茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物及其制备方法和用途与流程

技术特征：

1.茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其结构如式Ⅰ所示：

其中，R₁、R₂独立地为-H、C₁～C₈烷基、C₃～C₈环烷基、-OH、C₁～C₈烷氧基或卤素；或，R₁和R₂环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C₁～C₈烷基、C₃～C₈环烷基、C₁～C₈烷氧基或卤素；

R₃～R₈独立地为-H、卤素、-CF₃、-OCF₃、-CN、C₁～C₈烷基、-OH、C₃～C₈环烷基或C₁～C₈烷氧基；

R₉～R₁₂独立地为-H、卤素、-CF₃、-OCF₃、-CN、C₁～C₈烷基、-OH或C₁～C₈烷氧基；

R₁₃～R₁₇独立地为-H、卤素、-CF₃、-OCF₃、-CN、C₁～C₈烷基、或C₁～C₈烷氧基。

2.根据权利要求1所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其特征在于：

R₁、R₂独立地为-H、C₁～C₄烷基、C₃～C₆环烷基、-OH、C₁～C₄烷氧基或卤素；或，R₁和R₂环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C₁～C₄烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素；

R₃～R₈独立地为-H、卤素、-CF₃、-OCF₃、-CN、C₁～C₄烷基、-OH、C₃～C₆环烷基或C₁～C₄烷氧基；R₉～R₁₂独立地为-H、卤素、-CF₃、-OCF₃、-CN、C₁～C₄烷基、-OH或C₁～C₄烷氧基；R₁₃～R₁₇独立地为-H、卤素、-CF₃、-OCF₃、-CN、C₁～C₄烷基、或C₁～C₄烷氧基；

优选的，R₁、R₂独立地为-H、C₁～C₄烷基、C₃～C₆环烷基、或卤素；或，R₁和R₂环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C₁～C₄烷基、C₃～C₆环烷基或卤素；

R₃～R₈独立地为-H、卤素、C₁～C₄烷基或C₃～C₆环烷基；R₉～R₁₂独立地为-H、卤素、C₁～C₄烷基、-OH或C₁～C₄烷氧基；R₁₃～R₁₇独立地为-H、卤素、C₁～C₄烷基、或C₁～C₄烷氧基；

进一步优选的，R₁、R₂独立地为-H、C₁～C₄烷基、C₃～C₆环烷基或或，R₁和R₂环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C₁～C₄烷基；

R₃～R₈独立地为-H、卤素、C₁～C₄烷基或C₃～C₆环烷基；R₉～R₁₂独立地为-H、卤素、C₁～C₄烷基、-OH或C₁～C₄烷氧基；R₁₃～R₁₇独立地为-H、卤素、C₁～C₄烷基、或C₁～C₄烷氧基；

更进一步优选的，R₁、R₂独立地为-H、C₁～C₄烷基、C₃～C₆环烷基或或，R₁和R₂环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C₁～C₄烷基；

R₃～R₈独立地为-H、卤素、C₁～C₄烷基或C₃～C₆环烷基；R₉～R₁₂独立地为-H、卤素、C₁～C₄烷基、-OH或C₁～C₄烷氧基；R₁₃～R₁₇独立地为-H、卤素、C₁～C₄烷基、或C₁～C₄烷氧基。

3.根据权利要求2所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其特征在于：

R₁、R₂独立地为-H、C₁～C₄烷基、C₃～C₆环烷基或或，R₁和R₂环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C₁～C₄烷基；

R₃～R₈独立地为-H、C₁～C₄烷基或C₃～C₆环烷基；R₉～R₁₂独立地为-H、卤素、C₁～C₄烷基或-OH；R₁₃～R₁₇独立地为-H、卤素或C₁～C₄烷氧基；

进一步优选的，R₁、R₂独立地为-H、C₁～C₄烷基、C₃～C₆环烷基或或，R₁和R₂环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C₁～C₄烷基；

R₃～R₈独立地为-H；R₉～R₁₂独立地为-H、卤素、C₁～C₄烷基或-OH；R₁₃～R₁₇独立地为-H、卤素或C₁～C₄烷氧基；

更进一步优选的，R₁、R₂独立地为-H、C₁～C₄烷基、C₃～C₆环烷基或或，R₁和R₂环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C₁～C₄烷基；

R₃～R₈独立地为-H；R₉～R₁₂独立地为-H、卤素或-OH；R₁₃～R₁₇独立地为-H、卤素或C₁～C₄烷氧基；

再进一步优选的，R₁、R₂独立地为-H、C₁～C₄烷基、C₃～C₆环烷基或或，R₁和R₂环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C₁～C₄烷基；

R₃～R₈独立地为-H；R₉～R₁₂独立地为-H、卤素或-OH；R₁₃～R₁₇独立地为-H或C₁～C₄烷氧基。

4.根据权利要求3所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其特征在于：

R₁、R₂独立地为-H、C₁～C₄烷基、C₃～C₆环烷基或或，R₁和R₂环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C₁～C₄烷基；

R₃～R₈独立地为-H；R₉～R₁₂独立地为-H、-Cl或-OH；R₁₃～R₁₇独立地为-H或甲氧基。

5.根据权利要求1所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其特征在于：结构式如下所示：

6.权利要求1～5所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法，其特征在于：合成路线为：

上述式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法，其合成步骤为：

1)在的THF(四氢呋喃)中，于0℃滴加间氯磺酰基苯甲酸，再常温反应8-12h，得到中间体2；

2)将羧酸溶解于甲醇中，滴加催化量的浓硫酸，与中间体2反应，得到中间体3；

3)将中间体3溶解于甲醇中,加入2～5eq的水合肼,于65～70℃反应12h，得到中间体4；

4)中间体4再与反应，得到式Ⅰ化合物；

其中，步骤1)所述间氯磺酰基苯甲酸与的摩尔比为1︰3；

其中，步骤2)所述反应的温度为65℃，反应的时间为12h；

其中，步骤4)所述中间体4与的摩尔比为1︰1.5；所述反应的溶剂为乙醇；所述反应中要滴加催化量的冰醋酸；所述反应的温度为80℃，反应的时间为8～12h；

其中，R₁、R₂独立地为-H、C₁～C₈烷基、C₃～C₈环烷基、-OH、C₁～C₈烷氧基或卤素；或，R₁和R₂环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C₁～C₈烷基、C₃～C₈环烷基、C₁～C₈烷氧基或卤素；R₃～R₈独立地为-H、卤素、-CF₃、-OCF₃、-CN、C₁～C₈烷基、-OH、C₃～C₈环烷基或C₁～C₈烷氧基；R₉～R₁₂独立地为-H、卤素、-CF₃、-OCF₃、-CN、C₁～C₈烷基、-OH或C₁～C₈烷氧基；R₁₃～R₁₇独立地为-H、卤素、-CF₃、-OCF₃、-CN、C₁～C₈烷基、或C₁～C₈烷氧基。

7.权利要求1～5所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物药学上可接受的盐或水合物。

8.一种药物组合物，是由权利要求1～5任一项所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物、权利要求7所述的盐或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。

9.权利要求1～5所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物、权利要求7所述的盐或水合物在制备LSD1抑制剂中的用途。

10.权利要求1～5所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物、权利要求7所述的盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的用途。