甲磺酸达比加群酯晶型VII及其制备方法和用途与流程

本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种甲磺酸达比加群酯晶型VII及其制备方法和用途。
背景技术：
：达比加群酯(DabigatranEtexilate)是一种前药，在体内转化为具有抗凝血活性的达比加群(Dabigatran)。为了提高药物的水溶性，通常制成达比加群酯加成盐的形式。目前市售胶囊的药用成分为甲磺酸达比加群酯(DabigatranEtexilatemesylate)，它是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓(VTE)，是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准Pradaxa胶囊(甲磺酸达比加群酯)为在有心律异常(心房颤动)患者中预防中风和凝血。甲磺酸达比加群酯，化学名为(Z)-3-(2-(((4-(N’-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯-甲磺酸酯。甲磺酸达比加群酯分子结构如下所示：众所周知，固体化学物质可以分为晶态、无定型态和共晶态形式。同一固体药物的不同存在状态往往具有不同的理化性质，如溶解度和溶出度等。药物的存在状态和多晶型的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有极其重要的意义。药物的存在状态和晶型与药物分子结构有关，同时也与制备时结晶方法有关。目前已有多项关于甲磺酸达比加群酯晶型及其制备方法的发明。技术实现要素：本发明的一个目的在于提供一种甲磺酸达比加群酯晶型VII，其质量优良，HPLC检测纯度达99％以上。本发明的另一个目的是提供上述甲磺酸达比加群酯晶型VII的制备方法，工艺简单可行，重现性好。本发明的再一个目的是提供含有甲磺酸达比加群酯晶型VII的药物组合物和该晶型的达比加群酯的制药用途。为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：一种甲磺酸达比加群酯晶型VII，其X-射线粉末衍射图如图1所示。进一步地，所述甲磺酸达比加群酯晶型VII具有图2所示的DSC谱图的特征。本发明进一步提供了所述甲磺酸达比加群酯晶型VII的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)在一定温度下，将达比加群酯加入丙酮中，制成达比加群酯的澄清溶液；(2)向步骤(1)的溶液中加入稍过量的甲磺酸，搅拌析晶。(3)过滤并干燥，即得所述甲磺酸达比加群酯晶型VII。根据权利要求3中所述的制备方法，在步骤(1)中，相对于1克达比加群酯，丙酮的用量为5～50ml，优选为10～20ml；在步骤(2)中，相对于1克达比加群酯，甲磺酸的用量为0.16～0.30克，优选为0.18～0.21克。根据权利要求3中所述的制备方法，在步骤(1)中，所提到的温度为20～50℃，优选为35～45℃。还包括在步骤(2)中加入甲磺酸后使溶液冷却至-5～30℃搅拌析晶，优选为5～25℃。在本发明的一种优选实施方案中，甲磺酸达比加群酯晶型VII的制备方法为：在35～45℃下，将1g达比加群酯加入10～20ml丙酮中,制成达比加群酯的澄清溶液，将甲磺酸0.18～0.21克加入到该溶液中，在5～25℃下，搅拌析晶，过滤并干燥，得到本发明提供的甲磺酸达比加群酯晶型VII。在本发明的又一种具体实施方案中，所述甲磺酸达比加群酯晶型VI的制备方法为：将N-[[2-(((4-脒基苯基)-氨基-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯溶解在碳酸钾浓度为80g/L的四氢呋喃和水(体积比5:1)的溶液中在常温下反应，反应完成后，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，滤除硫酸镁，得到含有达比加群酯的反应溶液。将该反应溶液浓缩至干，然后用丙酮溶解，搅拌下加入甲磺酸，搅拌析晶，过滤并干燥，得到本发明提供的甲磺酸达比加群酯晶型VII。本发明制备的甲磺酸达比加群酯晶型VII固体或其药物组合物，具体结构特征如下：1.X-射线粉末衍射检测仪器：日本理学D/max25000型X射线衍射仪；靶：Cu-Kα辐射2θ扫描范围：0-50°；阶跃角：0.04℃；计算时间：0.5秒；管压：40KV；管流：100mA；扫描速度：8℃/min；滤片：石墨单色器；本发明的甲磺酸达比加群酯晶型VII的X-射线粉末衍射检测，如图1所示。2.DSC检测温度范围：30～200℃；扫描速率：10℃/min；本发明的甲磺酸达比加群酯晶型VII，其特征在于该晶型在136±5℃和180±5℃处有DSC吸收峰(由DSC测定，如图2所示；加热速率：10℃/分钟)。本发明进一步提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明的甲磺酸达比加群酯晶型VII或者按照本发明方法制得的甲磺酸达比加群酯晶型VII，以及一种或多种药用辅料。其中所述药物组合物为口服制剂或注射剂，优选口服制剂。例如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液等。根据本发明提供的药物组合物，其中，所述一种或多种药用辅料包括：稀释剂、崩解剂、溶剂、稳定剂粘合剂和润滑剂等。其中稀释剂包括但不限于：淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖酐、氯化钠或者甘露醇等。所述粘合剂包括但不限于：水、乙醇、淀粉浆、糖浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或聚乙烯吡 咯烷酮等。所述润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸、十八烷基富马酸钠等。所述崩解剂包括但不限于：淀粉、羧甲基淀粉钠、柠檬酸、碳酸氢钠和低取代羟丙基纤维素等。所述稳定剂包括但不限于：BHA、BHT、维生素C、金属螯合剂EDTA-2Na等。本发明进一步提供了本发明的甲磺酸达比加群酯晶型VII或者按照本发明方法制得的甲磺酸达比加群酯晶型VII在制备用于治疗血栓的药物中的应用。本发明发现的甲磺酸达比加群酯晶型VII具有与已知达比加群酯固体化合物本身相同的用途和治疗效果。本发明提供的甲磺酸达比加群酯晶型VII具有的积极效果在于：1.所述甲磺酸达比加群酯晶型VII更易于做成药物制剂，改善药物的吸收。已知达比加群酯为水难溶性药物，与之相比，本发明的甲磺酸达比加群酯晶型VII做成药物制剂时有更好的溶出释放行为。同时本发明的甲磺酸达比加群酯晶型VII制备方法易于产业化，生产适应性强。2.本发明制备的甲磺酸达比加群酯晶型VII在溶出和制剂配制方面显示出有价值的特性，具有质量高，溶解度好，利于吸收等优点。附图说明以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：图1本发明提供的甲磺酸达比加群酯晶型VII的X-射线粉末衍射图谱；图2本发明提供的甲磺酸达比加群酯晶型VII的DSC图谱；图3为甲磺酸达比加群酯晶型I的X-射线粉末衍射图谱。具体实施方式下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。实施例1在40℃水浴中，将1g达比加群酯溶于20ml丙酮中，向所得的澄清溶液中滴加甲磺酸0.180克，在20℃下搅拌析晶2小时，过滤，40℃干燥5小时，收集本发明的甲磺酸达比加群酯晶型VII0.98g，HPLC测定含量为99.33％。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示。实施例2在40℃水浴中，将1g达比加群酯溶于30ml丙酮中，向所得的澄清溶液中滴加甲磺酸0.160克，在30℃下搅拌析晶1小时，过滤，40℃干燥5小时，收集本发明的甲磺酸达比加群酯晶型VII0.91g，HPLC测定含量为99.42％。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示。实施例3在20℃水浴中，将1g达比加群酯溶于30ml丙酮中，向所得的澄清溶液中滴加甲磺酸0.180克，在20℃下搅拌析晶1.5小时，过滤，40℃干燥5小时，收集本发明的甲磺酸达比加群酯晶型VII0.95g，HPLC测定含量为99.38％。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示。实施例4在30℃水浴中，将1g达比加群酯溶于40ml丙酮中，向所得的澄清溶液中滴加甲磺酸0.195克，在20℃下搅拌析晶3小时，过滤，40℃干燥5小时，收 集本发明的甲磺酸达比加群酯晶型VII0.90g，HPLC测定含量为99.57％。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示。实施例5在45℃水浴中，将1g达比加群酯溶于15ml丙酮中，向所得的澄清溶液中滴加甲磺酸0.210克，在25℃下搅拌析晶2小时，过滤，40℃干燥5小时,收集本发明的甲磺酸达比加群酯晶型VII1.02g，HPLC测定含量为99.13％。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示。实施例6在50℃水浴中，将1g达比加群酯溶于10ml丙酮中，向所得的澄清溶液中滴加甲磺酸0.30克，在20℃下搅拌析晶3小时，过滤，40℃干燥5小时，收集本发明的甲磺酸达比加群酯晶型VII1.09g，HPLC测定含量为99.09％。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示。实施例7本实施例用于说明本发明的甲磺酸达比加群酯晶型VII(样品为实施例1得到)与专利CN1845917A报道的甲磺酸达比加群酯晶型I(目前市售Pradaxa胶囊的药用成分)(如图3所示)(样品为印度外购，批号：DE0180314)吸湿性对比研究。仪器：LHS-100CL恒温恒湿控温箱；MettlerAE163天平依据：日本病院药剂师会材料2013年4月(第9版)测试条件：在60℃，100％RH的条件下放置7天后取样称重。结果见表1。表1吸湿性对比试验结果晶型/试验条件60℃，100％RH，7天甲磺酸达比加群酯晶型I增重(％)6.72％甲磺酸达比加群酯晶型VII增重(％)5.21％从表1的数据可以得知甲磺酸达比加群酯晶型VII的吸湿性优于晶型I。实施例8本实施例用于说明本发明的甲磺酸达比加群酯晶型VII(样品为实施例1得到)与专利CN1845917A报道的甲磺酸达比加群酯晶型I(目前市售Pradaxa胶囊的药用成分)(如图3所示)(样品为印度外购，批号：DE0180314)稳定性对比研究。依据：日本病院药剂师会材料2013年4月(第9版)液相条件：色谱柱：AgelaVenusilMPC18柱(4.6mm×250mm，5μm)NO:VA952505-0流动相：0.01mol·L-1磷酸氢二铵缓冲液-甲醇(40:60)；流速：1ml·min-1；检测波长：250nm；柱温：25℃；进样量：20μl结果见表2。表2稳定性对比试验结果从表2的数据可以得知甲磺酸达比加群酯晶型VII的稳定性整体好于晶型I。实施例9本实施例用于说明本发明的甲磺酸达比加群酯晶型VII的药物组合物的制备。按配方，将阿拉伯胶溶解于水中，作为粘合剂，将酒石酸制成0.5～0.8mm的微丸；将处方量的二甲硅油和其中5克的滑石粉﹑5克的羟丙甲纤维素用96％乙醇溶解作为包衣液，包隔离衣；再将处方量的甲磺酸达比加群酯和其余35克羟丙甲纤维素溶解在异丙醇中，上述含有甲磺酸达比加群酯的溶液喷在酒石酸微丸上后，干燥，所得颗粒和剩余的30克滑石粉混合，灌装至胶囊，即可。按照上述方法制备的甲磺酸达比加群酯胶囊起效快，在0.01mol/L的盐酸溶液中十分钟溶出度可达到90％以上，有助于保证本品的人体生物利用度。由于本发明用常规的实施方案描述，精通这一技术的技术人员可以对它进行修改和等效改变，这应理解为包括在本发明的范围之内。当前第1页1 2 3