专利名称：主客体络合物式的超分子空心微球及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及聚合物空心微球技术领域，特别是涉及含有主客体分子的超分 子空心微球及其制备和应用。
背景技术：
近年来，具有纳米或亚微米尺寸的聚合物空心微球受到了很大关注。空心微 球具有低密度、高比表面的特性，且中空部分可容纳大量的或大尺寸的其他组分， 产生一些奇特的基于微观"包裹"效应的性质，使得空心微球作为一种新型功能 材料有着广阔应用前景。近年来，空心微球已被广泛应用于染料、化妆品、药物、 敏感性试剂、蛋白质等可控运输和释放体系(①张萍，冯年平，武培怡，药物进 展，2006,30,350-353;②匡毅，郭艳华，胶体与聚合物，2007,25,41-43;③Hu Y, Jiang X Q， Ding Y, et al. Adv Mater, 2004， 16， 933-937)，也可以用做轻质填料、 高选择性催化剂或催化剂载体等(Yin J L， Chen H J， Li Z K， et al. J Mater Sci, 2003,38,4911)。
聚合物空心纳米级微球的常用制备方法主要有3种模板法(template polymerization)、微孚L聚合法(micro- or miniemulsion polymerization)和自组装法 (self-assembly method)。
模板法，是选择一种物质为"模板"，促使壳层材料围绕其生长形成核一 壳结构的微球，然后通过高温煅烧或合适有机溶剂溶解将核分解，从而得到空心 微球或微囊(匡毅，郭艳华，胶体与聚合物，2007,25,41-43)。
微乳聚合法，是先通过单体自由基聚合生成种子微球，继而加入新反应物 通过乳液聚合在"种子"周围形成外壳，最后通过溶胀或其它方式去掉内核后形 成空心微球(李晖，朱振峰，朱敏，材料导报，2005,19,177-180)。
经典的自组装法，是先将两亲共聚物分散在选择性溶剂中形成核一壳胶束(或者也可通过非共价键力使两种聚合物材料自聚集成为核一壳胶束)，继而加 入引发剂引发其壳部交联，最后通过化学方法降解或物理学方法溶解除去核部， 得到聚合物空心微球(Shi Z Q, Zhou Y F, Yan D Y， Macromol Rapid Commun， 2006: 27, 1265-1272)。
在上述三种方法中，空心微球的制备都是一个先成球、然后再去核的过程。 工艺较为繁复，尤其是去核过程，或者使用高温，或者使用有机溶剂或其它化学 手段，十分不利于包裹在其中的组分(尤其是应用于医药领域的敏感药物和蛋白 质分子)保持其稳定性。
1999年Jenekhe等在Science上发表文章，首次发现当聚合物中含有大量刚 性嵌段时，会通过自组装直接得到空心球(Jenekhe S A, Chen X L， Science 1999， 283, 5400-5403) 。 IO年来，研究已证明当自组装体系中同时含有刚性链和柔 性链时，高密度刚性链具有相互接近、平行排列的倾向，于是为直接聚集成空心 球提供了驱动力(Kuang M, Duan H W, Wang J, et al., Chem Comm., 2003, 496-497)。但发明人直到本发明完成前所看到的文献报道，空心球壳中的刚性 链均是釆用有机合成的手段设计制备的含大量芳环结构的聚合物。这种结构的空 心微球其不足的地方，不仅合成含有大量芳环结构的聚合物难度大，且单体的可
选对象也十分有限，因此，这条研究路线的发展和应用均受到了很大的限制。
发明内容
针对空心微球领域的研究现状和不足，本发明的目的一是提供一种新型的、 主客体络合物式的超分子空心微球，二是提供一种不同于以往制备方法的通过主 客体识别作用实现一步法自组装制备空心微球的方法，三是提供这种主客体络合 物式的超分子空心微球在药物缓释、酶固定化或催化剂领域的应用，以解决现有 技术的空心微球所存在的聚合物种类选择局限，制备工艺复杂，不利于包裹在微 球中的组分保持稳定性的问题。
在空心微球技术领域，本发明开创性地利用环状分子与聚合物的主客体识 别作用构筑了刚性链段，并通过一步法自组装即可得到空心微球。
为达到上述目的，本发明的具体技术方案如下
主客体络合物式的超分子空心微球，其球壳由作为客体组分的分子量为3， 000-5， 000， OOO的线性或支链聚合物与作为主体组分的分子量为100-9, 000的 环状分子组成，其中环状分子套串于聚合物的部分链节上，以主客体识别的复合 形式存在。
上述方案中所说的聚合物，为能与环状分子产生部分主客体识别的聚合物, 它可以是共聚物、不同共聚物的共混物、不同均聚物的共混物或共聚物与均聚物 间的共混物，如自聚丙烯酸、聚丙烯酸一海藻酸共聚物、壳聚糖、聚己内酯一聚 乳酸共聚物、尼龙6、聚赖氨酸、聚谷氨酸一聚乙二醇共聚物、聚丙烯酸一聚己 内酯共聚物、聚乳酸一聚乙二醇共聚物、魔芋多糖一聚乙二醇共聚物、聚谷氨酸 与吡啶基聚乙二醇共混物、聚丙烯酸一尼龙6共聚物等聚合物。
上述方案中所说的主体组分环状分子为含有中空内孔的环糊精、冠醚、葫芦 脲、环芳烃等。
当超分子空心微球用于药物缓释、酶固定化、催化剂载体方面，微球空腔 可包裹药物、酶或催化剂等组分。
上述所说的主客体络合物式的超分子空心微球，可通过以下步骤进行制备
(1) 将聚合物组分和环状分子组分分别溶于溶剂制备成溶液。所说的溶剂 可以是不同溶剂的复配体系，也可以是单一溶剂体系。通常为单一溶剂体系。聚 合物在溶剂中的重量浓度为0.01-70%，优选浓度为2-20%;环状分子组分在溶剂 中的重量浓度为0.01-70%,优选浓度为0.2-10%。如空心微球需要应用于药物缓 释、酶固定化或催化剂载体领域，则需将药物、酶或催化剂和环状分子一起溶于 溶剂制成溶液。药物、酶或催化剂的重量浓度为0.5-50%。
(2) 将两种溶剂混合进行自组装，即可得到纳米或微米级的空心微球悬浊 液。自组装过程的温度不宜低于溶剂的熔点或高于溶剂的沸点。自组装操作时通 常需要搅拌。自组装操作的时间以两种组分得到充分自组装为准，其长短与制备 温度、有无搅拌、搅拌强度、聚合物与环状分子的浓度、以及溶剂类型等因素有 关，通常不少于半小时。对于某些领域应用的空心微球，空心微球的制备过程到 此就可结束，不需进行下一步的处理过程。
(3) 空心微球悬浊液分离除去液相，所得固相即为要制备的超分子空心微 球。分离去除液相的同时还要去除悬浊液中未参与自组装的游离聚合物和环状分 子。分离除去的具体方式，可以采用离心后漂洗的方式，也可以采用透析膜透析的方法。分离所得固相可进一步干燥，得到空心微球粉末。是否进行此干燥步骤 可视应用的需要而定。
在上述制备主客体络合物式的超分子空心微球的方法中，所说的溶剂可选 自水、四氢呋喃、吡咯烷酮、乙醇、丙酮、N,N—二甲基甲酰胺、吡啶、二甲基 亚砜、乙酸乙酯、油酸、醋酸、二氧六环或氯仿等溶剂，或它们的复配体系。优 先选择单一体系。
在以本发明的方法制备主客体络合物式的超分子空心微球的过程中，体系 中聚合物组分的部分链段与环状分子在非化学键力的作用下产生主客体识别，生 成带有很大刚性的复合链，这些刚性复合链有规则的相互接近、平行排列，成为 如图l所示的空心微球，或包裹有药物、酶或催化剂的如图2所示的微球。
本发明具有以下十分突出的技术贡献和积极效果
(1) 本发明首次提出了利用环状分子与聚合物的主客体识别作用构筑刚性 链段，为空心微球技术发展做出了贡献。
(2) 由于本发明制备主客体络合物式的超分子空心微球，是通过主客体分 子的识别作用一步制备而得到，与模板法、微乳法和传统的自组装方法相比，不 需要额外的去核过程，操作简便，并且有助于被空心微球包裹的组分分子保持稳定性。
(3) 本发明利用环状分子与聚合物的主客体识别构筑刚性链段，与现有技 术的柔性一刚性链段自组装成球的过程相比，无需有机合成过程，制备工艺方法 大为简单，并且其中的聚合物客体分子无需含有大量芳环结构，而只需和环状分 子的中空内孔尺寸匹配即可，又由于环状分子的中空内孔尺寸多样，所以可选择 的聚合物种类也十分广泛，解决了现有技术的柔性一刚性链段自组装成球所存在 的可选用聚合物种类十分有限的问题。
(4) 由于本发明操作简便、过程温和，可选用多种无毒且生物相容性好的 聚合物进行空心微球的制备，所以本发明提供的空心微球在药物缓释、酶固定化、 催化剂载体等方面均有广阔的应用前景。
本发明的空心微球可广泛应用于染料、化妆品、药物、敏感性试剂、蛋白 质等可控运输和释放体系。
附图l是本发明的超分子空心微球的微观结构示意图。 附图2是本发明包裹有药物、酶或催化剂的超分子微球的微观结构示意图
具体实施例方式
以下实施例只是用于专业技术人员更加容易全面地理解本发明，不应理解 为是对本发明的限制，本领域的专业技术人员根据本发明公开的实质内容，可对 本发明做出非实质性改进，但基于本发明的内容做出的非实质性改进应仍属于本 发明的保护范围。
在以下各实施例中，溶液的百分比浓度，除特别说明外，均为重量百分比浓度。
实施例l:
聚丙烯酸—聚己内酯接枝共聚物(聚丙烯酸Mw-3,000,000，接枝分子量为 1，500的聚己内酯，接枝率为30%) 10g，溶于二甲基亚砜中配成5%的溶液。a— 环糊精2§在约50°〇下溶于二甲基亚砜中配成0.2%的溶液。将两种溶液混合，在 约5(TC下搅拌3小时左右，得到空心微球悬浊液。将悬浊液离心后除去含游离聚 合物和a—环糊精的上清液，将沉淀用二甲基亚砜漂洗3次后真空干燥，即可得由 聚丙烯酸一聚己内酯和a—环糊精自组装形成的空心微球。经粒度分析仪测试， 微球直径为300—600nm.。
实施例？
聚乳酸一聚乙二醇嵌段共聚物(聚乳酸链节的分子量为80，000，聚乙二醇链 节的分子量为l，OOO) 5g，溶于吡啶中配成1%的溶液。Y—环糊精0.28溶于吡啶中 配成5%的溶液。将两种溶液混合，在约70'C下搅拌8小时左右，得到空心微球悬 浊液。将悬浊液离心后除去含游离聚合物和Y—环糊精的上清液，将沉淀用吡啶 漂洗3次后真空干燥，即可得由聚乳酸一聚乙二醇和Y—环糊精自组装形成的空心 微球。经粒度分析仪测试，微球直径为500—900nm.。实施例3:
魔芋多糖一聚乙二醇接枝共聚物(魔芋多糖Mw二800，000，接枝分子量为 2,000的聚乙二醇，接枝率为8%) 5g，溶于水中配成3%的溶液。a—环糊精0.2g 和天冬酰胺酶40mg溶于水中配成a—环糊精浓度为lX，a—环糊精浓度为0.2X的 溶液。将两种溶液混合，常温下搅拌5小时左右，得到空心微球悬浊液。经透析 膜透析3天除去游离的共聚物、a—环糊精和天冬酰胺酶后得到内部固定化有天冬 酰胺酶的空心微球悬浊液。经粒度分析仪测试，微球直径为100—400nm。此实 施例是本发明应用于酶固定化。
实施例4:
聚谷氨酸(Mw=100,000) lg和吡啶基聚乙二醇5g (Mw=2,000)共同溶于水 中配成聚谷氨酸浓度为1%，吡啶基聚乙二醇浓度为5%的溶液。a—环糊精4g溶 于水中配成浓度为1%的溶液。将两种溶液混合，常温下搅拌6小时左右，过滤除 去吡啶基聚乙二醇和a—环糊精完全复合物的结晶，得到空心微球悬浊液。经粒 度分析仪测试，微球直径为100-300nm。
实施例5:
聚丙烯酸一尼龙6接枝共聚物(聚丙烯酸M^^300，000，尼龙6分子量为65， 000，接枝率为17%) 5g，溶于N,N-二甲基甲酰胺中配成5X的溶液。羟基葫芦[6] 脲2g溶于二甲基亚砜中配成2X的溶液。将两种溶液混合，常温下搅拌10小时左 右，得到空心微球悬浊液。将悬浊液离心后除去含游离聚合物和羟基葫芦[6]脲 的上清液，将沉淀用二甲基亚砜漂洗3次后真空干燥，即可得由聚丙烯酸一尼龙6 和羟基葫芦[6]脲自组装形成的空心微球。经粒度分析仪测试，微球直径为600— l,OOO腿.。
实施例6:
聚甲基丙烯酸一聚丙烯酸共聚物(Mw=80，000) lg和吡啶基聚乳酸6g (Mw=5，000)共同溶于二甲基亚砜中配成聚甲基丙烯酸一聚丙烯酸共聚物浓度 为1%，吡啶基聚乙二醇浓度为6%的溶液。a—环糊精5g溶于二甲基亚砜中配成浓度为2%的溶液。将两种溶液混合，常温下搅拌5小时左右，过滤除去吡啶基聚 乳酸和a—环糊精完全复合物的结晶，得到空心微球悬浊液。将悬浊液离心后除 去含游离聚合物和ct一环糊精的上清液，将沉淀用二甲基亚砜漂洗3次后真空干 燥，即可得自组装形成的空心微球。经粒度分析仪测试，微球直径为600 — l,OOOnm.。经粒度分析仪测试，微球直径为200—600nm。
权利要求
1、一种主客体络合物式的超分子空心微球，其特征在于微球壳体由作为客体组分的分子量为3,000-5,000,000的线性或支链聚合物与作为主体组分的分子量为100-9,000的环状分子组成，其中环状分子套串于聚合物的部分链节上，以主客体识别的复合形式存在。
2、 如权利要求l所述的主客体络合物式的超分子空心微球，其特征在于所 说的客体组分聚合物为能与环状分子产生部分主客体识别的共聚物、不同共聚物 的共混物、不同均聚物的共混物或共聚物与均聚物间的共混物。
3、 如权利要求l所述的主客体络合物式的超分子空心微球，其特征在于所 说的主体组分环状分子为含有中空内孔的环糊精、冠醚、葫芦脲或环芳烃。
4、 如权利要求1或2或3所述的主客体络合物式的超分子空心微球，其特征 在于所说的微球空腔内包裹有药物、酶或催化剂组分。
5、 权利要求1或2或3所述主客体络合物式的超分子空心微球的制备方法， 其特征在于包括以下步骤(1) 将聚合物组分溶于溶剂制备成重量浓度为0.01-70%的溶液；(2) 将环状分子组分溶于溶剂制备成重量浓度为0.01-70%的溶液；(3) 将上述两种溶液混合进行自组装反应，经充分反应后得到纳米或微米 级的空心微球悬浊液。
6、 如权利要求5所述的主客体络合物式的超分子空心微球的制备方法，其特 征在于反应后得到的空心微球悬浊液分离除去液相及未参与自组装的游离聚合 物和环状分子，所得固相即为要制备的超分子空心微球。
7、 权利要求4所述主客体络合物式的超分子空心微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1) 将聚合物组分溶于溶剂制备成重量浓度为0.01-70%的溶液；(2) 将药物、酶或催化剂和环状分子一起溶于溶剂制成溶液，药物、酶或 催化剂的重量浓度0.5-50%，环状分子组分的重量浓度0.01-70%;(3) 将上述两种溶液混合进行自组装反应，经充分反应后得到纳米或微米 级的空心微球悬浊液；(4)空心微球悬浊液分离除去液相及未参与自组装的游离聚合物和环状分 子，所得固相即为要制备的超分子空心微球。
8、 如权利要求5或6或7所述的主客体络合物式的超分子空心微球的制备方 法，其特征在于所说的溶剂选自水、四氢呋喃、吡咯烷酮、乙醇、丙酮、N，N— 二甲基甲酰胺、吡啶、二甲基亚砜、乙酸乙酯、油酸、醋酸、二氧六环和氯仿中 的至少一种。
9、 如权利要求5或6或7所述的主客体络合物式的超分子空心微球的制备方 法，其特征在于聚合物组分在溶液中的重量浓度为2-20%，环状分子组分在溶液 中的重量浓度为0.2-10%。
10、 权利要求4所述主客体络合物式的超分子空心微球在药物缓释、酶固定 化或催化剂领域的应用。
全文摘要
本发明公开了一种主客体络合物式的超分子空心微球及其制备和应用，空心微球其球壳由作为客体组分的线性或支链聚合物与作为主体组分的环状分子组成，其中环状分子套串于聚合物的部分链节上，以主客体识别的复合形式存在。空心微球的制备方法步骤主要包括，将聚合物组分和环状分子组分分别溶于溶剂制备成溶液；将两种溶液混合进行自组装反应，将反应得到的空心微球悬浊液中未参与自组装的环状分子去除，分离所得固相即为要制备的超分子空心微球。当空心微球包裹有药物、酶或催化剂时，可应用于药物缓释、酶固定化和催化剂领域。本发明具有可选择的聚合物种类广泛，应用前景广阔，制备操作简便，制备过程能极大限度地保持药物的稳定性等特点。
文档编号C08L5/16GK101314644SQ20081004560
公开日2008年12月3日 申请日期2008年7月22日 优先权日2008年7月22日
发明者孟宪伟, 晟 张, 李帮经 申请人:四川大学