具有受限制的免疫球蛋白重链基因座的人源化非人动物的制造方法与工艺

具有受限制的免疫球蛋白重链基因座的人源化非人动物领域提供了包含减少的免疫球蛋白重链可变基因复杂度的遗传工程化非人动物，其中所述非人动物能够表达ADAM6蛋白或其功能性片段。描述了从受限制的数量的免疫球蛋白重链可变基因区段和/或其变体表达抗体的遗传工程化非人动物，其中所述非人动物缺乏功能性内源ADAM6基因但保留ADAM6功能，描述的遗传工程化非人动物包括包含内源免疫球蛋白重链可变(VH)区基因座的修饰的小鼠，所述修饰使得小鼠不能够制造功能性ADAM6蛋白并且导致生育能力的丢失。描述了包含特征在于受限制的数量的VH基因区段(例如单个免疫球蛋白VH区段，例如人VH1-69基因区段或人VH1-2基因区段)的免疫球蛋白VH基因座并且还包含ADAM6功能的经遗传修饰的小鼠，包括包含恢复雄性小鼠的生育能力的异位核酸序列的小鼠。描述了包含编码功能性ADAM6基因座的核酸序列的经遗传修饰的小鼠、细胞、胚胎和组织，其中所述小鼠、细胞、胚胎和组织表达来源于单个人VH基因区段的免疫球蛋白重链。此外，小鼠、细胞、胚胎和组织缺乏功能性内源ADAM6基因但保留ADAM6功能，其特征在于编码ADAM6蛋白的异位核酸序列的存在。提供了在可育的非人动物中制备可用于结合病原体包括人病原体的抗体序列的方法。背景已将非人动物例如小鼠遗传工程化以成为用于制备用于基于抗体的人治疗剂的抗体序列的方法的有用工具。将具有人源化可变区基因座(例如VH、DH和JH基因，以及VL和JL基因)的小鼠用于产生用于抗体治疗剂的同源重链和轻链可变结构域。产生具有同源重链和轻链的全长人抗体的小鼠在本领域是已知的。为了产生这些小鼠，需要使内源的小鼠免疫球蛋白基因失去功能以便随机整合的全长人转基因会在小鼠中用作免疫球蛋白的表达的库。这样的小鼠可制备适合用作人治疗剂的人抗体，但这些小鼠显示出其免疫系统的实质性问题。这些问题导致若干个实验障碍，例如，小鼠不能实际用于产生充分多样化的抗体库，需要使用广泛的再工程化修复，可能因人和小鼠元件之间的不相容性而提供次优的克隆选择过程，和需要真正用于制备人治疗剂的人可变序列的大量和多样化群体的不可靠的来源。基于针对选择的抗原所期望的特性来工程化人抗体治疗剂。利用选择的抗原免疫人源化小鼠，并将人源化小鼠用于产生抗体群以从所述抗体群鉴定具有期望的结合特性的高亲和性的同源重链和轻链可变结构域。一些人源化小鼠，例如仅在内源小鼠基因座的可变区具有人源化的小鼠，产生在性质和数量上与野生型小鼠B细胞群相似的B细胞群。因此，在这些小鼠中可得到非常大量且多样化的B细胞群，这反映了大量不同的免疫球蛋白重排，从所述B细胞群筛选抗体以鉴定具有最期望的特性的重链和轻链可变结构域。然而，并非所有抗原引起显示来自可变(V)区段的广泛选择的非常大量的重排的免疫应答。换句话说，针对某些抗原的人体液免疫反应是明显受限制的。该限制反映在仅表达以足够高的亲和性和特异性结合该特定抗原的某些V区段的B细胞的克隆选择中。一些这样的抗原是临床上重要的，即许多是广为人知的人病原体。产生了如下推测：在人免疫应答中表达的V区段是这样的V区段，其与人D和人J区段组合而比未在针对该抗原的人抗体应答中被观察到的经随机选择的V区段更可能地产生有用的高亲和性抗体。假定自然选择在人与病原体之间数千年的经验后已选择了最高效的基础或根据，从该基础或根据设计其最有效的用于中和病原体的武器——经选择的V基因区段。本领域存在对结合和/或中和抗原(如上文所讨论的病原体)的优良抗体的需要。需要更快速地从经选择的V基因区段产生有用的序列，包括多态的和/或体细胞突变的经选择的V基因区段，以及需要更快速地产生具有V基因区段与不同的D和J基因区段的重排(包括其体细胞突变形式)，特别是具有独特而有用的CDR3区的重排的有用的B细胞群。存在对于改良的生物系统例如非人动物(例如小鼠、大鼠、兔等)的需要，所述生物系统可从经选择的V基因区段产生增加的量和多样性的治疗上有用的抗体可变区序列(例如可在现有的经修饰的动物中实现的)，而同时减少或消除可因遗传修饰而引起的有害改变。存在对改良的生物系统的需要，所述生物系统经工程化而具有定型的用于克隆地选择来源于受限制的经选择的V基因区段的抗体可变序列(包括但不限于同源的人重链和轻链可变结构域)的体液免疫系统，所述生物系统可用于生产针对选择的抗原(包括某些人病原体)的基于人抗体的治疗剂。在本领域中仍然存在对于制备改良的经遗传修饰的小鼠的需要，所述经遗传修饰的小鼠可用于产生定向消除对人类群体带来负担的病原体的免疫球蛋白序列，包括人抗体序列。在本领域中存在对于能够中和病毒抗原例如HIV和HCV的治疗性抗体的需要，所述治疗性抗体包括包含来源于单个人可变基因区段的重链的抗原特异性抗体。还存在对于用于制备有用的抗体的其它方法和非人动物的需要，包括包含来源于单个人VH区段并且具有不同组的CDR序列的重链(包括与同源人轻链表达的重链)库的抗体，以及包括因人基因组序列至非人动物的基因组中的插入而引起的不利效应的恢复。需要用于选择CDR以用于基于免疫球蛋白的结合蛋白的方法，所述方法提供从其进行选择的结合蛋白的增加的多样性，和免疫球蛋白可变结构域的增加的多样性，包括用于产生例如用于制备人治疗剂的经体细胞突变和经克隆选择的免疫球蛋白可变结构域的组合物和方法。概述提供了经遗传修饰的免疫球蛋白基因座，其包含受限制的量的不同的重链可变区基因区段(即V基因、VH基因、VH基因区段或V基因区段)，例如不多于1个、2个或3个不同的V基因；或不多于1个V基因区段家族成员例如以单个拷贝或以多个拷贝存在和/或包含一个或多个多态性，并且在多个实施方案中所述基因座缺乏编码内源的功能性ADAM6蛋白的序列。提供了能够重排和形成编码重链可变结构域的基因的基因座，所述重链可变结构域来源于受限制的重链V基因库，例如，所述受限制的重链V基因库是单个VH基因区段或选自单个VH基因区段的多个多态变体，其中在多个实施方案中，所述基因座缺乏内源的功能性ADAM6基因或其功能性片段。提供了包括缺乏内源的功能性ADAM6基因并包含人免疫球蛋白序列的基因座的经修饰的免疫球蛋白基因座，例如可操作地连接至人或(或人/非人嵌合的)非人免疫球蛋白恒定序列(并与例如D和/或J区段可操作地连接)的人V区段。提供了包含多个拷贝的单个VH基因区段(包括其中一个或多个拷贝包含多态变体)和编码在非人动物中具有功能的ADAM6蛋白或其片段的异位核苷酸序列的经修饰的基因座。提供了包含可操作地连接至一个或多个D区段和一个或多个J区段、可操作地连接至非人免疫球蛋白恒定序列例如小鼠或大鼠或人序列的单个VH区段的多个拷贝的经修饰的基因座。还提供了包含这样的人源化基因座的非人动物，其中所述非人动物具有野生型生育能力。提供了包含免疫球蛋白重链可变基因座(例如一个在内源非人动物重链可变基因座的转基因或在该基因座作为插入物或置换物)的非人动物，所述基因座包含可操作地连接至D和/或J基因区段的单个VH区段。在多个实施方案中，单个VH基因区段在非人动物的内源免疫球蛋白重链可变基因座可操作地连接至一个或多个D和/或一个或多个J基因区段。在多个实施方案中，非人动物还包含编码在包含经修饰的重链基因座的雄性非人动物中具有功能的ADAM6蛋白或其同源物或直系同源物的异位核苷酸序列。在多个实施方案中，异位核苷酸序列与单个VH区段、D基因区段或J基因区段是连续的。在多个实施方案中，异位核苷酸序列与非人动物的基因组中的非免疫球蛋白序列是连续的。在一个实施方案中，异位核苷酸序列在与经修饰的重链基因座相同的染色体上。在一个实施方案中，异位核苷酸序列在与经修饰的重链基因座不同的染色体上。提供了非人动物，所述非人动物在其免疫球蛋白重链可变区基因座上经修饰以删除所有的或基本上所有的(例如所有的功能性区段，或几乎所有的功能性区段)内源免疫球蛋白VH区段，并且所述非人动物包含在非人动物的内源免疫球蛋白重链可变区基因座可操作地连接至D和J区段或J区段的人VH1-69区段(或人VH1-2区段)。还提供了包含这样的基因座和缺乏内源ADAM6基因的非人动物。提供了用于在非人动物中制备人免疫球蛋白序列的方法。在多个实施方案中，人免疫球蛋白序列来源于基本上由单个人V区段例如VH1-69或VH1-2和一个或多个D和J区段或一个或多个J区段组成的免疫球蛋白V序列库。提供了用于在非人动物、组织和细胞中制备人免疫球蛋白序列的方法，其中所述人免疫球蛋白序列结合病原体。在一个方面，提供了用于制备包含导致非功能性内源小鼠ADAM6蛋白或ADAM6基因(例如内源ADAM6基因的敲除或删除)的修饰的小鼠的核酸构建体、细胞、胚胎、小鼠和方法，其中被制备的小鼠包含编码在雄性小鼠中具有功能的ADAM6蛋白或直系同源物或其同源物或片段的核酸序列。在一个实施方案中，小鼠包含编码啮齿类动物ADAM6蛋白或其直系同源物或同源物或功能性片段的异位核苷酸序列；在特定实施方案中，啮齿类动物ADAM6蛋白是小鼠ADAM6蛋白。在一个方面，提供了用于制备包含内源小鼠免疫球蛋白基因座的修饰的小鼠的核酸构建体、细胞、胚胎、小鼠和方法，其中被制备的小鼠包含在雄性小鼠中具有功能的ADAM6蛋白或直系同源物或其同源物或片段。在一个实施方案中，内源小鼠免疫球蛋白基因座是免疫球蛋白重链基因座，并且修饰减弱或消除雄性小鼠的细胞或组织的ADAM6活性。在一个实施方案中，内源小鼠免疫球蛋白基因座是免疫球蛋白重链基因座，并且修饰保持或维持雄性小鼠的细胞或组织的ADAM6活性。在一个方面，提供了经修饰的免疫球蛋白重链基因座，所述基因座包含在V区段的同一性方面受到限制的重链V区段库并且包含一个或多个D区段和一个或多个J区段或一个或多个J区段。在一个实施方案中，重链V区段是人区段。在一个实施方案中，经修饰的免疫球蛋白重链基因座缺乏内源ADAM6基因。在一个实施方案中，经修饰的重链基因座还包含编码ADAM6蛋白的核苷酸序列。在特定实施方案中，核苷酸序列在经修饰的免疫球蛋白重链基因座上与V、D和/或J基因区段是连续的。在一个实施方案中，经修饰的基因座是非人基因座。在一个实施方案中，非人基因座被至少一个人免疫球蛋白序列修饰。在一个实施方案中，非人基因座被至少一个人免疫球蛋白序列和编码ADAM6蛋白的序列修饰。在一个实施方案中，限制至一个V区段家族成员。在一个实施方案中，所述一个V区段家族成员以两个或更多个拷贝存在。在一个实施方案中，所述一个V区段家族成员存在为两个或更多个变体(例如V区段家族成员的两个或更多个多态形式)。在一个实施方案中，一个V区段是人V区段家族成员。在一个实施方案中，一个V区段家族成员以在人群体中针对该变体所观察到的变体的数量存在。在一个实施方案中，V区段家族成员选自表1。在一个实施方案中，V区段家族成员以如1个等位基因至表1的右栏中显示的等位基因的数量的等位基因的数量所显示(针对每一种V区段)的变体的数量存在。在一个方面，提供了包含编码小鼠ADAM6或其直系同源物或同源物或功能性片段的异位核苷酸序列的小鼠；还提供了包含编码小鼠ADAM6或直系同源物或其同源物或片段的内源核苷酸序列和重链免疫球蛋白基因座的至少一个遗传修饰的小鼠。在一个实施方案中，编码小鼠ADAM6或直系同源物或其同源物或片段的内源核苷酸序列位于相较于野生型小鼠的内源ADAM6基因异位的位置。在一个方面，提供了用于制备包含内源小鼠免疫球蛋白基因座的修饰的小鼠的方法，其中所述小鼠包含在雄性小鼠中具有功能的ADAM6蛋白或直系同源物或其同源物或片段。在一个方面，提供了用于制备包含免疫球蛋白重链基因座的遗传修饰的小鼠的方法，其中所述方法的应用导致包含经修饰的免疫球蛋白重链基因座(或其删除)的雄性小鼠，并且所述雄性小鼠能够通过交配产生后代。在一个实施方案中，雄性小鼠能够产生可从小鼠子宫运输通过小鼠输卵管以使小鼠卵细胞受精的精子。在一个方面，提供了用于制备包含免疫球蛋白重链基因座的遗传修饰的小鼠的方法，其中所述方法的应用导致包含经修饰的免疫球蛋白重链基因座(或其删除)的雄性小鼠，所述雄性小鼠显示生育能力的减弱，并且小鼠包含全部或部分恢复生育能力的减弱的遗传修饰。在多个实施方案中，生育能力的减弱的特征在于雄性小鼠的精子不能够从小鼠子宫迁移通过小鼠输卵管以使小鼠卵细胞受精。在多个实施方案中，生育能力的减弱的特征在于精子显示体内迁移缺陷。在多个实施方案中，全部或部分恢复生育能力的减弱的遗传修饰是编码在雄性小鼠中具有功能的小鼠ADAM6基因或直系同源物或其同源物或片段的核酸序列。在一个实施方案中，遗传修饰包括利用另一个物种(例如非小鼠物种)的受限制的数量例如不超过一个、两个或三个不同的重链可变(VH)基因区段、一个或多个重链多样性(DH)基因区段和一个或多个重链连接(JH)基因区段来置换内源免疫球蛋白重链可变基因座。在一个实施方案中，遗传修饰包括单个直系同源免疫球蛋白VH基因区段、至少一个DH基因区段和至少一个JH基因区段至内源免疫球蛋白重链可变基因座的插入。在特定实施方案中，物种是人。在一个实施方案中，遗传修饰包括内源免疫球蛋白重链可变基因座的全部或部分的删除，其中所述删除导致内源ADAM6功能的丢失。在特定实施方案中，内源ADAM6功能的丢失与雄性小鼠中生育能力的减弱相关。在一个实施方案中，遗传修饰包括内源免疫球蛋白重链可变基因座的全部或部分的失活，其中删除不导致内源ADAM6功能的丢失。失活可包括一个或多个内源基因区段的置换或删除，所述置换或删除导致基本上不能够重排以编码包含内源基因区段的抗体的重链的内源免疫球蛋白重链基因座。失活可包括使得内源免疫球蛋白重链基因座不能够重排以编码抗体的重链的其它修饰，其中所述修饰不包括内源基因区段的置换或删除。示例性修饰包括由分子技术例如使用位点特异性重组位点的精确置换(例如Cre-lox技术)介导的染色体倒位和/或易位。在一个实施方案中，遗传修饰包括将可操作地连接至一个或多个恒定区序列(例如IgM和/或IgG基因)的包含另一个物种(例如非小鼠物种)的受限制的数量例如不超过一个、两个或三个不同的重链可变(VH)基因区段、一个或多个重链多样性(DH)基因区段和一个或多个重链连接(JH)基因区段的DNA片段插入小鼠的基因组。在一个实施方案中，DNA片段能够经历重排以形成编码抗体的重链的序列。在一个实施方案中，遗传修饰包括单个直系同源免疫球蛋白VH基因区段、至少一个DH基因区段和至少一个JH基因区段至小鼠的基因组中的插入。在特定实施方案中，物种是人。在一个实施方案中，遗传修饰包括内源免疫球蛋白重链可变基因座的全部或部分的删除以使得内源免疫球蛋白重链基因座不具有功能，其中所述删除还导致内源ADAM6功能的丢失。在特定实施方案中，内源ADAM6功能的丢失与雄性小鼠中生育能力的减弱相关。在一个方面，提供了包含修饰的小鼠，所述修饰减弱或消除来自内源ADAM6等位基因的小鼠ADAM6表达以使得具有修饰的雄性小鼠因内源ADAM6功能的减弱或消除而显示减弱的生育能力(例如高度减弱的通过交配产生后代的能力)或基本上是不能生育的，其中小鼠还包含异位的ADAM6序列或其直系同源物或同源物或功能性片段。在一个方面，减弱或消除小鼠ADAM6表达的修饰是小鼠免疫球蛋白基因座中的修饰(例如插入、删除、置换等)。在一个实施方案中，免疫球蛋白基因座是免疫球蛋白重链基因座。在一个实施方案中，ADAM6功能的减弱或丢失包括小鼠不能够或基本上不能够产生可从小鼠子宫运动通过小鼠输卵管以使小鼠卵细胞受精的精子。在特定实施方案中，所产生的小鼠精液体积中至少约95％、96％、97％、98％或99％的精子细胞不能够在体内于交配后穿越通过输卵管并使小鼠卵子受精。在一个实施方案中，ADAM6功能的减弱或丢失包括不能够或基本上不能够在小鼠的精子细胞的表面上形成ADAM2和/或ADAM3和/或ADAM6的复合物。在一个实施方案中，ADAM6功能的丢失包括基本上不能够通过与雌性小鼠交配使小鼠卵细胞受精。在一个方面，提供了缺乏功能性内源ADAM6基因并包含对小鼠赋予ADAM6功能性的蛋白(或编码蛋白的异位核苷酸序列)的小鼠。在一个实施方案中，小鼠是雄性小鼠并且功能性包括相较于缺乏功能性内源ADAM6基因的小鼠增强的生育能力。在一个实施方案中，蛋白由位于小鼠的种系中的免疫球蛋白基因座内的基因组序列编码。在特定实施方案中，免疫球蛋白基因座是重链基因座。在另一个特定的实施方案中，重链基因座包含单个人VH、至少一个人DH和至少一个人JH基因区段。在另一个特定的实施方案中，重链基因座包含一个人VH基因区段、27个人DH基因区段和6个人JH基因区段。在一个实施方案中，异位蛋白由位于小鼠的种系中的非免疫球蛋白基因座内的基因组序列编码。在一个实施方案中，非免疫球蛋白基因座是转录活性基因座。在特定实施方案中，转录活性基因座是ROSA26基因座。在特定实施方案中，转录活性基因座与组织特异性表达相关。在一个实施方案中，组织特异性表达存在于生殖组织中。在一个实施方案中，蛋白由随机插入小鼠的种系中的基因组序列编码。在一个实施方案中，小鼠包含人或嵌合的人/小鼠或嵌合的人/大鼠轻链(例如人可变区、小鼠或大鼠恒定区)和嵌合的人可变区/小鼠或大鼠恒定重链。在特定实施方案中，小鼠包含具有可操作地连接至转录活性启动子例如ROSA26启动子的嵌合的人可变区/大鼠或小鼠恒定轻链基因的转基因。在其它特定的实施方案中，嵌合的人/小鼠或大鼠轻链转基因包含在小鼠的种系中重排的人轻链可变区序列。在一个实施方案中，异位核苷酸序列位于小鼠的种系中的免疫球蛋白基因座内。在特定实施方案中，免疫球蛋白基因座是重链基因座。在一个实施方案中，重链基因座包含单个人VH、至少一个人DH和至少一个人JH基因区段。在特定实施方案中，重链基因座包含单个人VH、27个人DH基因区段和6个人JH基因区段。在一个实施方案中，异位核苷酸序列位于小鼠的种系中的非免疫球蛋白基因座内。在一个实施方案中，非免疫球蛋白基因座是转录活性基因座。在特定实施方案中，转录活性基因座是ROSA26基因座。在一个实施方案中，异位核苷酸序列位于随机插入小鼠的种系中的位置。在一个方面，提供了缺乏功能性内源ADAM6基因的小鼠，其中所述小鼠包含补充小鼠ADAM6功能的丢失的异位核苷酸序列。在一个实施方案中，异位核苷酸序列赋予小鼠产生可与对应的包含功能性内源ADAM6基因的野生型小鼠相比较的后代的能力。在一个实施方案中，序列赋予小鼠在小鼠的精子细胞的表面上形成ADAM2和/或ADAM3和/或ADAM6的复合物的能力。在一个实施方案中，序列赋予小鼠从小鼠子宫运动通过小鼠输卵管至小鼠卵子以使卵子受精的能力。在一个实施方案中，缺乏功能性内源ADAM6基因和包含异位核苷酸序列的小鼠产生相同年龄和品系的野生型小鼠在六个月时期中产生的胚仔数量的至少约50％、60％、70％、80％或90％。在一个实施方案中，缺乏功能性内源ADAM6基因和包含异位核苷酸序列的小鼠当在六个月的时期内繁殖时，比在基本上相同的时期内和在基本上相同的条件下繁殖的相同年龄和相同或相似品系的缺乏功能性内源ADAM6基因和缺乏异位核苷酸序列的小鼠，产生至少约1.5倍、约2倍、约2.5倍、约3倍、约4倍、约6倍、约7倍、约8倍或约10倍或更多的后代。在一个实施方案中，缺乏功能性内源ADAM6基因和包含异位核苷酸序列的小鼠在4或6个月繁殖期内，比繁殖相同时期的缺乏功能性内源ADAM6基因和缺乏异位核苷酸序列的小鼠，产生平均的至少约2倍、3倍或4倍更高数量的幼崽/窝。在一个实施方案中，缺乏功能性内源ADAM6基因和包含异位核苷酸序列的小鼠是雄性小鼠，并且所述雄性小鼠产生这样的精子：当在交配后约5-6小时从输卵管回收时，所述精子反映了比缺乏功能性内源ADAM6基因和缺乏异位核苷酸序列的小鼠，至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、100倍、110倍或120倍或更多的输卵管迁移。在一个实施方案中，缺乏功能性内源ADAM6基因和包含异位核苷酸序列的小鼠当与雌性小鼠交配时，产生能够以约等于来自野生型小鼠的精子的效率在约6小时内穿过子宫和进入并穿过输卵管的精子。在一个实施方案中，缺乏功能性内源ADAM6基因和包含异位核苷酸序列的小鼠在可比较的时期内比缺乏功能性ADAM6基因和缺乏异位核苷酸序列的小鼠，产生约1.5倍、约2倍、约3倍或约4倍或更多的胚仔。在一个方面，提供了在其种系中包含编码免疫球蛋白蛋白质的非小鼠核酸序列的小鼠，其中非小鼠免疫球蛋白序列包含小鼠ADAM6基因或其同源物或直系同源物或功能性片段的插入。在一个实施方案中，非小鼠免疫球蛋白序列包含人免疫球蛋白序列。在一个实施方案中，序列包含人免疫球蛋白重链序列。在一个实施方案中，序列包含人免疫球蛋白轻链序列。在一个实施方案中，序列包含单个VH基因区段、一个或多个DH基因区段和一个或多个JH基因区段；在一个实施方案中，序列包含一个或多个VL基因区段和一个或多个JL基因区段。在一个实施方案中，单个VH、一个或多个DH和一个或多个JH基因区段或一个或多个VL和JL基因区段是未重排的。在一个实施方案中，单个VH、一个或多个DH和一个或多个JH基因区段或一个或多个VL和JL基因区段是经重排的。在一个实施方案中，在单个VH、一个或多个DH和一个或多个JH基因区段或一个或多个VL和JL基因区段的重排后，小鼠在其基因组中包含至少一个编码小鼠ADAM6基因或其同源物或直系同源物或功能性片段的核酸序列。在一个实施方案中，在重排后，小鼠在其基因组中包含至少两个编码小鼠ADAM6基因或其同源物或直系同源物或功能性片段的核酸序列。在一个实施方案中，在重排后，小鼠在其基因组中包含至少一个编码小鼠ADAM6基因或其同源物或直系同源物或功能性片段的核酸序列。在一个实施方案中，小鼠在B细胞中包含ADAM6基因或其同源物或直系同源物或功能性片段。在一个实施方案中，小鼠在非B细胞中包含ADAM6基因或其同源物或直系同源物或功能性片段。在一个方面，提供了从内源小鼠免疫球蛋白重链基因座表达人免疫球蛋白重链可变区或其功能性片段的小鼠，其中所述小鼠包含在雄性小鼠中具有功能的ADAM6活性。在一个实施方案中，人免疫球蛋白重链可变区包含多态人VH基因区段。在一个实施方案中，人免疫球蛋白重链可变区包含人VH1-69基因区段。在一个实施方案中，人免疫球蛋白重链可变区包含人VH1-2基因区段。在一个实施方案中，雄性小鼠在内源ADAM6基因座上包含单个未经修饰的内源ADAM6等位基因或其直系同源物或同源物或功能性片段。在一个实施方案中，雄性小鼠包含编码赋予ADAM6功能的蛋白的异位的小鼠ADAM6序列或其同源物或直系同源物或功能性片段。在一个实施方案中，雄性小鼠在小鼠基因组中接近内源小鼠ADAM6等位基因的位置的位置(例如V基因区段序列的3’和起始D基因区段的5’)上包含ADAM6序列或其同源物或直系同源物或功能性片段。在特定实施方案中，雄性小鼠在人VH基因区段的3’和人DH基因区段的5’包含ADAM6序列或其同源物或直系同源物或功能性片段。在另一个特定的实施方案中，雄性小鼠在人VH基因区段的5’包含ADAM6序列或其同源物或直系同源物或功能性片段。在另一个特定的实施方案中，雄性小鼠在包含单个人VH基因区段、一个或多个DH基因区段和一个或多个JH基因区段的嵌合重链基因座的5’包含ADAM6序列或其同源物或直系同源物或功能性片段。在一个实施方案中，嵌合重链基因座包含人VH1-69基因区段、27个人DH基因区段和6个人JH基因区段。在一个实施方案中，嵌合重链基因座包含人VH1-2基因区段、27个人DH基因区段和6个人JH基因区段。在一个实施方案中，雄性小鼠包含侧接于编码免疫球蛋白可变基因区段或免疫球蛋白多样性基因区段的核酸序列的上游、下游或上游和下游(针对ADAM6序列的转录方向而言)的ADAM6序列或其同源物或直系同源物或功能性片段。在特定实施方案中，免疫球蛋白可变基因区段是人基因区段。在一个实施方案中，免疫球蛋白可变基因区段是人基因区段，并且编码在小鼠中具有功能的小鼠ADAM6或直系同源物或其同源物或片段的序列在人VH基因区段之间；在一个实施方案中，小鼠包含一个人VH基因区段，并且序列在VH基因区段的5’位置处；在一个实施方案中，序列在VH基因区段的3’位置处；在一个实施方案中，序列在VH基因区段与第一DH基因区段之间的位置处。在特定实施方案中，DH基因区段是第一DH基因区段。在一个实施方案中，小鼠包含两个VH基因区段，并且序列在两个VH基因区段之间的位置处；在一个实施方案中，序列在VH基因区段与DH基因区段之间的位置处。在特定实施方案中，DH基因区段是第一DH基因区段。在一个实施方案中，雄性小鼠包含位于内源免疫球蛋白基因座中与野生型雄性小鼠中相同或基本上相同的位置的ADAM6序列或其同源物或直系同源物或功能性片段。在特定实施方案中，内源基因座不能够编码抗体的重链。在特定实施方案中，内源基因座位于雄性小鼠的基因组中使得其不能够编码抗体的重链的位置。在多个实施方案中，雄性小鼠包含位于与人免疫球蛋白基因区段相同的染色体上的ADAM6序列并且ADAM6序列编码功能性ADAM6蛋白。在一个方面，提供了在其种系中包含非功能性内源ADAM6基因或内源ADAM6基因的删除的雄性小鼠；其中所述小鼠的精子细胞能够通过雌性小鼠的输卵管和使卵细胞受精。在一个实施方案中，小鼠包含在雄性小鼠中具有功能的小鼠ADAM6序列或其直系同源物或同源物或功能性片段的染色体外的拷贝。在一个实施方案中，小鼠包含在雄性小鼠中具有功能的异位的小鼠ADAM6序列或其直系同源物或同源物或功能性片段。在一个方面，提供了包含减弱内源小鼠ADAM6功能的遗传修饰的小鼠，其中所述小鼠包含由具有全部或部分功能的内源的未经修饰的等位基因(例如杂合子)或由来自编码在雄性小鼠中具有功能的ADAM6或其直系同源物或同源物或功能性片段的异位序列的表达所提供的至少一些ADAM6功能性。在一个实施方案中，小鼠包含相较于缺乏功能性ADAM6的雄性小鼠，足以赋予雄性小鼠通过交配产生后代的能力的ADAM6功能。在一个实施方案中，ADAM6功能由编码小鼠ADAM6或其同源物或直系同源物或功能性片段的异位核苷酸序列的存在赋予。在一个实施方案中，ADAM6功能由存在于内源免疫球蛋白基因座中的内源ADAM6基因赋予，其中所述内源免疫球蛋白基因座不能够编码抗体的重链。在雄性小鼠中具有功能的ADAM6同源物或其直系同源物或片段包括全部或部分恢复在缺乏足够的内源小鼠ADAM6活性的雄性小鼠中观察到的产生后代的能力的丢失例如在ADAM6敲除小鼠中观察到的能力的丢失的ADAM6同源物或其直系同源物或片段。在这个意义上，ADAM6敲除小鼠包括包含内源基因座或其片段但其不具有功能，即根本不表达ADAM6(ADAM6a和/或ADAM6b)或以不足以支持基本上正常的野生型雄性小鼠的产生后代的能力的水平表达ADAM6(ADAM6a和/或ADAM6b)的小鼠。功能的丢失可以是因例如基因座的结构基因中的(即ADAM6a或ADAM6b编码区中的)或基因座的调节区中的(例如，ADAM6a基因的5’或ADAM6a或ADAM6b编码区的3’的序列中的，其中所述序列全部或部分地控制ADAM6基因的转录、ADAM6RNA的表达或ADAM6蛋白的表达)修饰而引起的。在多个实施方案中，在雄性小鼠中具有功能的直系同源物或其同源物或片段是使得雄性小鼠的精子(或雄性小鼠的精液中的大部分精子细胞)能够通过小鼠输卵管并使小鼠卵子受精的直系同源物或其同源物或片段。在一个实施方案中，表达人免疫球蛋白可变区或其功能性片段的雄性小鼠包含足以赋予雄性小鼠通过与雌性小鼠交配以产生后代的能力的ADAM6活性，并且在一个实施方案中，当与雌性小鼠交配时，雄性小鼠显示出在一个实施方案中与具有一个或两个内源的未经修饰的ADAM6等位基因的小鼠的产生后代的能力大约相同的、在一个实施方案中其至少25％的、在一个实施方案中其至少30％的、在一个实施方案中其至少40％的、在一个实施方案中其至少50％的、在一个实施方案中其至少60％的、在一个实施方案中其至少70％的、在一个实施方案中其至少80％的和在一个实施方案中其至少90％的产生后代的能力。在一个实施方案中，雄性小鼠表达足以使得来自雄性小鼠的精子细胞能够通过雌性小鼠输卵管并使小鼠卵细胞受精的ADAM6(或其直系同源物或同源物或功能性片段)。在一个实施方案中，ADAM6功能性由与小鼠染色体序列连续的核酸序列(例如，核酸随机地整合入小鼠染色体中；或位于特定位置，例如通过将核酸靶向至特定位置，例如通过位点特异性重组酶介导的(例如Cre-介导的)插入或同源重组)赋予。在一个实施方案中，ADAM6序列存在于与小鼠的染色体不同的核酸之上(例如，ADAM6序列存在于附加体上，即染色体外地存在，例如存在于表达构建体、载体、YAC、转染色体(transchromosome)等中)。在一个方面，提供了包含内源免疫球蛋白重链基因座的修饰的经遗传修饰的小鼠和细胞，其中所述小鼠表达至少部分的免疫球蛋白重链序列，例如至少部分的人序列，其中所述小鼠包含在雄性小鼠中具有功能的ADAM6活性。在一个实施方案中，修饰减弱或消除小鼠的ADAM6活性。在一个实施方案中，小鼠被修饰以便编码ADAM6活性的两个等位基因不存在或表达基本上无法用于支持雄性小鼠中的正常交配的ADAM6。在一个实施方案中，小鼠还包含编码小鼠ADAM6或其直系同源物或同源物或功能性片段的异位核酸序列。在一个实施方案中，修饰维持小鼠的ADAM6活性并使得内源免疫球蛋白重链基因座不能够编码抗体的重链。在特定实施方案中，修饰包括使得内源免疫球蛋白重链基因座不能够编码抗体的重链的染色体倒位和/或易位。在一个方面，提供了包含内源免疫球蛋白重链基因座的修饰的经遗传修饰的小鼠和细胞，其中所述修饰减弱或消除从基因座的ADAM6序列表达的ADAM6活性，并且其中所述小鼠包含ADAM6蛋白或其直系同源物或同源物或功能性片段。在多个实施方案中，ADAM6蛋白或其片段由异位ADAM6序列编码。在多个实施方案中，ADAM6蛋白或其片段从内源ADAM6等位基因表达。在多个实施方案中，小鼠包含第一免疫球蛋白重链等位基因，所述第一免疫球蛋白重链等位基因包含减弱或消除来自第一免疫球蛋白重链等位基因的功能性ADAM6的表达的第一修饰，并且小鼠包含第二免疫球蛋白重链等位基因，所述第二免疫球蛋白重链等位基因包含不消除或基本上不减弱来自第二免疫球蛋白重链等位基因的功能性ADAM6的表达的第二修饰。在一个实施方案中，第二修饰位于最后的小鼠V基因区段的3’(针对小鼠V基因区段的转录方向性而言)和位于小鼠(或嵌合的人/小鼠)免疫球蛋白重链恒定基因或其片段(例如，编码人和/或小鼠CH1和/或铰链和/或CH2和/或CH3的核酸序列)的5’(针对恒定序列的转录方向性而言)。在一个实施方案中，修饰是在编码第一ADAM6等位基因的第一基因座的第一免疫球蛋白重链等位基因上的，并且ADAM6功能是由编码功能性ADAM6的第二基因座的第二免疫球蛋白重链等位基因上的内源ADAM6的表达所引起的，其中第二免疫球蛋白重链等位基因包含V、D和/或J基因区段的至少一个修饰。在特定实施方案中，V、D和/或J基因区段的至少一个修饰是删除、利用单个人VH、一个或多个DH和/或一个或多个JH基因区段的置换、利用骆驼科VH(或VHH)、DH和/或JH基因区段的置换、利用人源化或骆驼科化的VH(或VHH)、DH和/或JH基因区段的置换、利用轻链序列对重链序列的置换及其组合。在一个实施方案中，至少一个修饰是重链基因座上一个或多个VH、DH和/或JH基因区段的删除以及利用一个或多个VL和/或JL基因区段(例如人VL和/或JL基因区段)的置换。在一个实施方案中，修饰是在第一基因座的第一免疫球蛋白重链等位基因和第二基因座的第二免疫球蛋白重链等位基因上的，并且ADAM6功能是由小鼠的种系中的非免疫球蛋白基因座上的异位ADAM6的表达所引起的。在特定实施方案中，非免疫球蛋白基因座是ROSA26基因座。在特定实施方案中，非免疫球蛋白基因座是在生殖组织中具有转录活性的。在一个实施方案中，修饰是在第一基因座的第一免疫球蛋白重链等位基因和第二基因座的第二免疫球蛋白重链等位基因上的，并且ADAM6功能是由第一免疫球蛋白重链等位基因上的异位ADAM6的表达所引起的。在一个实施方案中，修饰是在第一基因座的第一免疫球蛋白重链等位基因和第二基因座的第二免疫球蛋白重链等位基因上的，并且ADAM6功能是由第二免疫球蛋白重链等位基因上的异位ADAM6的表达所引起的。在一个方面，提供了包含ADAM6的杂合或纯合敲除的小鼠。在一个实施方案中，小鼠还包含经修饰的免疫球蛋白序列，所述经修饰的免疫球蛋白序列是人或人源化的免疫球蛋白序列或骆驼科或骆驼科化的人或小鼠的免疫球蛋白序列。在一个实施方案中，经修饰的免疫球蛋白序列存在于内源小鼠重链免疫球蛋白基因座上。在一个实施方案中，经修饰的免疫球蛋白序列包含内源小鼠免疫球蛋白重链基因座上的人重链可变基因序列。在一个实施方案中，人重链可变基因序列置换内源小鼠免疫球蛋白重链基因座上的内源小鼠重链可变序列。在一个方面，提供了不能够从内源小鼠ADAM6基因座表达功能性内源小鼠ADAM6的小鼠。在一个实施方案中，小鼠包含编码在小鼠中具有功能的ADAM6或其功能性片段的异位核酸序列。在特定实施方案中，异位核酸序列编码恢复由针对ADAM6敲除为纯合的雄性小鼠所显示的产生后代的能力的丢失的蛋白。在特定实施方案中，异位核酸序列编码小鼠ADAM6蛋白。在一个方面，提供了缺乏功能性内源ADAM6基因座和包含给小鼠赋予ADAM6功能的异位核酸序列的小鼠。在一个实施方案中，核酸序列包含内源小鼠ADAM6序列或其功能性片段。在一个实施方案中，内源小鼠ADAM6序列包含在野生型小鼠中位于最3’的小鼠免疫球蛋白重链V基因区段(VH)与最5’的小鼠免疫球蛋白重链D基因区段(DH)之间的ADAM6a-和ADAM6b-编码序列。在一个实施方案中，核酸序列包含编码小鼠ADAM6a或其功能性片段的序列和/或编码小鼠ADAM6b或其功能性片段的序列，其中ADAM6a和/或ADAM6b或其功能性片段可操作地连接至启动子。在一个实施方案中，启动子是人启动子。在一个实施方案中，启动子是小鼠ADAM6启动子。在特定实施方案中，ADAM6启动子包含位于最靠近小鼠最5’的DH基因区段的第一ADAM6基因的第一密码子与最5’的DH基因区段的重组信号序列之间的序列，其中5’是针对小鼠免疫球蛋白基因的转录方向而指出的。在一个实施方案中，启动子是病毒启动子。在特定实施方案中，病毒启动子是巨细胞病毒(CMV)启动子。在一个实施方案中，启动子是泛素启动子。在一个实施方案中，启动子是诱导型启动子。在一个实施方案中，诱导型启动子调节非生殖组织中的表达。在一个实施方案中，诱导型启动子调节生殖组织中的表达。在特定实施方案中，诱导型启动子在生殖组织中发育性地调节小鼠ADAM6a和/或ADAM6b序列或其功能性片段的表达。在一个实施方案中，小鼠ADAM6a和/或ADAM6b选自SEQIDNO:1的ADAM6a和/或序列SEQIDNO:2的ADAM6b。在一个实施方案中，小鼠ADAM6启动子是SEQIDNO:3的启动子。在特定实施方案中，小鼠ADAM6启动子包含ADAM6a的第一密码子的直接上游(针对ADAM6a的转录方向而言)的SEQIDNO:3并延伸至ADAM6编码区上游的SEQIDNO:3的末端的核酸序列。在另一个特定的实施方案中，ADAM6启动子是从ADAM6a的起始密码子上游的约5至约20个核苷酸内延伸至ADAM6a的起始密码子上游的约0.5kb、1kb、2kb或3kb或更多的片段。在一个实施方案中，小鼠ADAM6启动子是SEQIDNO:73的启动子。在特定实施方案中，小鼠ADAM6启动子包含ADAM6a的第一密码子的直接上游(针对ADAM6a的转录方向而言)的SEQIDNO:73并延伸至ADAM6编码区上游的SEQIDNO:73的末端的核酸序列。在另一个特定的实施方案中，ADAM6启动子是从ADAM6a的起始密码子上游的约5至约20个核苷酸内延伸至ADAM6a的起始密码子上游的约0.5kb、1kb、2kb或3kb或更多的片段。在一个实施方案中，小鼠ADAM6启动子是SEQIDNO:77的启动子。在特定实施方案中，小鼠ADAM6启动子包含ADAM6a的第一密码子的直接上游(针对ADAM6a的转录方向而言)的SEQIDNO:77并延伸至ADAM6编码区上游的SEQIDNO:77的末端的核酸序列。在另一个特定的实施方案中，ADAM6启动子是从ADAM6a的起始密码子上游的约5至约20个核苷酸内延伸至ADAM6a的起始密码子上游的约0.5kb、1kb、2kb或3kb或更多的片段。在一个实施方案中，核酸序列包含当置入因缺乏ADAM6而具有低生育能力或不能生育的小鼠中时改善生育能力或恢复生育能力至大致的野生型生育能力的SEQIDNO:3或其片段。在一个实施方案中，SEQIDNO:3或其片段赋予雄性小鼠产生能够穿过雌性小鼠输卵管以使小鼠卵细胞受精的精子细胞的能力。在一个实施方案中，核酸序列包含当置入因缺乏ADAM6而具有低生育能力或不能生育的小鼠中时改善生育能力或恢复生育能力至大致的野生型生育能力的SEQIDNO:73或其片段。在一个实施方案中，SEQIDNO:73或其片段赋予雄性小鼠产生能够穿过雌性小鼠输卵管以使小鼠卵细胞受精的精子细胞的能力。在一个实施方案中，核酸序列包含当置入因缺乏ADAM6而具有低生育能力或不能生育的小鼠中时改善生育能力或恢复生育能力至大致的野生型生育能力的SEQIDNO:77或其片段。在一个实施方案中，SEQIDNO:77或其片段赋予雄性小鼠产生能够穿过雌性小鼠输卵管以使小鼠卵细胞受精的精子细胞的能力。在一个方面，提供了这样的小鼠，所述小鼠包含编码ADAM6蛋白的内源核苷酸序列的删除、人VH基因区段对内源小鼠VH基因区段的置换和编码在雄性小鼠中具有功能的小鼠ADAM6蛋白或直系同源物或其同源物或片段的异位核苷酸序列。在一个实施方案中，小鼠包含：包括包含内源ADAM6基因的内源免疫球蛋白基因座核苷酸序列的删除的免疫球蛋白重链基因座，编码一个或多个人免疫球蛋白基因区段的核苷酸序列，并且其中编码小鼠ADAM6蛋白的异位核苷酸序列在编码一个或多个人免疫球蛋白基因区段的核苷酸序列之内或与其直接相邻。在一个实施方案中，小鼠包含利用编码单个人VH基因区段的核苷酸序列对所有的或基本上所有的内源VH基因区段的置换，并且编码小鼠ADAM6蛋白的异位核苷酸序列在编码单个人VH基因区段的核苷酸序列之内或与其直接相邻。在一个实施方案中，小鼠还包含在内源DH基因座上用一个或多个人DH基因区段对一个或多个内源DH基因区段的置换。在一个实施方案中，小鼠还包含在内源JH基因座上用一个或多个人JH基因区段对一个或多个内源JH基因区段的置换。在一个实施方案中，小鼠包含所有的或基本上所有的内源VH、DH和JH基因区段的置换和在内源VH、DH和JH基因座上利用单个人VH、一个或多个人DH和一个或多个人JH基因区段的置换，其中小鼠包含编码小鼠ADAM6蛋白的异位序列。在特定实施方案中，编码小鼠ADAM6蛋白的异位序列位于单个人VH基因区段的上游或5’。在另一个特定的实施方案中，编码小鼠ADAM6蛋白的异位序列位于单个人VH基因区段的下游或3’。在另一个特定的实施方案中，编码小鼠ADAM6蛋白的异位序列位于单个人VH基因区段与存在的第一人DH基因区段之间。在另一个特定的实施方案中，小鼠包含所有的或基本上所有的小鼠VH基因区段的删除和利用单个人VH基因区段的置换，并且编码小鼠ADAM6蛋白的异位核苷酸序列位于人基因区段VH1-69的下游和人基因区段DH1-1的上游。在另一个特定的实施方案中，小鼠包含所有的或基本上所有的小鼠VH基因区段的删除和利用单个人VH基因区段的置换，并且编码小鼠ADAM6蛋白的异位核苷酸序列位于人基因区段VH1-2的下游和人基因区段DH1-1的上游。在特定实施方案中，小鼠包含利用编码单个VH基因区段的核苷酸序列对所有的或基本上所有的内源VH基因区段的置换，并且编码小鼠ADAM6蛋白的异位核苷酸序列在编码单个人VH基因区段的核苷酸序列之内或与其直接相邻。在一个实施方案中，编码小鼠ADAM6蛋白的异位核苷酸序列存在于小鼠的基因组中的转基因上。在一个实施方案中，编码小鼠ADAM6蛋白的异位核苷酸序列染色体外地存在于小鼠中。在一个方面，提供了包含内源免疫球蛋白重链基因座的修饰的小鼠，其中小鼠表达包含可操作地连接至重链恒定区基因序列的经重排的免疫球蛋白序列的B细胞，并且B细胞在其基因组中(例如在B细胞染色体上)包含编码在雄性小鼠中具有功能的ADAM6或直系同源物或其同源物或片段的基因。在一个实施方案中，可操作地连接至重链恒定区基因序列的经重排的免疫球蛋白序列包含人重链V、D和/或J序列；小鼠重链V、D和/或J序列；人或小鼠轻链V和/或J序列。在一个实施方案中，重链恒定区基因序列包含选自CH1、铰链、CH2、CH3及其组合的人或小鼠重链序列。在一个方面，提供了包含功能性沉默的内源免疫球蛋白重链基因座的小鼠，其中ADAM6功能在小鼠中得到维持，并且所述小鼠还包含一个或多个人免疫球蛋白基因区段的插入，其中一个或多个人免疫球蛋白基因区段包括单个人VH基因区段、一个或多个人DH基因区段和一个或多个人JH基因区段。在一个实施方案中，一个或多个人免疫球蛋白基因区段包括人VH1-69基因区段、27个人DH基因区段和6个人JH基因区段。在一个实施方案中，一个或多个人免疫球蛋白基因区段包括人VH1-2基因区段、27个人DH基因区段和6个人JH基因区段在一个方面，提供了经遗传修饰的小鼠，其中所述小鼠包含功能性沉默的免疫球蛋白轻链基因，并还包含利用单个人免疫球蛋白重链可变区基因区段对一个或多个内源免疫球蛋白重链可变区基因区段的置换，其中所述小鼠缺乏功能性内源ADAM6基因座，并且其中所述小鼠包含表达在雄性小鼠中具有功能的小鼠ADAM6蛋白或直系同源物或其同源物或片段的异位核苷酸序列。在一个方面，提供了缺乏功能性内源小鼠ADAM6基因座或序列并且包含编码小鼠ADAM6基因座或小鼠ADAM6基因座或序列的功能性片段的异位核苷酸序列的小鼠，其中所述小鼠能够与异性小鼠交配以产生包含异位ADAM6基因座或序列的后代。在一个实施方案中，小鼠是雄性的。在一个实施方案中，小鼠是雌性的。在一个方面，提供了经遗传修饰的小鼠，其中小鼠在内源小鼠免疫球蛋白重链可变区基因座上包含人免疫球蛋白重链可变区基因区段，小鼠在内源小鼠免疫球蛋白重链可变区基因座上缺乏内源功能性ADAM6序列，并且其中小鼠包含表达在雄性小鼠中具有功能的小鼠ADAM6蛋白或直系同源物或其同源物或片段的异位核苷酸序列.在一个实施方案中，表达小鼠ADAM6蛋白的异位核苷酸序列是染色体外的。在一个实施方案中，表达小鼠ADAM6蛋白的异位核苷酸序列整合在小鼠基因组中的一个或多个基因座上。在特定实施方案中，一个或多个基因座包括免疫球蛋白基因座。在一个方面，提供了从经修饰的内源小鼠免疫球蛋白重链基因座表达免疫球蛋白重链序列的小鼠，其中重链来源于人V基因区段、D基因区段和J基因区段，其中小鼠包含在小鼠中具有功能的ADAM6活性。在一个实施方案中，小鼠包含单个人V基因区段、多个D基因区段和多个J基因区段。在一个实施方案中，D基因区段是人D基因区段。在一个实施方案中，J基因区段是人J基因区段。在一个实施方案中，小鼠还包含人源化重链恒定区序列，其中所述人源化包括选自CH1、铰链、CH2、CH3及其组合的序列的置换。在特定实施方案中，重链来源于人V基因区段、人D基因区段、人J基因区段、人CH1序列、人或小鼠铰链序列、小鼠CH2序列和小鼠CH3序列。在另一个特定的实施方案中，小鼠还包含人轻链恒定序列。在一个实施方案中，小鼠包含在其5’和3’由内源免疫球蛋白重链基因区段侧接的ADAM6基因。在特定实施方案中，内源免疫球蛋白重链基因区段不能够编码抗体的重链。在特定实施方案中，小鼠的ADAM6基因在与野生型小鼠中相同的位置上并且小鼠的内源免疫球蛋白重链可变基因座不能够重排以编码抗体的重链。在一个实施方案中，V基因区段在其5’(针对V基因区段的转录方向而言)由编码在小鼠中具有功能的ADAM6活性的序列侧接。在一个实施方案中，V基因区段在其3’(针对V基因区段的转录方向而言)由编码在小鼠中具有功能的ADAM6活性的序列侧接。在一个实施方案中，D基因区段在其5’(针对D基因区段的转录方向而言)由编码在小鼠中具有功能的ADAM6活性的序列侧接。在一个实施方案中，J基因区段在其5’(针对J基因区段的转录方向而言)由编码在小鼠中具有功能的ADAM6活性的序列侧接。在一个实施方案中，在小鼠中具有功能的ADAM6活性因位于经修饰的内源小鼠重链免疫球蛋白基因座的最5’的D基因区段的5’和单个V基因区段的3’(针对V基因区段的转录方向而言)的核苷酸序列的表达而引起。在一个实施方案中，在小鼠中具有功能的ADAM6活性因位于经修饰的内源小鼠重链免疫球蛋白基因座的最5’的J基因区段的5’和最3’的D基因区段的3’(针对D基因区段的转录方向而言)的核苷酸序列的表达而引起。在一个实施方案中，在小鼠中具有功能的ADAM6活性因位于经修饰的内源小鼠重链免疫球蛋白基因座的单个V基因区段的5’(针对V基因区段的转录方向而言)的核苷酸序列的表达而引起。在一个实施方案中，核苷酸序列包含选自小鼠ADAM6b序列或其功能性片段、小鼠ADAM6a序列或其功能性片段及其组合的序列。在一个实施方案中，位于单个人V基因区段的上游(5’)或下游(3’)的核苷酸序列置于针对人V基因区段相反的转录方向。在特定实施方案中，核苷酸序列从5’至3’(针对ADAM6基因的转录方向而言)编码ADAM6a序列和之后的ADAM6b序列。在一个实施方案中，小鼠包含与小鼠ADAM6序列或其功能性片段并列或连续的单个人VH基因区段。在一个实施方案中，小鼠包含与小鼠ADAM6序列或其功能性片段并列或连续的人VH1-69基因区段。在一个实施方案中，小鼠包含与小鼠ADAM6序列或其功能性片段并列或连续的人VH1-2基因区段。在一个实施方案中，小鼠包含单个人VH基因区段，并且小鼠ADAM6序列或其功能性片段与内源免疫球蛋白重链基因区段并列或连续，其中所述内源免疫球蛋白重链基因区段不能够重排以编码抗体的重链。在一个实施方案中，编码在小鼠中具有功能的ADAM6活性的序列是小鼠ADAM6序列或其功能性片段。在一个方面，提供了在未经重排的B细胞谱系的携带DNA的细胞中包含编码小鼠ADAM6(或其同源物或直系同源物或功能性片段)的核酸序列，但在包含经重排的免疫球蛋白基因座的B细胞中包含编码小鼠ADAM6(或其同源物或直系同源物或功能性片段)的核酸序列的小鼠，其中编码小鼠ADAM6(或其同源物或直系同源物或功能性片段)的核酸序列存在于基因组中与在野生型小鼠中小鼠ADAM6基因出现的位置不同的位置。在一个实施方案中，编码小鼠ADAM6(或其同源物或直系同源物或功能性片段)的核酸序列存在于所有的或基本上所有的不属于经重排的B细胞谱系的携带DNA的细胞中；在一个实施方案中，核酸序列存在于小鼠的种系细胞中，但不存在于经重排的B细胞的染色体中。在一个方面，提供了在所有的或基本上所有的携带DNA的细胞包括包含经重排的免疫球蛋白基因座的B细胞中包含编码小鼠ADAM6(或其同源物或直系同源物或功能性片段)的核酸序列的小鼠，其中编码小鼠ADAM6(或其同源物或直系同源物或功能性片段)的核酸序列存在于基因组中与在野生型小鼠中小鼠ADAM6基因出现的位置不同的位置。在一个实施方案中，编码小鼠ADAM6(或其同源物或直系同源物或功能性片段)的核酸序列在与经重排的免疫球蛋白基因座连续的核酸上。在一个实施方案中，与经重排的免疫球蛋白基因座连续的核酸是染色体。在一个实施方案中，染色体是发现于野生型小鼠中的染色体并且染色体包含小鼠免疫球蛋白基因座的修饰。在一个方面，提供了经遗传修饰的小鼠，其中所述小鼠包含在其基因组中包含ADAM6序列或其直系同源物或同源物的B细胞。在一个实施方案中，ADAM6序列或其直系同源物或同源物在免疫球蛋白重链基因座上。在特定实施方案中，重链基因座包含不能够重排以编码抗体的重链的内源免疫球蛋白重链基因区段。在一个实施方案中，ADAM6序列或其直系同源物或同源物在不是免疫球蛋白基因座的基因座上。在一个实施方案中，ADAM6序列在由异源启动子驱动的转基因上。在特定实施方案中，异源启动子是非免疫球蛋白启动子。在特定实施方案中，B细胞表达ADAM6蛋白或其直系同源物或同源物。在一个实施方案中，小鼠的90％或更多的B细胞包含编码在小鼠中具有功能的ADAM6蛋白或其直系同源物或其其同源物或片段的基因。在特定实施方案中，小鼠是雄性小鼠。在一个实施方案中，B细胞基因组包括包含ADAM6序列或其直系同源物或同源物的第一等位基因和第二等位基因。在一个实施方案中，B细胞基因组包括包含ADAM6序列或其直系同源物或同源物的第一等位基因但不包括第二等位基因。在一个方面，提供了在一个或多个内源免疫球蛋白重链等位基因上包含修饰的小鼠，其中所述修饰维持一个或多个内源ADAM6等位基因。在一个实施方案中，修饰使得小鼠不能够从至少一个重链等位基因表达包含经重排的内源重链基因区段的功能性重链并且维持位于至少一个内源免疫球蛋白重链等位基因内的内源ADAM6等位基因。在一个实施方案中，小鼠不能够从至少一个内源免疫球蛋白重链等位基因表达包含经重排的内源重链基因区段的功能性重链，并且小鼠从内源ADAM6等位基因表达ADAM6蛋白。在特定实施方案中，小鼠不能够从两个内源免疫球蛋白重链等位基因表达包含经重排的内源重链基因区段的功能性重链，并且小鼠从一个或多个内源ADAM6等位基因表达ADAM6蛋白。在一个实施方案中，小鼠不能够从每一个内源重链等位基因表达功能性重链，并且小鼠包含位于小鼠免疫球蛋白重链恒定区序列上游的1、2、3、4、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110或120或更多Mbp之内的功能性ADAM6等位基因。在特定实施方案中，功能性ADAM6等位基因在内源免疫球蛋白重链基因座上(例如，在基因间V-D区中，在两个V基因区段之间，在V与D基因区段之间，在D与J基因区段之间等)。在特定实施方案中，功能性ADAM6等位基因位于最后的小鼠V基因区段与第一小鼠D基因区段之间的90-100kb基因间序列之内。在一个方面，提供了在一个或多个内源ADAM6等位基因上包含修饰的小鼠。在一个实施方案中，修饰使得小鼠不能够从一个或多个内源ADAM6等位基因的至少一个表达功能性ADAM6蛋白。在特定实施方案中，小鼠不能够从每一个内源ADAM6等位基因表达功能性ADAM6蛋白。在一个实施方案中，小鼠不能够从每一个内源ADAM6等位基因表达功能性ADAM6蛋白，并且小鼠包含异位ADAM6序列。在一个实施方案中，小鼠不能够从每一个内源ADAM6等位基因表达功能性ADAM6蛋白，并且小鼠包含位于小鼠免疫球蛋白重链恒定区序列上游的1、2、3、4、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110或120或更多kb之内的异位ADAM6序列。在特定实施方案中，异位ADAM6序列在内源免疫球蛋白重链基因座上(例如，在基因间V-D区中，在两个V基因区段之间，在V与D基因区段之间，在D与J基因区段之间等)。在特定实施方案中，异位ADAM6序列位于最后的小鼠V基因区段与第一小鼠D基因区段之间的90至100kb的基因间序列之内。在另一个特定的实施方案中，去除内源的90至100kb基因间V-D序列，并且异位ADAM6序列置于单个人V基因区段与第一人D基因区段之间。在另一个特定的实施方案中，去除内源的90至100kb基因间V-D序列，并且异位ADAM6序列置于单个人V基因区段5’或上游。在一个方面，提供了不能生育的雄性小鼠，其中所述小鼠包含两个或更多个内源ADAM6等位基因的删除。在一个方面，提供了作为雄性不育性状的载体的雌性小鼠，其中所述雌性小鼠在其种系中包含非功能性ADAM6等位基因或内源ADAM6等位基因的敲除。在一个方面，提供了包含不能够重排以编码抗体的重链的内源免疫球蛋白重链V、D和/或J基因区段的小鼠，其中小鼠的大部分B细胞包含功能性ADAM6基因。在一个实施方案中，小鼠包含不能够重排以编码抗体的功能性重链的完整的内源免疫球蛋白重链V、D和J基因区段。在一个实施方案中，小鼠包含至少一个和多至89个V基因区段、至少一个和多至13个D基因区段、至少一个和多至4个J基因区段及其组合；其中至少一个和多至89个V基因区段、至少一个和多至13个D基因区段、至少一个和多至4个J基因区段不能够重排以编码抗体的重链可变区。在特定实施方案中，小鼠包含位于完整的内源免疫球蛋白重链V、D和J基因区段之内的功能性ADAM6基因。在一个实施方案中，小鼠包含包括内源ADAM6基因座的内源重链基因座，其中内源重链基因座包含89个V基因区段、13个D基因区段和4个J基因区段，其中内源重链基因区段不能够重排以编码抗体的重链可变区并且ADAM6基因座编码在小鼠中具有功能的ADAM6蛋白。在一个方面，提供了缺乏内源免疫球蛋白重链V、D和J基因区段的小鼠，其中小鼠的大部分B细胞包含ADAM6序列或其直系同源物或同源物。在一个实施方案中，小鼠缺乏选自两个或更多个V基因区段、两个或更多个D基因区段、两个或更多个J基因区段及其组合的内源免疫球蛋白重链基因区段。在一个实施方案中，小鼠缺乏选自至少一个和多至89个V基因区段、至少一个和多至13个D基因区段、至少一个和多至4个J基因区段及其组合的免疫球蛋白重链基因区段。在一个实施方案中，小鼠缺乏来自染色体12的包含内源免疫球蛋白重链基因座的约3个兆碱基的基因组DNA片段。在特定实施方案中，小鼠缺乏所有的功能性内源重链V、D和J基因区段。在特定实施方案中，小鼠缺乏89个VH基因区段、13个DH基因区段和4个JH基因区段。在一个方面，提供了小鼠，其中所述小鼠在种系中具有包含免疫球蛋白重链基因座的修饰的基因组，其中对免疫球蛋白重链基因座的修饰包括利用一个非小鼠免疫球蛋白可变区序列对一个或多个小鼠免疫球蛋白可变区序列的置换，并且其中小鼠包含编码小鼠ADAM6蛋白的核酸序列。在优选实施方案中，内源免疫球蛋白重链基因座的DH和JH序列以及至少3个、至少10个、至少20个、至少40个、至少60个或至少80个VH序列被非小鼠免疫球蛋白重链序列置换。在其他优选实施方案中，内源免疫球蛋白重链基因座的DH、JH和所有的VH序列被单个非小鼠免疫球蛋白V基因区段、一个或多个D基因区段和一个或多个J基因区段序列置换。非小鼠免疫球蛋白序列可以是未经重排的。在优选实施方案中，非小鼠免疫球蛋白序列包含非小鼠物种的完整的未经重排的DH和JH区以及单个未经重排的VH序列。在其它优选实施方案中，非小鼠免疫球蛋白序列能够形成非小鼠物种的完整的可变区，即包含连接在一起以形成编码重链可变区的序列的VH、DH和JH区段的经重排的可变区。非小鼠物种可以是智人并且非小鼠免疫球蛋白序列可以是人序列。在一个方面，提供了包含单个功能性人V区段的重链免疫球蛋白基因座。在一个实施方案中，单个功能性人V区段选自VH1-2、VH1-3、VH1-8、VH1-18、VH1-24、VH1-45、VH1-46、VH1-58、VH1-69、VH2-5、VH2-26、VH2-70、VH3-7、VH3-9、VH3-11、VH3-13、VH3-15、VH3-16、VH3-20、VH3-21、VH3-23、VH3-30、VH3-30-3、VH3-30-5、VH3-33、VH3-35、VH3-38、VH3-43、VH3-48、VH3-49、VH3-53、VH3-64、VH3-66、VH3-72、VH3-73、VH3-74、VH4-4、VH4-28、VH4-30-1、VH4-30-2、VH4-30-4、VH4-31、VH4-34、VH4-39、VH4-59、VH4-61、VH5-51、VH6-1、VH7-4-1和VH7-81区段。在一个实施方案中，单个功能性人V区段是VH1-69区段；在特定实施方案中，单个功能性人V区段以在人群体中发现的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个多态形式存在。在一个实施方案中，单个功能性人V区段是VH1-2区段；在特定实施方案中，单个功能性人V区段以在人群体中发现的1、2、3、4或5个多态形式存在。在一个实施方案中，重链免疫球蛋白基因座是非人动物的经修饰的基因座。在一个实施方案中，经修饰的非人免疫球蛋白重链基因座在非人动物中存在于基因组中的位置上，在该位置中在野生型非人动物中发现对应的未经修饰的非人基因座。在一个实施方案中，经修饰的非人免疫球蛋白重链基因座存在于非人动物中的转基因上。在一个实施方案中，单个功能性人V基因区段是VH1-69基因区段。在一个实施方案中，VH1-69基因区段包含SEQIDNO:37。在一个实施方案中，VH1-69基因区段来源于SEQIDNO:37。在一个实施方案中，VH1-69基因区段与SEQIDNO:37具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的同一性。在一个实施方案中，单个功能性人V基因区段由SEQIDNO:37的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，单个功能性人V基因区段是VH1-2基因区段。在一个实施方案中，VH1-2基因区段包含SEQIDNO:63。在一个实施方案中，VH1-2基因区段来源于SEQIDNO:63。在一个实施方案中，VH1-2基因区段与SEQIDNO:63具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的同一性。在一个实施方案中，单个功能性人V基因区段由包含SEQIDNO:63的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，单个功能性人V基因区段可操作地连接至一个或多个D区段和一个或多个J区段或一个或多个J区段。在一个实施方案中，V区段和一个或多个D和/或一个或多个J区段可操作地连接至免疫球蛋白重链恒定区序列。在一个实施方案中，免疫球蛋白重链恒定区序列选自CH1、铰链、CH2、CH3序列及其组合。在一个实施方案中，CH1、铰链、CH2、CH3或其组合各自是非人内源恒定序列。在一个实施方案中，CH1、铰链、CH2、CH3或其组合的至少一个是人序列。在特定实施方案中，CH1和/或铰链是人序列。在一个方面，提供了经修饰的内源非人免疫球蛋白重链基因座，包括利用单个人V区段对所有的功能性V区段的置换，其中非人免疫球蛋白重链基因座不能够重排以形成来源于V区段而非单个人V区段的重链可变基因。在一个实施方案中，单个人V区段是VH1-69。在一个实施方案中，单个人V区段是VH1-2。在一个实施方案中，基因座包含至少一个人或非人DH区段和一个人或非人JH区段。在特定实施方案中，基因座包含人DH区段和人JH区段。在特定实施方案中，基因座包含人JH区段。在另一个特定的实施方案中，基因座包含人VH1-69、所有的功能性人DH区段和所有的功能性人JH区段。在一个实施方案中，人V、D和J区段(或V和J区段)在内源小鼠重链基因座上可操作地连接至小鼠恒定区基因。在特定实施方案中，小鼠重链基因座包含小鼠免疫球蛋白恒定区序列的野生型库。在一个方面，提供了经遗传修饰的非人动物，其中非人动物的仅有的功能性免疫球蛋白重链V基因区段选自人VH1-2、VH1-3、VH1-8、VH1-18、VH1-24、VH1-45、VH1-46、VH1-58、VH1-69、VH2-5、VH2-26、VH2-70、VH3-7、VH3-9、VH3-11、VH3-13、VH3-15、VH3-16、VH3-20、VH3-21、VH3-23、VH3-30、VH3-30-3、VH3-30-5、VH3-33、VH3-35、VH3-38、VH3-43、VH3-48、VH3-49、VH3-53、VH3-64、VH3-66、VH3-72、VH3-73、VH3-74、VH4-4、VH4-28、VH4-30-1、VH4-30-2、VH4-30-4、VH4-31、VH4-34、VH4-39、VH4-59、VH4-61、VH5-51、VH6-1、VH7-4-1和VH7-81区段。在一个实施方案中，重链V基因区段是人VH1-69基因区段。在一个实施方案中，重链V基因区段是人VH1-2基因区段。在一个方面，提供了经遗传修饰的非人动物，其中所述非人动物包含单个功能性人VH区段，并且其中所述非人动物基本上不能够形成缺乏单个功能性人VH区段的经重排的免疫球蛋白重链可变结构域基因。在一个方面，提供了经遗传修饰的非人动物，其中在非人动物中表达的仅有的免疫球蛋白重链可变区来源于选自人VH1-2、VH1-3、VH1-8、VH1-18、VH1-24、VH1-45、VH1-46、VH1-58、VH1-69、VH2-5、VH2-26、VH2-70、VH3-7、VH3-9、VH3-11、VH3-13、VH3-15、VH3-16、VH3-20、VH3-21、VH3-23、VH3-30、VH3-30-3、VH3-30-5、VH3-33、VH3-35、VH3-38、VH3-43、VH3-48、VH3-49、VH3-53、VH3-64、VH3-66、VH3-72、VH3-73、VH3-74、VH4-4、VH4-28、VH4-30-1、VH4-30-2、VH4-30-4、VH4-31、VH4-34、VH4-39、VH4-59、VH4-61、VH5-51、VH6-1、VH7-4-1和VH7-81基因区段的人区段的一个。在一个实施方案中，人区段是VH1-69区段。在一个实施方案中，人区段是VH1-2区段。在一个实施方案中，由小鼠表达的仅有的免疫球蛋白重链可变区来源于单个V区段家族成员，并且在一个实施方案中，仅有的免疫球蛋白重链可变区来源于单个V区段家族成员的多态变体。在一个方面，提供了包含受限制的免疫球蛋白重链V基因区段库的非人动物，其中所述非人动物还包含一个或多个人免疫球蛋白κ轻链可变区段(Vκ)。在一个实施方案中，一个或多个Vκ区段可操作地连接至一个或多个人J区段。在特定实施方案中，J区段是人Jκ区段。在另一个特定的实施方案中，非人动物不表达免疫球蛋白λ轻链。在另一个特定的实施方案中，非人动物不包含功能性人或功能性内源免疫球蛋白λ轻链可变基因座。在一个实施方案中，非人动物是小鼠。在一个实施方案中，非人动物在内源非人免疫球蛋白Vκ基因座上包含利用一个或多个功能性人Vκ区段对所有的或基本上所有的功能性内源Vκ区段的置换。在其他的特定实施方案中，置换是利用所有的或基本上所有的功能性人免疫球蛋白Vκ区段的置换。在一个实施方案中，非人动物在内源非人免疫球蛋白Jκ基因座上包含利用一个或多个功能性人免疫球蛋白Jκ区段对所有的或基本上所有的功能性内源非人免疫球蛋白Jκ区段的置换。在其他的特定实施方案中，置换是利用所有的或基本上所有的功能性人免疫球蛋白Jκ区段的置换。在特定实施方案中，非人动物包含免疫球蛋白重链可变区基因座，所述基因座包含基本上由单个V区段和/或其多态变体组成的V区段库。在一个实施方案中，单个免疫球蛋白重链V区段是人VH1-69区段，并且非人动物还包含利用所有的功能性人DH区段对所有的功能性非人DH区段的置换，并且还包含利用所有的功能性人JH区段对所有的功能性非人JH区段的置换，并且其中免疫球蛋白重链可变区基因座可操作地连接至人或非人恒定区基因序列。在特定实施方案中，恒定区基因序列是内源非人恒定区基因序列。在特定实施方案中，非人动物重排非人免疫球蛋白重链基因座上的区段以形成编码包含人VH1-69序列、人DH序列、人JH序列和小鼠恒定区序列的重链可变区的基因。在特定实施方案中，非人动物包含免疫球蛋白重链可变区基因座，所述基因座包含基本上由单个V区段和/或其多态变体组成的V区段库。在一个实施方案中，单个免疫球蛋白重链V区段是人VH1-2区段，并且非人动物还包含利用所有的功能性人DH区段对所有的功能性非人DH区段的置换，并且还包含利用所有的功能性人JH区段对所有的功能性非人JH区段的置换，并且其中免疫球蛋白重链可变区基因座可操作地连接至人或非人恒定区基因序列。在特定实施方案中，恒定区基因序列是内源非人恒定区基因序列。在特定实施方案中，非人动物重排非人免疫球蛋白重链基因座上的区段以形成编码包含人VH1-2序列、人DH序列、人JH序列和小鼠恒定区序列的重链可变区的基因。在一个实施方案中，提供了包含经重排的基因的B细胞。在特定实施方案中，B细胞来自如所描述的已利用目的抗原进行免疫的小鼠，并且B细胞编码特异性结合目的抗原的抗体。在一个实施方案中，目的抗原是病原体。在特定实施方案中，病原体选自流感病毒、肝炎病毒(例如乙型或丙型肝炎病毒)和人免疫缺陷病毒。在特定实施方案中，B细胞编码经体细胞突变的高亲和性(例如约10-9KD或更低)抗体，所述抗体包含人轻链可变区(例如人κ轻链可变区)并特异性结合目的抗原。在一个方面，提供了包含受限制的免疫球蛋白重链V区段库的非人动物，其中所述非人动物包含一个或多个人λ轻链可变(Vλ)区段。在一个实施方案中，一个或多个人Vλ区段可操作地连接至一个或多个人J区段。在特定实施方案中，J区段是人Jλ区段。在另一个特定的实施方案中，非人动物不表达κ轻链。在另一个特定的实施方案中，非人动物不包含功能性人或非人κ轻链可变基因座。在一个实施方案中，非人动物包含利用一个或多个功能性人免疫球蛋白Vλ区段对所有的或基本上所有的功能性非人免疫球蛋白Vλ区段的置换。在其他的特定实施方案中，置换是利用所有的或基本上所有的功能性人免疫球蛋白Vλ区段的置换。在一个实施方案中，非人动物包含利用一个或多个功能性人免疫球蛋白Jλ区段对所有的或基本上所有的功能性非人免疫球蛋白Jλ区段的置换。在其他的特定实施方案中，置换是利用所有的或基本上所有的功能性人免疫球蛋白Jλ区段的置换。在特定实施方案中，非人动物包括仅包含单个VH区段的免疫球蛋白重链可变(VH)区基因座，其中单个VH区段是人VH1-69区段或人VH1-2区段，并且非人动物还包含利用所有的功能性人DH区段对所有的功能性非人DH区段的置换，并且还包含利用所有的功能性人JH区段对所有的功能性非人JH区段的置换，并且其中VH区基因座可操作地连接至人或非人恒定区基因序列。在特定实施方案中，恒定区基因序列是非人恒定区基因序列，例如内源非人恒定基因序列。在特定实施方案中，非人动物重排非人免疫球蛋白重链基因座上的区段以形成编码包含人VH1-69序列(或人VH1-2序列)、人DH序列、人JH序列和内源非人恒定区序列的免疫球蛋白重链可变区的基因。在一个实施方案中，提供了包含经重排的基因的B细胞。在特定实施方案中，B细胞来自如所描述的已利用目的抗原进行免疫的非人动物，并且B细胞编码特异性结合目的抗原的抗体。在一个实施方案中，抗原是选自配体、细胞表面受体和细胞内蛋白的人蛋白。在一个实施方案中，抗原是病原体。在特定实施方案中，病原体选自流感病毒、肝炎病毒(例如乙型或丙型肝炎病毒)和人免疫缺陷病毒。在特定实施方案中，B细胞编码经体细胞突变的高亲和性(例如约10-9KD或更低)抗体，所述抗体包含人轻链可变区(例如人λ轻链可变区)并特异性结合目的抗原。在一个方面，提供了包含受限制的免疫球蛋白重链V区段库的非人动物，其中非人动物在转基因上包含人VH1-69区段(或人VH1-2区段)，其中人VH1-69区段在转基因上可操作地连接至人或非人DH区段和/或人或非人J区段，并且转基因还包含人或非人恒定区基因或嵌合的人/非人恒定区(例如CH1、铰链、CH2、CH3或其组合，其中至少一个序列是非人的，例如选自铰链、CH2和CH3和/或铰链)在一个实施方案中，非人动物是小鼠或大鼠并且非人D、J和/或恒定区基因是小鼠或大鼠基因或嵌合的人/小鼠或大鼠。在一个实施方案中，非人动物包括包含免疫球蛋白轻链可变区基因座的转基因，所述基因座包含一个或多个人免疫球蛋白Vλ区段和Jλ区段或一个或多个人免疫球蛋白Vκ区段和Jκ区段以及人免疫球蛋白κ或λ轻链恒定区基因，以便转基因在非人动物中重排以形成经重排的免疫球蛋白κ或λ轻链基因。在特定实施方案中，非人动物包含具有免疫球蛋白重链可变基因座的转基因，所述重链可变基因座包含为人VH1-69区段(或人VH1-2区段)的单个V区段、一个或多个人D区段、一个或多个人J区段和可操作地连接至重链可变基因座的人恒定基因，以便小鼠从转基因表达来源于VH1-69区段(或VH1-2区段)的完全人抗体。在一个实施方案中，非人动物不包含功能性内源免疫球蛋白重链可变区基因座。在特定实施方案中，非人动物包括包含内源非人DH和/或内源非人JH区段的删除的非功能性内源免疫球蛋白重链可变区基因座，以便非人动物不能够重排内源免疫球蛋白重链可变区基因座以形成经重排的非人抗体基因。在特定实施方案中，非人动物包含可操作地连接至内源小鼠重链恒定区的转换序列的删除。在特定实施方案中，转换序列是非人(例如小鼠)μ转换序列。在另一个实施方案中，非人动物还包含选自免疫球蛋白κ基因座和免疫球蛋白λ基因座的功能性内源轻链可变基因座的缺失。在特定实施方案中，非人动物包含Jκ和/或Jλ序列的删除，以便非人动物不能够重排内源非人免疫球蛋白κ轻链和/或内源非人免疫球蛋白λ轻链可变区以形成经重排的内源非人免疫球蛋白κ轻链和/或经重排的内源非人免疫球蛋白λ轻链基因。在一个实施方案中，非人动物包含内源非人免疫球蛋白κ轻链序列的删除，所述删除导致内源非人免疫球蛋白κ轻链的功能性敲除。在一个实施方案中，非人动物包含内源非人免疫球蛋白λ轻链序列的删除，所述删除导致内源非人免疫球蛋白λ轻链的功能性敲除。在一个方面，提供了包含免疫球蛋白重链可变库的啮齿类动物，所述免疫球蛋白重链可变库来源于不多于一个人VH区段或其一个或多个多态体、来源于选自一个或多个D区段的库的D区段和来源于选自一个或多个J区段的库的J区段；其中所述啮齿类动物包含在雄性啮齿类动物中具有功能的异位ADAM6序列或直系同源物或其同源物或片段。在一个实施方案中，人VH区段以1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或更多个多态变体的形式存在，其中每个多态变体可操作地连接至D和/或J区段以便每个多态变体能够与任何的一个或多个D区段和任何的一个或多个J区段重排并形成经重排的重链可变结构域。在一个实施方案中，啮齿类动物是小鼠或大鼠。在一个实施方案中，D区段库包含两个或更多个D区段。在一个实施方案中，J区段库包含两个或更多个J区段。在一个实施方案中，D和/或J区段是人区段。在一个实施方案中，异位ADAM6序列是相同物种的野生型啮齿类动物的ADAM6序列。在一个实施方案中，啮齿类动物是小鼠或大鼠。在一个实施方案中，在雄性啮齿类动物中具有功能的异位ADAM6序列或直系同源物或其同源物或片段在与经修饰的免疫球蛋白重链可变库相同的染色体上；在一个实施方案中，其在不同的染色体上。在一个方面，提供了包含编码单个人免疫球蛋白重链VH区段和/或其多态变体以及一个或多个DH和一个或多个J序列的序列的核苷酸构建体，其中所述构建体包含至少一个与非人免疫球蛋白重链可变基因座同源的同源臂或重组酶识别位点(例如lox位点)。在一个实施方案中，V区段是VH1-69区段或VH1-2区段。在一个方面，提供了包含编码单个人免疫球蛋白重链V区段的核苷酸序列的核苷酸构建体，其中单个VH区段是VH1-69(或VH1-2)区段。在一个实施方案中，构建体包含位点特异性重组酶识别位点。在一个实施方案中，构建体在VH1-69(或VH1-2)区段的上游包含第一小鼠同源臂并且在VH1-69(或VH1-2)区段的下游包含第二小鼠同源臂，并且其中第一小鼠同源臂与小鼠免疫球蛋白重链可变区直接上游的但不包括功能性小鼠免疫球蛋白重链可变区段的小鼠染色体的区域同源。在一个实施方案中，构建体包含SEQIDNO:6。在一个实施方案中，构建体包含SEQIDNO:74。在一个实施方案中，构建体包含SEQIDNO:75。在一个实施方案中，构建体包含SEQIDNO:76。在一个方面，受限制的单个VH区段是非人动物中的，或者受限制的VH区段是在非人免疫球蛋白重链基因座上(例如在原位或在转基因中)的，并且非人动物或非人免疫球蛋白重链基因座选自小鼠、大鼠、兔、猪、牛(例如母牛、公牛、水牛)、鹿、绵羊、山羊、鸡、猫、狗、雪貂、灵长类(例如绒猴、恒河猴)基因座或动物。在特定实施方案中，非人动物或基因座是小鼠或大鼠基因座。在一个方面，提供了靶向载体，其包括(a)与人可变区基因区段核苷酸序列相同或基本上相同的核苷酸序列；和(b)编码在小鼠中具有功能的小鼠ADAM6或直系同源物或其同源物或片段的核苷酸序列。在一个实施方案中，靶向载体还包含可操作地连接至编码小鼠ADAM6序列的启动子。在特定实施方案中，启动子是小鼠ADAM6启动子。在一个方面，提供了用于修饰小鼠免疫球蛋白重链可变基因座的核苷酸构建体，其中所述构建体包含至少一个位点特异性重组酶识别位点和编码在小鼠中具有功能的ADAM6蛋白或直系同源物或其同源物或片段的序列。在一个方面，提供了核酸构建体，其包含上游同源臂和下游同源臂，其中上游同源臂包含与人免疫球蛋白重链可变区序列相同或基本上相同的序列，下游同源臂包含与人或小鼠免疫球蛋白可变区序列相同或基本上相同的序列，并且置于上游和下游同源臂之间的是包含编码小鼠ADAM6蛋白的核苷酸序列的序列。在特定实施方案中，编码小鼠ADAM6基因的序列可操作地连接至在野生型小鼠中小鼠ADAM6与其连接的小鼠启动子。在一个方面，提供了从如本文中描述的经遗传修饰的小鼠分离的细胞。在一个实施方案中，细胞是淋巴细胞。在一个实施方案中，淋巴细胞是B细胞。在特定实施方案中，B细胞包含异位ADAM6序列或直系同源物或同源物或编码其功能性片段的序列，其中所述B细胞表达来源于人VH基因区段的重链可变结构域。在一个方面，提供了细胞或组织，其中所述细胞或组织来源于如本文中描述的非人动物，并且包含受限制的VH区段库。在一个实施方案中，VH区段库限制至单个VH区段家族成员和/或其多态变体。在特定实施方案中，单个VH区段是人VH1-69区段或人VH1-2区段.在一个实施方案中，细胞或组织来源于非人动物的脾、淋巴结或骨髓。在一个实施方案中，细胞是ES细胞。在一个实施方案中，细胞是B细胞。在一个实施方案中，细胞是生殖细胞。在一个实施方案中，组织选自结缔、肌肉、神经和上皮组织。在特定实施方案中，组织是生殖组织。在一个实施方案中，来源于如本文中描述的小鼠的细胞和/或组织是分离的以用于一种或多种离体分析。在多个实施方案中，一种或多种离体分析包括物理性质、热学性质、电学性质、力学性质或光学性质的测量、外科手术、不同组织类型的相互作用的测量、成像技术的开发或其组合。在一个实施方案中，非人动物是小鼠。在一个方面，提供了包含如本文中描述的受限制的重链VH区段的非人胚胎。在一个实施方案中，胚胎包括包含受限制的VH区段的ES供体细胞和宿主胚胎细胞。在一个实施方案中，非人动物是小鼠。在一个方面，非人细胞包含如本文中描述的非人动物的染色体或其片段。在一个实施方案中，非人细胞包含如本文中描述的非人动物的细胞核。在一个实施方案中，非人细胞包含作为核移植的结果的染色体或其片段。在一个方面，提供了来源于如本文中描述的非人动物的细胞核。在一个实施方案中，细胞核来自非B细胞的二倍体细胞。在一个方面，提供了来源于如本文中描述的非人动物的多能细胞、诱导多能细胞或全能细胞。在特定实施方案中，细胞是小鼠胚胎干(ES)细胞。在一个方面，提供了包含受限制的VH区段库的非人诱导多能细胞。在一个实施方案中，诱导多能细胞来源于如本文中描述的非人动物。在一个方面，提供了杂交瘤，其包含如本文中描述的小鼠的淋巴细胞的序列。在一个实施方案中，淋巴细胞是B细胞。在一个方面，提供了来源于如本文中描述的非人动物的细胞的杂交瘤或四源杂交瘤(quadroma)。在一个实施方案中，非人动物是小鼠或大鼠。在一个方面，提供了包含如本文中描述的遗传修饰的小鼠细胞和小鼠胚胎，其包括但不限于ES细胞、多能细胞和诱导多能细胞。提供了为XX的细胞和为XY的细胞。还提供了包括包含如本文中描述的修饰例如通过原核注射被引入细胞的修饰的细胞核的细胞。还提供了包含经病毒引入的ADAM6基因的细胞、胚胎和小鼠，例如包括包含在小鼠中具有功能的ADAM6基因的转导构建体的细胞、胚胎和小鼠。在一个方面，提供了经遗传修饰的小鼠细胞，其中所述细胞不能够表达包含经重排的内源免疫球蛋白重链基因区段的重链，并且细胞包含编码小鼠ADAM6蛋白或其功能性片段的功能性ADAM6基因。在一个实施方案中，细胞还包含人免疫球蛋白基因区段的插入。在特定实施方案中，人免疫球蛋白基因区段是可操作地连接至小鼠重链恒定区以便经重排后编码包含人可变区的抗体的功能性重链的重链基因区段。在一个方面，提供了经遗传修饰的小鼠细胞；其中细胞缺乏功能性内源小鼠ADAM6基因座，并且细胞包含编码小鼠ADAM6蛋白或其功能性片段的异位核苷酸序列。在一个实施方案中，细胞还包含内源免疫球蛋白重链可变基因序列的修饰。在特定实施方案中，内源免疫球蛋白重链可变基因序列的修饰包括选自小鼠VH基因区段的删除、小鼠DH基因区段的删除、小鼠JH基因区段的删除及其组合的删除。在特定实施方案中，小鼠包含利用人免疫球蛋白序列对一个或多个小鼠免疫球蛋白VH、DH和/或JH序列的置换。在特定实施方案中，人免疫球蛋白序列选自人VH、人VL、人DH、人JH、人JL及其组合。在一个实施方案中，细胞是全能细胞、多能细胞或诱导多能细胞。在特定实施方案中，细胞是小鼠ES细胞。在一个方面，提供了小鼠B细胞，其中所述小鼠B细胞包含经重排的免疫球蛋白重链基因，其中所述B细胞在B细胞的染色体上包含编码在雄性小鼠中具有功能的ADAM6蛋白或直系同源物或其同源物或片段的核酸序列。在一个实施方案中，小鼠B细胞包含核酸序列的两个等位基因。在一个实施方案中，核酸序列在与经重排的小鼠免疫球蛋白重链基因座连续的核酸分子(例如B细胞染色体)上。在一个实施方案中，核酸序列在与包含经重排的小鼠免疫球蛋白重链基因座的核酸分子不同的核酸分子(例如B细胞染色体)上。在一个实施方案中，小鼠B细胞包含可操作地连接至小鼠或人免疫球蛋白恒定区基因的经重排的非小鼠免疫球蛋白可变基因序列，其中B细胞包含编码在雄性小鼠中具有功能的ADAM6蛋白或直系同源物或其同源物或片段的核酸序列在一个实施方案中，核酸序列在位于针对经重排的非人免疫球蛋白可变基因序列最近的基因座或该基因座之内的核酸分子(例如B细胞染色体)上。在一个实施方案中，核酸序列在与经重排的非人免疫球蛋白可变区序列连续的核酸分子(例如B细胞染色体)上。在一个方面，提供了小鼠体细胞，其包括包含经修饰的免疫球蛋白重链基因座和编码在雄性小鼠中具有功能的小鼠ADAM6或直系同源物或其同源物或片段的核酸序列的染色体。在一个实施方案中，核酸序列在与经修饰的免疫球蛋白重链基因座相同的染色体上。在一个实施方案中，核酸序列在与经修饰的免疫球蛋白重链基因座不同的染色体上。在一个实施方案中，体细胞包含单个拷贝的核酸序列。在一个实施方案中，体细胞包含至少两个拷贝的核酸序列。在特定实施方案中，体细胞是B细胞。在特定实施方案中，细胞是生殖细胞。在特定实施方案中，细胞是干细胞。在一个方面，提供了小鼠生殖细胞，其在生殖细胞的染色体上包含编码小鼠ADAM6(或其同源物或直系同源物或功能性片段)的核酸序列，其中编码小鼠ADAM6(或其同源物或直系同源物或功能性片段)的核酸序列在染色体中与野生型小鼠生殖细胞的染色体中的位置不同的位置上。在一个实施方案中，核酸序列在小鼠免疫球蛋白基因座上。在一个实施方案中，核酸序列在与小鼠免疫球蛋白基因座相同的生殖细胞的染色体上。在一个实施方案中，核酸序列在与小鼠免疫球蛋白基因座不同的生殖细胞的染色体上。在一个实施方案中，小鼠免疫球蛋白基因座包含利用至少一个非小鼠免疫球蛋白序列对至少一个小鼠免疫球蛋白序列的置换。在特定实施方案中，至少一个非小鼠免疫球蛋白序列是人免疫球蛋白序列。在一个实施方案中，人免疫球蛋白序列是免疫球蛋白重链序列。在一个方面，提供了在如本文中描述的非人动物中制备的抗体可变结构域序列。在一个方面，提供了人治疗剂，其包括包含来源于如本文中描述的非人动物的序列的抗体可变结构域。在一个方面，提供了从非人动物获得抗体可变区序列的方法，其中抗体可变区序列来源于人VH1-69区段或VH1-2区段，其中所述方法包括(a)用目的抗原免疫非人动物，其中非人动物在内源免疫球蛋白重链基因座上包含利用单个人可变区段对所有的或基本上所有的非人可变区段的置换，其中单个人可变区段是VH1-69区段或VH1-2区段，并且其中非人动物基本上不能够形成非来源于人VH1-69区段或VH1-2区段的免疫球蛋白重链可变区序列；(b)使非人动物发生针对目的抗原的免疫应答；和(c)鉴定或分离非人动物的免疫球蛋白重链可变区序列，其中抗体结合目的抗原。在一个实施方案中，单个人可变区段是VH1-69区段。在一个实施方案中，抗体可变区序列来源于SEQIDNO:37。在一个实施方案中，抗体可变区序列与SEQIDNO:37具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的同一性。在一个实施方案中，抗体可变区序列包含SEQIDNO:37。在一个实施方案中，单个人可变区段是VH1-2区段。在一个实施方案中，抗体可变区序列来源于SEQIDNO:63。在一个实施方案中，抗体可变区序列与SEQIDNO:63具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的同一性。在一个实施方案中，抗体可变区序列包含SEQIDNO:63。在一个方面，提供了用于在非人动物中产生人抗体可变区库的方法，其中所述库的人重链可变区来源于相同的VH基因家族成员以及多个DH区段的一个和多个JH区段的一个，其中所述库的特征在于具有来自单个VH基因家族成员的重链免疫球蛋白FR1(框架1)、CDR1、FR2、CDR2和FR3序列。在一个实施方案中，库的特征还在于具有多个不同的CDR3+FR4序列。在一个实施方案中，单个VH基因家族选自VH家族1、2、3、4、5、6和7。在特定实施方案中，单个VH基因家族是VH家族1。在一个实施方案中，单个VH基因家族成员选自VH1-2、VH1-69、VH2-26、VH2-70和VH3-23。在特定实施方案中，单个VH基因家族成员是VH1-69。在一个实施方案中，库包含来源于VH1-69区段的重链FR1、CDR1、FR2、CDR2和FR3序列。在特定实施方案中，库包含来源于SEQIDNO:38的重链FR1、CDR1、FR2、CDR2和FR3序列。在特定实施方案中，库包含SEQIDNO:38的重链FR1、CDR1、FR2、CDR2和FR3序列。在一个实施方案中，库包含来源于VH1-2区段的重链FR1、CDR1、FR2、CDR2和FR3序列。在特定实施方案中，库包含来源于SEQIDNO:64的重链FR1、CDR1、FR2、CDR2和FR3序列。在特定实施方案中，库包含SEQIDNO:64的重链FR1、CDR1、FR2、CDR2和FR3序列。在一个方面，提供了用于在非人动物中产生多个不同的CDR3和FR4序列的方法，包括将包含具受限制的制至单个VH区段家族成员的VH区段库的免疫球蛋白重链可变基因座的非人动物暴露于目的抗原，使非人动物产生针对抗原的免疫应答，其中所述免疫应答产生B细胞库，所述B细胞库的重链可变结构域各自来源于单个VH区段家族成员并且包含多个不同的CDR3和FR4序列。在一个实施方案中，单个VH区段家族成员是人的区段。在一个实施方案中，非人动物选自小鼠、大鼠和兔。在一个实施方案中，目的抗原选自配体、受体、细胞内蛋白和分泌的蛋白。在一个实施方案中，目的抗原是人病原体。在一个方面，提供了在如本文中描述的非人动物中制备的编码免疫球蛋白可变区的核苷酸序列。在一个方面，提供了在如本文中描述的非人动物中制备的抗体的免疫球蛋白重链或免疫球蛋白轻链可变区氨基酸序列。在一个方面，提供了在如本文中描述的非人中制备的编码抗体的可变区的免疫球蛋白重链或免疫球蛋白轻链可变区核苷酸序列。在一个方面，提供了在如本文中描述的非人动物中制备的抗体或其抗原结合片段(例如Fab、F(ab)2、scFv)。在一个方面，提供了用于制备经遗传修饰的非人动物的方法，包括利用一个或多个人免疫球蛋白重链基因区段置换非人动物的内源ADAM6基因座上游(针对免疫球蛋白重链基因区段的转录而言)的一个或多个免疫球蛋白重链基因区段，和利用一个或多个人免疫球蛋白重链或轻链基因区段置换非人动物的ADAM6基因座下游(针对免疫球蛋白重链基因区段的转录而言)的一个或多个免疫球蛋白基因区段。在一个实施方案中，置换非人动物的内源ADAM6基因座上游的一个或多个内源免疫球蛋白基因区段的一个或多个人免疫球蛋白基因区段包括V基因区段。在一个实施方案中，置换非人动物的内源ADAM6基因座上游的一个或多个内源免疫球蛋白基因区段的人免疫球蛋白基因区段包括V和D基因区段。在一个实施方案中，置换非人动物的内源ADAM6基因座下游的一个或多个内源免疫球蛋白基因区段的一个或多个人免疫球蛋白基因区段包括J基因区段。在一个实施方案中，置换非人动物的内源ADAM6基因座下游的一个或多个内源免疫球蛋白基因区段的一个或多个人免疫球蛋白基因区段包括D和J基因区段。在一个实施方案中，置换非人动物的内源ADAM6基因座下游的一个或多个内源免疫球蛋白基因区段的一个或多个人免疫球蛋白基因区段包括V、D和J基因区段。在特定实施方案中，置换非人动物的内源ADAM6基因座下游的一个或多个内源免疫球蛋白基因区段的一个或多个基因区段包括单个V基因区段、一个或多个D基因区段和一个或多个J基因区段。在一个实施方案中，在多能细胞、诱导多能细胞或全能细胞中ADAM6基因上游和/或下游的一个或多个免疫球蛋白重链基因区段被置换以形成经遗传修饰的祖细胞；经遗传修饰的祖细胞被引入宿主中；和，使包含经遗传修饰的祖细胞的宿主怀孕以形成包含来源于经遗传修饰的祖细胞的基因组的非人动物。在一个实施方案中，宿主是胚胎。在特定实施方案中，宿主选自小鼠前-桑椹胚(例如8-或4-细胞期)、四倍体胚胎、胚胎细胞的聚集体或胚泡。在一个方面，提供了非人动物，其中所述非人动物具有表达来源于单个V区段家族成员的免疫球蛋白重链可变结构域的B细胞库。在一个实施方案中，在B细胞库中表达的非人动物免疫球蛋白重链可变结构域的B细胞库的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90或至少95％来源于单个V区段家族成员。在特定实施方案中，百分比是至少90％。在一个实施方案中，B细胞库基本上由外周(血)B细胞组成。在一个实施方案中，B细胞库基本上由脾B细胞组成。在一个实施方案中，B细胞库基本上由骨髓B细胞组成。在一个实施方案中，B细胞库基本上由外周B细胞、脾B细胞和骨髓B细胞组成。在一个方面，提供了经遗传修饰的非人动物，其中非人动物的多于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或多于90％的表达重链免疫球蛋白可变结构域的B细胞表达来源于单个VH基因区段家族成员的重链免疫球蛋白可变结构域。在一个实施方案中，非人动物的至少75％的表达免疫球蛋白重链可变结构域的B细胞表达来源于单个VH基因区段家族成员的免疫球蛋白重链可变结构域。在特定实施方案中，百分比是至少90％。在一个实施方案中，所有B细胞表达来源于单个VH基因家族成员的重链结构域。在一个方面，提供了响应目的抗原的免疫而产生抗原特异性B细胞群的经遗传修饰的小鼠，其中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或多于90％的所述抗原特异性B细胞群表达全部来源于相同的VH基因区段的免疫球蛋白重链。在一个实施方案中，至少75％的抗原特异性B细胞群表达来源于相同的VH基因区段的免疫球蛋白重链。在一个实施方案中，所有的抗原特异性B细胞表达来源于相同的VH基因区段的重链。在一个方面，提供了包含受限制的VH基因区段库的非人动物，其中限制至与VH1-69*01基因区段具有至少约75.5％、76.5％、86.7％、87.8％、94.9％、96.9％、98％或99％的同一性的人VH1-69基因区段或VH1-69基因区段。在特定实施方案中，受限制的库选自图7的VH1-69变体的一个或多个。在一个方面，提供了包含受限制的VH基因区段库的非人动物，其中限制至与VH1-2基因区段具有至少约94.9％、95.9％、96.9％、98％或99％的同一性的人VH1-2基因区段或VH1-2基因区段。在特定实施方案中，受限制的库选自图10的VH1-2变体的一个或多个。在一个实施方案中，非人动物是小鼠。在一个方面，提供了包含受限制的VH区段库的非人动物，其还包含人源化的免疫球蛋白轻链可变区段基因座，其中在小鼠中表达的λ对κ轻链的比率大致与野生型小鼠中的相同。在一个方面，提供了非人动物，其包含特征在于单个VH基因区段、一个或多个DH基因区段和一个或多个JH基因区段的存在的受限制的免疫球蛋白重链基因座，其中单个VH基因区段是多态VH基因区段。在一个实施方案中，多态VH基因区段是与人群体中的高拷贝数相关的人VH基因区段。在一个实施方案中，人VH基因区段选自VH1-2、VH1-69、VH2-26、VH2-70、VH3-23或其多态变体。在特定实施方案中，人VH基因区段是VH1-69基因区段。在另一个特定的实施方案中，人VH基因区段是VH1-2基因区段。在一个实施方案中，单个VH基因区段可操作地连接至人、小鼠或嵌合的人/小鼠免疫球蛋白恒定区基因。在特定实施方案中，免疫球蛋白恒定区基因是小鼠恒定区基因。在一个实施方案中，免疫球蛋白恒定基因包括选自人CH1、人铰链、人CH2、人CH3及其组合的人序列。在一个实施方案中，小鼠恒定基因在内源免疫球蛋白重链基因座上。在一个实施方案中，非人动物还包含可操作地连接至J基因区段的人免疫球蛋白VL基因区段和轻链恒定基因。在特定实施方案中，VL基因区段和/或J基因区段选自人κ基因区段和人λ基因区段。在一个实施方案中，VL和/或J基因区段是人κ基因区段。在多个实施方案中，非人动物包含所有的或基本上所有的内源VH基因区段的删除。在多个实施方案中，非人动物包含失活的内源重链可变基因座。在多个实施方案中，失活的内源重链可变基因座不可操作地连接至内源重链恒定区基因。在一个方面，提供了非人动物，其中所述非人动物的特征在于血清免疫球蛋白的表达，其中多于80％的血清免疫球蛋白表达人重链可变结构域和同源的人轻链可变结构域，其中人重链可变结构域来源于基本上由单个人VH基因区段和/或其多态变体组成的VH基因区段库。在一个实施方案中，单个人VH基因区段是人VH1-69基因区段和/或其多态变体。在一个实施方案中，单个人VH基因区段是人VH1-2基因区段和/或其多态变体。在一个方面，提供了非人动物，其在其种系中在内源免疫球蛋白重链基因座上包含利用单个人VH基因区段和/或其多态变体对所有的或基本上所有的内源VH基因区段的置换。在一个实施方案中，非人动物还在内源免疫球蛋白轻链基因座上包含利用一个或多个人VL基因区段对所有的或基本上所有的内源VL基因区段的置换。在特定实施方案中，小鼠还包含一个或多个可操作地连接至人VL基因区段的人JL基因区段。在一个方面，提供了表达包含至少一个人可变结构域/非人恒定结构域免疫球蛋白多肽的抗体的非人动物，其中非人动物从内源免疫球蛋白重链基因座表达非人ADAM6蛋白或其直系同源物或同源物。在一个实施方案中，内源免疫球蛋白重链基因座不能够重排以编码抗体的功能性重链。在一个方面，提供了表达包含至少一个人可变结构域/非人恒定结构域免疫球蛋白多肽的抗体的非人动物，其中非人动物从非内源免疫球蛋白基因座的基因座表达非人ADAM6蛋白或其直系同源物或同源物。在一个实施方案中，ADAM6蛋白或其直系同源物或同源物在非人动物的B细胞中表达，其中B细胞包括包含人可变序列和非人恒定序列的经重排的免疫球蛋白序列。在一个实施方案中，非人恒定序列是啮齿类动物序列。在一个实施方案中，啮齿类动物选自小鼠、大鼠和仓鼠。在一个方面，提供了用于制备不能生育的雄性非人动物的方法，包括使供体ES细胞的内源ADAM6等位基因无功能(或敲除所述等位基因)，将供体ES细胞引入宿主胚胎，使宿主胚胎在代孕母体中孕育和使代孕母体生育全部或部分来源于供体ES细胞的后代。在一个实施方案中，方法还包括繁殖后代以获得不能生育的雄性非人动物。在一个方面，提供了用于制备具有目的遗传修饰的非人动物的方法，其中所述非人动物是不能生育的，所述方法包括如下步骤：(a)在基因组中制备目的遗传修饰；(b)修饰基因组以敲除内源ADAM6等位基因或使得内源ADAM6等位基因无功能；和(c)将基因组用于制备非人动物。在多个实施方案中，基因组来自ES细胞或用于核移植实验。在一个方面，提供了使用如本文中描述的靶向载体、核苷酸构建体或细胞制备的非人动物。在一个方面，提供了如本文中描述的非人动物与为野生型非人动物或经遗传修饰的第二非人动物的交配的后代。在一个方面，提供了用于维持非人动物品系的方法，其中非人动物品系包含利用一个或多个异源免疫球蛋白重链序列对非人免疫球蛋白重链序列的置换。在一个实施方案中，一个或多个异源免疫球蛋白重链序列是人免疫球蛋白重链序列。在一个实施方案中，非人动物品系包含一个或多个非人VH、DH和/或JH基因区段删除。在一个实施方案中，非人动物还包含单个人VH基因区段、一个或多个人DH基因区段和/或一个或多个人JH基因区段。在一个实施方案中，非人动物包含单个人VH基因区段、至少27个人DH基因区段和至少6个人JH基因区段。在特定实施方案中，非人动物包含单个人VH基因区段、27个人DH基因区段和6个人JH基因区段，其中所述单个人VH基因区段、27个人DH基因区段和6个人JH基因区段可操作地连接至恒定区基因。在一个实施方案中，恒定区基因是非人恒定区基因。在一个实施方案中，恒定区基因包含选自CH1、铰链、CH2、CH3和/或CH4及其组合的小鼠或大鼠恒定区基因序列。在多个实施方案中，单个人VH基因区段是人VH1-69或人VH1-2基因区段。在一个实施方案中，方法包括产生对于非人免疫球蛋白重链序列的置换是杂合的雄性非人动物，和将杂合的雄性非人动物与野生型雌性非人动物或对于人重链序列是纯合或杂合的雌性非人动物进行繁殖。在一个实施方案中，方法包括通过将杂合的雄性与野生型的或对于人重链序列是纯合或杂合的雌性进行反复繁殖来维持非人动物品系。在一个实施方案中，方法包括从对于人重链序列是纯合或杂合的雄性或雌性非人动物获得细胞，和将那些细胞用作供体细胞或将来自其的细胞核用作供体细胞核，以及将细胞或细胞核用于通过使用宿主细胞和/或使细胞和/或细胞核在代孕母体中孕育来制备经遗传修饰的非人动物。在一个实施方案中，仅将对于重链基因座上的置换是杂合的雄性非人动物与雌性非人动物繁殖。在特定实施方案中，雌性非人动物针对经置换的重链基因座是纯合、杂合或野生型的。在一个实施方案中，非人动物还在内源免疫球蛋白轻链基因组上包含利用异源免疫球蛋白轻链序列对λ和/或κ轻链可变序列的置换。在一个实施方案中，异源免疫球蛋白轻链序列是人免疫球蛋白λ和/或κ轻链可变序列。在一个实施方案中，非人动物还在非内源免疫球蛋白基因座上包含转基因，其中所述转基因包含编码可操作地连接(对于未经重排的)或融合(对于经重排的)至免疫球蛋白轻链恒定区序列的经重排的或未经重排的异源λ或κ轻链序列(例如未经重排的VL和未经重排的JL或经重排的VLJL)的序列。在一个实施方案中，异源λ或κ轻链序列是人的序列。在一个实施方案中，恒定区序列选自啮齿类动物、人和非人灵长类动物。在一个实施方案中，恒定区序列选自小鼠、大鼠和仓鼠。在一个实施方案中，转基因包含驱动轻链序列的表达的非免疫球蛋白启动子。在特定实施方案中启动子是转录活性启动子。在特定实施方案中，启动子是ROSA26启动子。在一个方面，提供了用于制备经遗传修饰的非人动物的方法，包括对于第一修饰将包含非人免疫球蛋白基因区段的非人核苷酸序列插入动物的基因组中，其中所述插入维持内源ADAM6基因，随后对于第二修饰使得非人动物的内源免疫球蛋白重链基因座无功能。在一个实施方案中，在内源免疫球蛋白重链恒定区基因的上游进行第一修饰并且进行第二修饰以将内源免疫球蛋白重链基因座倒置、易位或置于可操作的连接之外以便内源免疫球蛋白重链基因座不能够重排以编码功能性重链可变区。在一个方面，提供了用于制备经遗传修饰的非人动物的方法，包括利用包含人免疫球蛋白基因区段的序列置换包含非人免疫球蛋白基因区段和非人ADAM6(或在雄性非人动物中具有功能的直系同源物或其同源物或片段)核苷酸序列的非人核苷酸序列以形成第一嵌合基因座，随后将包含非人ADAM6-编码序列(或编码其直系同源物或同源物或功能性片段的序列)的序列插入包含人免疫球蛋白基因区段的序列以形成第二嵌合基因座。在一个实施方案中，第二嵌合基因座包含人免疫球蛋白重链可变(VH)基因区段。在一个实施方案中，第二嵌合基因座包含人免疫球蛋白轻链可变(VL)基因区段。在特定实施方案中，第二嵌合基因座包含可操作地连接至人DH基因区段和人JH基因区的人VH基因区段或人VL基因区段。在其它特定的实施方案中，第二嵌合基因座可操作地连接至包含与小鼠CH2+CH3序列融合的人CH1序列或人CH1和人铰链序列的第三嵌合基因座。在一个方面，提供了包括包含小鼠ADAM6基因座或序列的异位核苷酸序列的小鼠用于制备可生育的雄性小鼠的用途，其中所述用途包括将包括包含小鼠ADAM6基因座或序列的异位核苷酸序列的小鼠与缺乏功能性内源小鼠ADAM6基因座或序列的小鼠交配，和获得作为能够产生具有异位ADAM6基因座或序列的后代的雌性或作为包含异位ADAM6基因座或序列的雄性的后代，并且雄性显示出与野生型雄性小鼠所显示的生育能力大致相同的生育能力。在一个方面，提供了如本文中描述的小鼠用于制备免疫球蛋白可变区核苷酸序列的用途。在一个方面，提供了如本文中描述的小鼠用于制备完全人Fab或完全人F(ab)2的用途。在一个方面，提供了如本文中描述的小鼠用于制备永生化细胞系的用途。在一个方面，提供了如本文中描述的小鼠用于制备杂交瘤或四源杂交瘤的用途。在一个方面，提供了如本文中描述的小鼠用于制备包含人重链可变区和人轻链可变区的噬菌体文库的用途。在一个实施方案中，人重链可变区来源于包含选自SEQIDNO:37、SEQIDNO:39、SEQIDNO:40、SEQIDNO:41、SEQIDNO:43、SEQIDNO:45、SEQIDNO:47、SEQIDNO:49、SEQIDNO:51、SEQIDNO:53、SEQIDNO:55、SEQIDNO:57和SEQIDNO:59的序列的人VH1-69基因区段。在一个实施方案中，人重链可变区来源于包含选自SEQIDNO:38、SEQIDNO:40、SEQIDNO:42、SEQIDNO:44、SEQIDNO:46、SEQIDNO:48、SEQIDNO:50、SEQIDNO:52、SEQIDNO:54、SEQIDNO:56、SEQIDNO:58、SEQIDNO:60和SEQIDNO:62的序列的人VH1-69基因区段。在一个实施方案中，人重链可变区全部来源于包含选自SEQIDNO:63、SEQIDNO:65、SEQIDNO:67、SEQIDNO:69和SEQIDNO:71的序列的人VH1-2基因区段。在一个实施方案中，人重链可变区全部来源于包含选自SEQIDNO:64、SEQIDNO:66、SEQIDNO:68、SEQIDNO:70和SEQIDNO:72的序列的人VH1-2基因区段。在一个方面，提供了如本文中描述的小鼠用于产生用于制备人抗体的可变区序列的用途，包括(a)用目的抗原免疫如本文中描述的小鼠，(b)从(a)的经免疫的小鼠分离淋巴细胞，(c)将淋巴细胞暴露于一种或多种经标记的抗体，(d)鉴定能够结合目的抗原的淋巴腺，和(e)从淋巴细胞扩增一种或多种可变区核酸序列从而产生可变区序列。在一个实施方案中，淋巴细胞来源于小鼠的脾。在一个实施方案中，淋巴细胞来源于小鼠的淋巴结。在一个实施方案中，淋巴细胞来源于小鼠的骨髓。在一个实施方案中，经标记的抗体是荧光团缀合的抗体。在一个实施方案中，一种或多种荧光团缀合的抗体选自IgM、IgG和/或其组合。在一个实施方案中，淋巴细胞是B细胞。在一个实施方案中，一种或多种可变区核酸序列包括重链可变区序列。在一个实施方案中，一种或多种可变区核酸序列包括轻链可变区序列。在特定实施方案中，轻链可变区序列是免疫球蛋白κ轻链可变区序列。在一个实施方案中，一种或多种可变区核酸序列包括重链和κ轻链可变区序列。在一个实施方案中，提供了如本文中描述的小鼠用于产生用于制备人抗体的重链和κ轻链可变区序列的用途，包括(a)用目的抗原免疫如本文中描述的小鼠，(b)从(a)的经免疫的小鼠分离脾，(c)将来自脾的B淋巴细胞暴露于一种或多种经标记的抗体，(d)鉴定能够结合目的抗原的(c)的B淋巴细胞，和(e)从B淋巴细胞扩增重链可变区核酸序列和κ轻链可变区核酸序列从而产生重链和κ轻链可变区序列。在一个实施方案中，提供了如本文中描述的小鼠用于产生用于制备人抗体的重链和κ轻链可变区序列的用途，包括(a)用目的抗原免疫如本文中描述的小鼠，(b)从(a)的经免疫的小鼠分离一个或多个淋巴结，(c)将来自一个或多个淋巴结的B淋巴细胞暴露于一种或多种经标记的抗体，(d)鉴定能够结合目的抗原的(c)的B淋巴细胞，和(e)从B淋巴细胞扩增重链可变区核酸序列和κ轻链可变区核酸序列从而产生重链和κ轻链可变区序列。在一个实施方案中，提供了如本文中描述的小鼠用于产生用于制备人抗体的重链和κ轻链可变区序列的用途，包括(a)用目的抗原免疫如本文中描述的小鼠，(b)从(a)的经免疫的小鼠分离骨髓，(c)将来自骨髓的B淋巴细胞暴露于一种或多种经标记的抗体，(d)鉴定能够结合目的抗原的(c)的B淋巴细胞，和(e)从B淋巴细胞扩增重链可变区核酸序列和κ轻链可变区核酸序列从而产生重链和κ轻链可变区序列。在多个实施方案中，一种或多种经标记的抗体选自IgM、IgG和/或其组合。在多个实施方案中，目的抗原是折磨人受试者的病原体，包括例如病毒抗原。示例性病毒病原体包括例如主要地腺病毒科、细菌细小RNA病毒科、疱疹病毒科、嗜肝DNA病毒科、黄病毒科、逆转录病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科、乳多空病毒科、多瘤病毒属、弹状病毒科和披膜病毒科的家族的那些病原体。这样的示例性病毒通常在20-300纳米的长度范围内。在多个实施方案中，目的抗原是选自肝炎病毒(例如HCV、HBV等)、人免疫缺陷病毒(HIV)或流感病毒的病毒抗原。在多个实施方案中，提供了如本文中描述的小鼠用于产生用于制备人抗体的重链和κ轻链可变区序列的用途，其还包括将扩增的重链和轻链可变区序列与人重链和轻链恒定区序列融合，将融合的重链和轻链序列在细胞中表达，和回收表达的重链和轻链序列从而产生人抗体。在多个实施方案中，人重链恒定区选自IgM、IgD、IgA、IgE和IgG。在多个实施方案中，IgG选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。在多个实施方案中，人重链恒定区包含CH1、铰链、CH2、CH3、CH4或其组合。在多个实施方案中，轻链恒定区是免疫球蛋白κ恒定区。在多个实施方案中，细胞选自HeLa细胞、DU145细胞、Lncap细胞、MCF-7细胞、MDA-MB-438细胞、PC3细胞、T47D细胞、THP-1细胞、U87细胞、SHSY5Y(人神经母细胞瘤)细胞、Saos-2细胞、Vero细胞、CHO细胞、GH3细胞、PC12细胞、人视网膜细胞(例如PER.C6TM细胞)和MC3T3细胞。在特定实施方案中，细胞是CHO细胞。在一个方面，提供了用于产生特异性针对目的抗原的反向嵌合的啮齿类动物-人抗体的方法，包括如下步骤：用抗原免疫如本文中描述的小鼠，从小鼠分离至少一种产生特异性针对抗原的反向嵌合的小鼠-人抗体的细胞，培养所述至少一种产生特异性针对抗原的反向嵌合的小鼠-人抗体的细胞，和获得所述抗体。在一个实施方案中，反向嵌合的小鼠-人抗体包含与小鼠或大鼠重链恒定基因融合的人重链可变结构域和与小鼠或大鼠或人轻链恒定基因融合的人轻链可变结构域。在特定实施方案中，人重链可变结构域包含经重排的人VH1-69或人VH1-2基因区段。在一个实施方案中，培养至少一种产生特异性针对抗原的反向嵌合的啮齿类动物-人抗体的细胞是在至少一种由从小鼠分离的至少一种细胞产生的杂交瘤细胞上进行的。在一个方面，提供了用于产生特异性针对抗原的完全人抗体的方法，其包括如下步骤：用抗原免疫如本文中描述的小鼠，从小鼠分离至少一种产生特异性针对抗原的反向嵌合的啮齿类动物-人抗体的细胞，产生至少一种产生来源于特异性针对抗原的反向嵌合的啮齿类动物-人抗体的完全人抗体的细胞，和培养至少一种产生完全人抗体的细胞，和获得所述完全人抗体。在多个实施方案中，从小鼠分离的产生特异性针对抗原的反向嵌合的啮齿类动物-人抗体的至少一种细胞是脾细胞或B细胞。在多个实施方案中，抗体是单克隆抗体。在多个实施方案中，抗体包括包含经重排的人VH1-69或人VH1-2基因区段的人重链可变结构域。在多个实施方案中，利用目的抗原的免疫是利用蛋白、DNA、DNA和蛋白的组合或表达抗原的细胞来进行的。在一个方面，提供了如本文中描述的小鼠用于制备编码免疫球蛋白可变区或其片段的核酸序列的方法。在一个实施方案中，核酸序列用于制备人抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，小鼠用于制备选自抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、scFv、双特异性scFv、diabody、triabody、tetrabody、V-NAR、VHH、VL、F(ab)、F(ab)2、DVD(即双重可变结构域抗原结合蛋白)、SVD(即单可变结构域抗原结合蛋白)、或双特异性T细胞衔接器(BiTE)的抗原结合蛋白。在一个方面，提供了用于制备人抗原结合蛋白的方法，包括将如本文中描述的经遗传修饰的非人动物暴露于目的抗原，使非人动物发生针对抗原的免疫应答，从非人动物获得编码特异性结合目的抗原的人重链可变结构域的重链可变结构域核酸序列，将重链可变结构域核酸序列与人恒定区序列融合，和在哺乳动物细胞中表达包含人重链可变结构域核酸序列和人恒定区序列的抗体。在一个实施方案中，哺乳动物细胞是CHO细胞。在一个实施方案中，非人动物包含基本上由可操作地连接至一个或多个人D和/或J区段的单个人VH基因区段(任选的以两种或更多种多态变体存在)组成的人VH基因区段库。在一个实施方案中，人VH基因区段库在内源非人VH基因区段基因座上。在一个实施方案中，人VH基因区段库在非内源VH基因区段基因座的基因座上。在一个实施方案中，人VH基因区段与人D区段和人J区段重排以形成可操作地连接至恒定区序列的经重排的人VDJ基因，其中恒定区序列选自人序列和啮齿类动物序列(例如小鼠或大鼠或仓鼠序列)。在一个实施方案中，恒定区序列包含选自CH1、铰链、CH2、CH3及其组合的序列；在特定实施方案中，恒定区序列包含CH1、铰链、CH2和CH3。在一个实施方案中，将人可变结构域和恒定序列与获自相同小鼠的同源人轻链可变结构域(例如获自与人可变结构域序列相同的B细胞的序列)在哺乳动物细胞中表达；在一个实施方案中，随后将获自小鼠的编码人轻链可变结构域的序列与编码人轻链恒定序列的序列融合，并在哺乳动物细胞中表达轻链序列和重链序列。在一个方面，提供了用于制备结合目的抗原的抗体重链可变结构域的方法，包括在单个细胞中表达(a)经免疫的如本文中描述的非人动物的第一VH序列，其中第一VH序列与CH基因序列融合；和(b)经免疫的如本文中描述的非人动物的VL基因序列，其中VL基因序列与人CL基因序列融合；在足以表达抗体的条件下维持细胞；和分离抗体重链可变结构域。在一个实施方案中，VL基因序列与第一VH序列是同源的。在一个实施方案中，细胞包含经免疫的如本文中描述的非人动物的第二VH基因序列，其中第二VH基因序列与CH基因序列融合，其中第一VH基因序列编码特异性结合第一表位的VH结构域，并且第二VH基因序列编码特异性结合第二表位的VH结构域，其中第一表位和第二表位是不相同的。在一个实施方案中，恒定区序列全是人恒定区序列。在一个方面，提供了用于制备人双特异性抗体的方法，包括使用如本文中描述的非人动物的B细胞的人可变区基因序列制备双特异性抗体。在一个实施方案中，方法包括(a)鉴定非人动物的经克隆选择的淋巴细胞，其中已使非人动物暴露于目的抗原并使其产生针对目的抗原的免疫应答，并且其中淋巴细胞表达特异性结合目的抗原的抗体，(b)从淋巴细胞或抗体获得编码特异性结合目的抗原的人重链可变区的核苷酸序列，和(c)将编码特异性结合目的抗原的人重链可变区的核苷酸序列用于制备双特异性抗体。在特定实施方案中，人重链可变区包含经重排的VH1-2或VH1-69基因区段。在一个实施方案中，在第一次针对第一目的抗原进行步骤(a)至(c)以产生第一人重链可变区序列，并在第二次针对第二目的抗原进行步骤(a)至(c)以产生第二人重链可变区序列，并且其中第一人重链可变区序列与第一人重链恒定区融合地表达以形成第一人重链，第二人重链可变区序列与第二人重链恒定区融合地表达以形成第二人重链，其中第一和第二人重链在从经重排的人Vκ1-39或人Vκ3-20基因区段表达的单个人轻链存在的情况下表达。在特定实施方案中，单个人轻链包含种系序列。在一个实施方案中，方法包括(a)从来自已暴露于第一目的抗原的如本文中描述的非人动物和已暴露于第二目的抗原的相同的非人动物或遗传上相同的不同的非人动物的B细胞克隆重链可变区；和(b)在细胞中表达(a)的重链可变区与相同的重链恒定区和相同的轻链以制备双特异性抗体。在一个方面，提供了如本文中描述的非人动物用于获得编码人重链可变结构域的核酸序列的用途。在一个实施方案中，重链可变结构域包含经重排的选自VH1-2和VH1-69的人VH基因区段。在一个方面，提供了如本文中描述的非人动物用于获得编码人重链可变结构域的细胞的用途。在一个实施方案中，重链可变结构域包含经重排的选自VH1-2和VH1-69的人VH基因区段。在一个方面，提供了如本文中描述的非人动物用于制备人抗体可变结构域的用途。在一个方面，提供了如本文中描述的非人动物用于制备人抗体的用途。在一个实施方案中，人抗体是人双特异性抗体。在多个实施方案中，可变结构域和/或抗体包含经重排的选自VH1-2和VH1-69的人VH基因区段。在一个方面，提供了如本文中描述的非人动物用于选择人免疫球蛋白重链可变结构域的用途。在一个实施方案中，重链可变结构域包含经重排的选自VH1-2和VH1-69的人VH基因区段。在一个方面，提供了如本文中描述的小鼠用于将异位ADAM6序列引入缺乏功能性内源小鼠ADAM6序列的小鼠的用途，其中所述用途包括将如本文中描述的小鼠与缺乏功能性内源小鼠ADAM6序列的小鼠交配。在一个方面，提供了来自如本文中描述的小鼠的遗传物质用于制备具有异位ADAM6序列的小鼠的用途。在一个实施方案中，用途包括使用如本文中描述的小鼠的细胞的细胞核的核移植。在一个实施方案中，用途包括克隆如本文中描述的小鼠的细胞以产生来源于所述细胞的动物。在一个实施方案中，用途包括将如本文中描述的小鼠的精子或卵子用于制备包含异位ADAM6序列的小鼠的方法。在一个方面，提供了用于制备包含经修饰的免疫球蛋白重链基因座的可生育的雄性小鼠的方法，包括利用包含在雄性小鼠中具有功能的ADAM6基因或直系同源物或其同源物或片段的第二小鼠生殖细胞使包含内源免疫球蛋白重链基因座的修饰的第一小鼠生殖细胞受精；形成受精的细胞；使受精的细胞发育成胚胎；和，在代孕体中孕育胚胎以获得小鼠。在一个实施方案中，通过交配雄性小鼠和雌性小鼠来实现受精。在一个实施方案中，雌性小鼠包含ADAM6基因或直系同源物或其同源物或片段。在一个实施方案中，雄性小鼠包含ADAM6基因或直系同源物或其同源物或片段。在一个方面，提供了编码小鼠ADAM6蛋白或其直系同源物或同源物或对应的ADAM6蛋白的功能性片段的核酸序列用于恢复或增强具有包含免疫球蛋白重链基因座的修饰的基因组的小鼠的生育能力的用途，其中所述修饰减少或消除内源ADAM6功能。在一个实施方案中，核酸序列在异位的位置整合至小鼠的基因组中。在一个实施方案中，核酸序列在内源免疫球蛋白基因座上整合至小鼠的基因组中。在特定实施方案中，内源免疫球蛋白基因座是重链基因座。在一个实施方案中，核酸序列在非内源免疫球蛋白基因座的位置上整合至小鼠的基因组中。在一个方面，提供了如本文中描述的小鼠用于生产药剂(例如抗原结合蛋白)或用于生产编码药剂(例如抗原结合蛋白)的可变序列的序列以用于治疗人类疾病或病症的用途。在一个实施方案中，药剂的可变序列包括多态人VH基因区段。在一个实施方案中，药剂的可变序列包括人VH1-69基因区段。药剂的可变序列包括人VH1-2基因区段。在一个方面，提供了在小鼠中制备的编码免疫球蛋白可变结构域的核酸构建体。在一个实施方案中，可变结构域是治疗可变结构域。在特定实施方案中，重链可变结构域包括选自VH1-2、VH1-69、VH2-26、VH2-70或VH3-23的人VH基因区段。在另一个特定的实施方案中，重链可变结构域包括人VH1-2基因区段。在另一个特定的实施方案中，重链可变结构域包括人VH1-69基因区段。在一个实施方案中，可变结构域是轻链可变结构域。在特定实施方案中，可变结构域是与包含经重排的人VH1-69基因区段的人重链可变结构域同源的κ轻链可变结构域。在特定实施方案中，可变结构域是与包含经重排的人VH1-2基因区段的人重链可变结构域同源的κ轻链可变结构域。在一个方面，提供了如本文中描述的小鼠用于制备编码人免疫球蛋白可变结构域的核酸构建体的用途。在一个实施方案中，可变结构域是轻链可变结构域。在一个实施方案中，可变结构域是包含经重排的选自Vκ4-1、Vκ5-2、Vκ7-3、Vκ2-4、Vκ1-5、Vκ1-6、Vκ3-7、Vκ1-8、Vκ1-9、Vκ2-10、Vκ3-11、Vκ1-12、Vκ1-13、Vκ2-14、Vκ3-15、Vκ1-16、Vκ1-17、Vκ2-18、Vκ2-19、Vκ3-20、Vκ6-21、Vκ1-22、Vκ1-23、Vκ2-24、Vκ3-25、Vκ2-26、Vκ1-27、Vκ2-28、Vκ2-29、Vκ2-30、Vκ3-31、Vκ1-32、Vκ1-33、Vκ3-34、Vκ1-35、Vκ2-36、Vκ1-37、Vκ2-38、Vκ1-39和Vκ2-40的人Vκ基因区段的κ轻链可变结构域。在一个实施方案中，可变结构域是重链可变结构域。在特定实施方案中，重链可变结构域包括经重排的选自VH1-2、VH1-69、VH2-26、VH2-70或VH3-23的人Vκ基因区段。在特定实施方案中，重链可变结构域包括经重排的人VH1-69基因区段。在特定实施方案中，重链可变结构域包括经重排的人VH1-2基因区段。在一个方面，提供了如本文中描述的小鼠用于制备人免疫球蛋白可变结构域的用途。在一个实施方案中，可变结构域是轻链可变结构域。在一个实施方案中，可变结构域是包含经重排的选自Vκ4-1、Vκ5-2、Vκ7-3、Vκ2-4、Vκ1-5、Vκ1-6、Vκ3-7、Vκ1-8、Vκ1-9、Vκ2-10、Vκ3-11、Vκ1-12、Vκ1-13、Vκ2-14、Vκ3-15、Vκ1-16、Vκ1-17、Vκ2-18、Vκ2-19、Vκ3-20、Vκ6-21、Vκ1-22、Vκ1-23、Vκ2-24、Vκ3-25、Vκ2-26、Vκ1-27、Vκ2-28、Vκ2-29、Vκ2-30、Vκ3-31、Vκ1-32、Vκ1-33、Vκ3-34、Vκ1-35、Vκ2-36、Vκ1-37、Vκ2-38、Vκ1-39和Vκ2-40的人Vκ基因区段的κ轻链可变结构域。在一个实施方案中，可变结构域是重链可变结构域。在特定实施方案中，重链可变结构域包括经重排的选自VH1-2、VH1-69、VH2-26、VH2-70或VH3-23的人VH基因区段。在特定实施方案中，重链可变结构域包括经重排的人VH1-69基因区段。在特定实施方案中，重链可变结构域包括经重排的人VH1-2基因区段。多个方面和实施方案能够一起使用，除非明确地另外指出或上下文清楚地禁止一起使用。附图概述图1显示用于制备用于构建在内源免疫球蛋白重链基因座上包含单个人VH1-69基因区段、27个人DH和6个人JH基因区段的经修饰的重链基因座的靶向载体的一系列靶向和分子工程化步骤的一般性图解(不按照比例的)。图2显示用于制备用于构建在内源免疫球蛋白重链基因座上包含单个人VH1-2基因区段、27个人DH和6个人JH基因区段的经修饰的重链基因座的靶向载体的一系列靶向和分子工程化步骤的一般性图解(不按照比例的)。图3显示用于制备用于构建在内源免疫球蛋白重链基因座上包含单个人VH1-69基因区段、27个人DH、6个人JH基因区段和编码小鼠ADMA6的异位基因组片段的经修饰的重链基因座的靶向载体的一系列靶向和分子工程化步骤的一般性图解(不按照比例的)。图4显示用于制备用于构建在内源免疫球蛋白重链基因座上包含单个人VH1-2基因区段、27个人DH、6个人JH基因区段和编码小鼠ADMA6的异位基因组片段的经修饰的重链基因座的靶向载体的一系列靶向和分子工程化步骤的一般性图解(不按照比例的)。图5显示人VH1-69基因的13个被报道的等位基因的每一个的第二外显子的核苷酸比对。小写字体的碱基表示等位基因之间的种系核苷酸差异。互补决定区(CDR)用序列周围的方框指出。破折号表示用于恰当的序列比对的人工缺口。VH1-69*01(SEQIDNO:37)；VH1-69*02(SEQIDNO:39)；VH1-69*03(SEQIDNO:41)；VH1-69*04(SEQIDNO:43)；VH1-69*05(SEQIDNO:45)；VH1-69*06(SEQIDNO:47)；VH1-69*07(SEQIDNO:49)；VH1-69*08(SEQIDNO:51)；VH1-69*09(SEQIDNO:53)；VH1-69*10(SEQIDNO:55)；VH1-69*11(SEQIDNO:57)；VH1-69*12(SEQIDNO:59)；VH1-69*13(SEQIDNO:61)。图6显示人VH1-69基因的13个被报道的等位基因的每一个的成熟重链可变基因序列的蛋白比对。小写字体的氨基酸表示等位基因之间的种系差异。互补决定区(CDR)用序列周围的方框指出。破折号表示用于恰当的序列比对的人工缺口。VH1-69*01(SEQIDNO:38)；VH1-69*02(SEQIDNO:40)；VH1-69*03(SEQIDNO:42)；VH1-69*04(SEQIDNO:44)；VH1-69*05(SEQIDNO:46)；VH1-69*06(SEQIDNO:48)；VH1-69*07(SEQIDNO:50)；VH1-69*08(SEQIDNO:52)；VH1-69*09(SEQIDNO:54)；VH1-69*10(SEQIDNO:56)；VH1-69*11(SEQIDNO:58)；VH1-69*12(SEQIDNO:60)；VH1-69*13(SEQIDNO:62)。图7显示经比对的人VH1-69基因的13个被报道的等位基因的每一个的成熟可变基因的蛋白序列的百分比同一性/百分比相似性矩阵。VH1-69等位基因之间的百分比同一性显示在深色方框上方，百分比相似性显示在深色方框下方。百分比同一性和百分比相似性的分数通过ClustalW(v1.83)比对工具使用MacVector软件(MacVector,Inc.,NorthCarolina)来评价。图8显示人VH1-2基因的5个被报道的等位基因的每一个的第二外显子的核苷酸比对。小写字体的碱基表示等位基因之间的种系核苷酸差异。互补决定区(CDR)用序列周围的方框指出。破折号表示用于恰当的序列比对的人工缺口。VH1-2*01(SEQIDNO:63)；VH1-2*02(SEQIDNO:65)；VH1-2*03(SEQIDNO:67)；VH1-2*04(SEQIDNO:69)；VH1-2*05(SEQIDNO:71)。图9显示人VH1-2基因的5个被报道的等位基因的每一个的成熟重链可变基因序列的蛋白比对。小写字体的氨基酸表示等位基因之间的种系差异。互补决定区(CDR)用序列周围的方框指出。破折号表示用于恰当的序列比对的人工缺口。VH1-2*01(SEQIDNO:64)；VH1-2*02(SEQIDNO:66)；VH1-2*03(SEQIDNO:68)；VH1-2*04(SEQIDNO:70)；VH1-2*05(SEQIDNO:72)。图10显示经比对的人VH1-2基因的5个被报道的等位基因的每一个的成熟可变基因的蛋白序列的百分比同一性/百分比相似性矩阵。VH1-2等位基因之间的百分比同一性显示在深色方框上方，百分比相似性显示在深色方框下方。百分比同一性和百分比相似性的分数通过ClustalW(v1.83)比对工具使用MacVector软件(MacVector,Inc.,NorthCarolina)来评价。详述本发明不限于描述的特定方法和实验条件，因为这样的方法和条件可变化。还应理解本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并不意欲是限制性的，因为本发明的范围由权利要求来限定。除非另有定义，否则本文中使用的所有术语和短语包含该术语和短语在本领域中已具有的意义，除非明确地相反指出或从使用术语或短语的上下文可明显得出相反的方面。尽管相似或等价于本文中描述的方法和材料的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试，但仍然于此处描述具体的方法和材料。当用于指基因区段的量(例如“基本上所有的”V基因区段)时，短语“基本上”或“基本上的”包括功能性和非功能性基因区段并且在多个实施方案中，包括例如所有基因区段的80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、96％或更多、97％或更多、98％或更多或99％或更多；在多个实施方案中，“基本上所有的”基因区段包括例如功能性(例如非假基因)基因区段的至少95％、96％、97％、98％或99％。术语“置换”包括其中将DNA以这样的方式置入细胞的基因组中以便利用异源序列(例如小鼠中的人序列)在基因组序列的基因座上置换基因组内的序列。这样置入的DNA序列可包括一种或多种作为用于获得这样置入的序列的源DNA的部分的调节性序列(例如，启动子、增强子、5’-或3’-非翻译区、适当的重组信号序列等)。例如，在多个实施方案中，置换是导致来自这样置入的DNA序列(包含异源序列)的基因产物的产生而非内源序列的表达的异源序列对内源序列的取代；置换是利用编码具有与由内源基因组序列编码的蛋白相似功能的蛋白...