门壁垒。如勒惑定的、高质量的丙交酯能够简单地提供给大量 应用的新的聚乳酸生产者，那他们就不再有这样的负担，用乳酸基(共)聚合 i^R^5油化学基聚合物就能真正发生。已经有人建议以熔融形^输丙交酯 (d"丙交酯和l-丙交酯的炫点为97°c)。除了这类运输很昂贵的事实夕卜，以熔融 状态运#储存丙交酯对丙交酯的质量也是有害的，因为在这些温度下外消旋 作用、水解反应和聚合^^^加快。在直接转化方法中当丙交酯的保留时间 没有^"确控制时也会M同样的问题。才&匕而言，本发明涉及稳定、高质量丙交酯颗粒的制备方法，该方法包括
将熔融丙交酯进行碎片化过程(flaking process),该过禾1^"^M夸液体丙交酯熔^#化^*且的固^^立子。我们已纟2J^M过才M居本发明的碎片化过程生产的丙交酉旨颗粒，杨为碎片，非常稳定，在化学稳定性方面足以才^f消教应、氧^M和水解反应的发生，可以在室温下储存M输，并f膝易地用作大量应用聚乳敝产的船台原料。稳定的丙交酯颗粒奮未着当在空气中20摄氏度下储存具有初始游离酸衬为最高5 meq/kg的丙交酯颗粒时，储存10周后游离酸的^*#^5然^氐于2000。
另外，已经发l^財居本发明的碎片化方法或过程是生产稳定丙交酯颗粒的快速、廉价并出奇有效的方法。在医学工业中使用的粉末结晶丙交酯已知是通it^剂结晶法制备的，因为这是一个可以达到医学应用中所需要的高化学纯度的4i^。然而由于所使用的溶剂的原因，溶剂结晶非常昂贵，不符合环嫂保护，并JLit程复杂。才財居本发明的碎片^it禾i;殳有这些^泉。
本发明的碎片化过禾Iii不包括延^i口工时间和额外的大批干燥步骤，例如在^^)i^iii程制备丙交酯颗粒时就需要额外的干燥步骤。另夕卜，^^)才M居本发明的碎片化过程防止了例如外消旋反应、水解反应和氧^^应等问题，由此得到了高质量的丙交酯颗粒，M高于例:feitiii^立得到的丙交酯颗粒。
^^]才財居本发明的碎片化过程，例如可以获得的生产率最少是高于用于制备丙交酯片剂的其他^f戈方法的两到三倍，取决于^P温度和鼓的旋M变。
itW卜，所得的丙交酯碎片显示出有利的'^^:，使得它们非常适合于进一步
的加工过程。例如我们发JJL^发明的丙交酯薄片可以相对快速和容易^i^一步在随后的熔融步骤中加工，导致了在此熔融步骤中短的保留时间。这些短的保留时间44供了优势，即导致例如乳酸、a-羟丙^ta酸和水的形成的副^J^的风险^斷氐了，由此就保持了高质量丙交酯的纯度。与所需短的保留时间相结合，溶融过程的温度也可以,氐，这也是有积4l作用的，因为上述副^JSM的可能性更小了。另夕卜，通ii^f片^it程得到的丙交酯颗il^膝易雑，
由此为了所述均4匕过程所需要的积^r入更少了 。这也,氐了任f可副^^jt的风险。
用于才M居本发明碎片化过程的丙交酯M融形式的，意p絲所有ii^固化过程的丙交酉旨是在高于丙交酉旨熔点的温度下进行。碎片化过程包括将熔融丙交
5酯的连续流与 一个温度低于丙交酯熔点的表面接触，让丙交酯熔体在所錄面 上固化，并从该表面移开固体丙交酯。所ii^面可以内部或者夕N"HP，这可
以通it4^页域熟练技^A员已知的多种方^ii行。
在一个优选的实施方式中，固化的丙交酯在重力的影响下M面脱落，由 jtb^4面移开。
在本发明的另一个M的实施方式中，将^4面上的固化丙交酯以tA^斤 述表面移开或刮除固化丙交酯的方式接触，从而收集产品。
用于碎片化过程的设备或者至少会与丙交酯接触的那些部件优选由抗腐蚀 性的材淋ij如不辦冈制备。另夕卜，为了航丙交酯^^立的吸水，碎片化过程优 #惰性气^者干燥气体氛围例如氮气或干燥空气下进行。
用的常MJ支碎片机来^f亍。^^I所iil支碎片机，熔融的丙交酯在鼓的表面上固 化，^通过重力或者一些类型的刮擦装置的方式将其>^斤*面移开。
^Mt类型的鼓碎片才/L^;l可能的。i^的一些实例是其中旋转的鼓穿it^ 鼓下面浸渍盘的丙交酯熔体的旋转鼓碎片机，或者其中通过例如在高架涂布器 辊的方式将丙交酯熔体"展开"到旋转&Ji的旋转鼓碎片机。当然也可育腿过 ^^域熟练4支^pv员熟知的M方式将丙交酯炫^M^到所述旋转liUi。 一个 实例可f^^将丙交S旨熔体喷射或者滴到鼓的表面上。
用于碎片化过程中的另一个合适方式的实例是带i(^f片机。 丙交酯熔 体可以施涂在一个^卩JUf多动的皮带上而不是旋转鼓上。丙交酯固化，之后或 者通过重力或者通过一些类型的刮標」装置的方式将其移开。
^it^卒片化过程之后可以进行一个筛^"骤，以it^^:irit程中和进
一步的加工形成聚乳酸的过程中粉尘化。
制备的稳定的丙交酯颗粒可以具有^ft^^i体积的表面积。可以得到每单 位^PA面积在1000-3000 nf'的颗粒，还可以最高达10000 m—、已经发JJ^"有 "^^H^^N 、表面积为3000-10000 m—'的丙交酯颗净立显示出最理想的用于运i^fp 储存以絲随后的熔融步城者^M口工步骤中进一步加工的化学稳定性。
如上所述，丙交酯的光学纯度对于所得到的聚乳酸的立体化学是非常重要 的。因此，^it存在于才,本发明^^立中的丙交酉旨含有大于95重:fy。的D"或L-丙交酯，M大于98. 5重*%的D-或L-丙交酯，最^大于99. 5重堂/。的D~或L-丙交酯。
丙交酯的水^J:也是丙交酯颗净弱急定性的一个重要因素。^7K污染最^将丙交酯水解成乳酸。已^JL如^7K^i:低于200 ppm，当在室温下在气密且防水汽的^中储存时丙交酯颗粒的稳定性可以##几个月。^i4^，水^*
低于100ppm,因为i^i一步增加了稳定性以及丙交酯的ji&^^命。丙交酯的水^"f:可以通it^4页域技;^员会知道的Karl-Fisher滴定法测量。
同样，丙交酯的游离酸含量(不管是乳酸还是oc-羟丙ita酸)对于丙交酯的稳定')^^质量也是很重要的。在丙交酯牟沐中乳酸和/或a-羟丙,L酸的存在会^^一步制备聚乳酸中斷 _合^^速率，并P艮制聚乳^^合物的分子量。如果游离酸^t低于50毫当量每千克丙交酯(meq. Kg—'),丙交酯颗粒的稳定性当在室温下在气密且防7jC汽的g中储存时可以4緣几个月。M酸^J:低于ZOmeq.Kg-1,因为它进一步增加了丙交酯的稳定性。更优选酸含量在O-IOmeq.Kg—i之间，最舰游离酸^i:少于5 meq. Kg—'。游离酸转可以通过^^]本领域技术人员会知道的例如无水曱醇中甲醇钠或甲醇钾的滴定法测量。用作成形过禾I^台原料的丙交酯可以通过4^f可常规的丙交酯过程制备，例如从乳麟液中除去水分或者乳酸酯的缩合反应，接着在丙交酯反应器中在催化剂帮助下进行闭环^JS。 4i^，粗品丙交酯在成形过程之前进一步通过例如蒸馏和/或结晶进#^屯化。
丙交酯^JI器可以是为热铜:材料而i殳计的4^f可适合的类型。可以维持均匀的,度的反应器例如降膜或者^4半薄膜蒸发器A^^的，因为膜的形成增加了传质速率。当传质速率增加时，丙交酯可以t秘形成并蒸发，按照聚乳,丙交酯平l^反应的指示，当丙交酯蒸发时，产生更多的丙交酯。^iWl些丙交酯^^器在;離下操怍，例如在约1 aimHg-100 mmHg之间。丙交酯形成的温度^^在150。O250。C之间。许多合适的催化剂都是已知的，例如金属氧化物、金属卣化物、金属粉尘、阴离子粘土，以及衍生自羧酸的有枳金属^^物或类似物。通常使用锡(II )催化剂作为形成丙交酯的催化剂。
还可以向丙交酯反应器中加入稳定剂以有助于丙交酯的形成并且FJL^负面的乳酸和丙交酯的反应。诸如^/[匕剂之类的稳定剂，不管是Ai复的还是天然产生的，可以用于减少在聚乳酸和丙交酯生产过程中发生的降解反应的数目。稳定剂也会制腿一过程中丙交酯的形^U4率。因此，有效的丙交酯的生产需要为使热强度(thermal severity)最小化而设计合适的絲器和催化剂与任 何使用的加X^、定剂之间合适的平衡。
可以使用多种稳定剂。稳定试剂可以包"fe初级抗氧化剂和/或二级^/f匕 剂。初级^^化剂是抑制自由基链增^J^的那些，例X^限于亚;^W, ;^ ，芳"l^胺，芳^^^硝'J^i!L^J^^7,以A^I昆。为了卩ibh自由基 的形成，K或预防性)^t^化剂分解氯it^化物。二级^l^化剂的一些非 P艮制性的实例包括亚磷酸盐，有积麻u化物，硫醚，二石W慎基甲酸酯，以及 J=^L^#^。 ^^化剂包^il些^^，如三^it^ilL， ^給的^J7芳 JJE磷酸盐，娱J^化的芳1^^盐，空间位阻芳U&磷酸盐，脂肪族螺环亚 ^^，空间位ia^J^螺环，空间位PJLJi膦g，丙,^^iJ旨，羟基千类， 亚^^酴，^^，芳香胺，硫醚，受阻胺，对^S^类以及它们的混合
物。^i^，《M含亚磷^的4e^、受P^ag^类^^或^^类^^作
为加工稳定^IU匕剂。最伊CJ^地，佳月含亚磷 的化/^。加工稳定剂的用
量可以才M居所希望产物丙交酯的光学纯度、所用催化剂的用量和类型、丙交酯
^器内部的M而变化。通常所用加X^惑定剂的用量可在0. 01-0. 3 wt. °/之间 变化。
除了稳定剂还可以^^1^^或抗水解试剂。这些fbK剂有益于丙交酯的形 成。另夕卜，它们也可以用在后面的聚乳酸的制备过程阶段，也阻止水造成的断 链。基于it!U匕物的^^物可以用于此用途，不过M的是含有碳二亚胺官能
团的^/^4勿。碳二亚^^^是指^"中具有一个或多个碳二亚胺基团的^^
物，也包^^碳二亚^^^/。作为包括在碳二亚胺^^物中的单碳二亚胺化 合物，可以例举_=1^己^ 友二亚胺、二异丙基》灰二亚胺、二曱差J灰二亚胺、二 异丁基碳二亚胺、二辛^S^^二亚胺、二苯^f炭二亚胺、萘基碳二亚胺等。特别
使用工业上容易获得的化合物如二环己^^碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或如
Rheinchemie生产的产品Stabaxol 。
还可能将上述的加工稳定剂和^7K剂在后面的阶^^口WJ丙交酯中，例如 M片之前和/i^片步骤^。如勤急定剂^f片^加Wj丙交酯中，则稳 定剂可被喷射或者涂覆到丙交酯碎片上。
我们进一步发王JUi勤口工稳定剂和^7K剂的存^ii增加了丙交酯颗津i^储 存过程中的稳定性。当然希望在丙交酯颗粒中除了丙交酯外可能的其^t^H^如加工稳定剂和
M^剂越少越好。因此，丙交酯颗粒通常包含大于95重*%的丙交酯，优选大于98.5重*%的丙交酯，最佑^大于99.5重*%。
才Nt本发明的碎片过程可以与制备和/或纯^f目结合，也可以不结合，絲于丙交酯的制备和/或纯化方法。例如，如果丙交酯是通过蒸馏获得的，则直接将碎片机器与蒸馏柱结合^^有意义的，因为丙交酯已经处于熔融形式了。同样，如果丙交酯的最后的纯化步骤包含溶融结晶，则可以直^lf碎片机器与熔融结晶器结合。
本发明进一步通过如下非限制性的实施例加以说明。
实施例1
实验室M^莫的旋转鼓碎片才树L-丙交酯碎片。4^1,着的、油浴加热的容器熔融新鲜的L-丙交酯，购自(ex. )Purac (游离乳酸〈5meq/Kg)。随后，在it^面积为0. 75 nf的S走转i支碎片才几下的浸渍盘中碎片的过程中计J^显彪105-120匸的液体。液体丙交酯的进量速^f吏得在浸渍盘中的液体7jc平4緣恒定。由于鼓的内部^Hp，丙交酯在鼓的表面上固化。旋转鼓^卩水的温度^#在10-35。C之间，鼓的旋#^>1在5-15 rpm之间。另夕卜，鼓^A^融丙交酯的^^不同的，并且测量是在;^A^^20mm"50mm处进行。所生产的碎片平均高度在O. 3-0. 7 mm之间，tt为1-3 mm，狄3-10 mm。 ^^i^ 、的表面积在4000-10000 nf之间变4匕。体密屋_在500至600kg/nf3之间。
权利要求
1.稳定的丙交酯颗粒的制备方法，包含将熔融丙交酯的连续流与一个温度低于丙交酯熔点的表面接触，让丙交酯熔体在所述表面上固化，并随后从该表面移开固体丙交酯得到丙交酯颗粒。
2. 才財居权禾'J^"求1的方法，其中所i^面通^Nl5或者内部的方式冷却。
3. 才M居权矛J^求1或2的方法，其中所i^多开是通iW—^']擦装置 接触带有固化的丙交酯的表面的方式。
4. 才^^5Uf，漆求l， 2或3的方法，其中所^法用鼓碎片才咸带碎片 才几实施。
5. 才M居前i^又利要求中任一项的方法，其中将所得到的丙交酯颗才iii 行筛分。
6. 可4財居前述^-^项权利要求的方法获得的稳定的丙交酯親粒。
7. 稳定的丙交酯貌粒，具有^r^^^F、 1000-10000 m4的表面积。
8. 权利要求7的稳、定的丙交酯颗并立，具有每^W立^ 、 1000-3000 m—}的 表面积。
9. 权利要求7的稳定的丙交酯颗粒，具有每^^i^K 3000-10000 m一1 的表面积。
10. 稳定的丙交酯颗粒，其中丙交酯颗粒包含大于95重Jt。的丙交酯， M大于98. 5重*%的丙交酯，最M大于99. 5重量％的丙交酯。
11. #^权矛]^求10的稳定的丙交酯颗粒，其中在颗粒中存在的丙交酯 含有大于95重4%的0"丙交酯，伏选大于98. 5重*%的D"丙交酯，最M大于 99. 5重*%的D"丙交酯。
12. 4財居权矛J^"求11的稳定的丙交酯颗粒，其中在颗粒中存在的丙交酯 含有大于95重资/。的L-丙交酯，伏选大于98. 5重堂/。的L-丙交酯，最皿大于 99. 5重J^/。的L-丙交酯。
13. 稳定的丙交酯衝险，其中水^i:低于200 ppm，伏^i^低于100 ppm, ;^:^^i^f氐于50 ppm。
14. 稳定的丙交酯^^立，其中游离乳酸^t低于50毫当量每千克丙交酯 (meq.Kg—!)，伊Ci^f氐于20 meq. Kg—'，最^i44 0—10 meq. Kg—)之间。
全文摘要
本发明涉及稳定的丙交酯颗粒的制备方法，特别涉及在室温下足够稳定便于储存和运输，并且具有足够高的质量以用于聚乳酸的起始原料的丙交酯颗粒的制备方法。丙交酯颗粒通过碎片过程获得，该过程包括将熔融丙交酯的连续流与一个表面接触，让丙交酯熔体在所述表面上固化，并随后从该表面移开固体丙交酯。
文档编号C08G63/00GK101600753SQ200780043313
公开日2009年12月9日 申请日期2007年11月28日 优先权日2006年11月28日
发明者S·德沃斯 申请人:普拉克生化公司