本发明属药物合成领域，涉及新型喹啉酮类化合物，其制备方法和应用，含有它们作为活性成分的药物组合物，以及其作为药物用以治疗与酪氨酸激酶c-met相关的疾病，特别是c-met相关的癌症的用途。
背景技术：
癌症是严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病，运用科学的方法对癌症进行预防控制已成为全球最重要的公共卫生问题之一。近几十年来，随着疾病模式的转变和人口老龄化趋势，我国癌症负担日益增加，癌症防治面临严峻的形势。据不完全统计，全世界每年约有2000万的新发病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万。肿瘤细胞增长快、易变异，从而产生多药耐药，导致化疗失败。据有关统计，90％以上的化疗失败与肿瘤细胞的多药耐药相关，常规治疗副作用大，治疗效果不佳，肿瘤预后复发，转移等现象迫切需要新的治疗技术来解决这类瓶颈作用。国际医学界将分子基础上的个体化化疗和靶向治疗看作是突破目前肺癌治疗瓶颈的希望所在。
近年来，分子肿瘤学、分子药理学等学科的发展使肿瘤的本质正在逐步被阐明。人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。分子靶向治疗以癌症相关分子作为靶点，将药物、抗体等有效成分靶向定位于癌细胞及相关成分，从而达到治疗癌症的目的。分子靶向治疗具有定向、定位的优势，可以减少用药剂量，提高治疗效果，减少毒副反应，正成为全世界癌症治疗的研究热点。在分子靶向治疗研究过程中，靶点分子具有重要意义，可以为癌症的分子靶向治疗提供理论和实践依据。作为参与细胞信号传导的最为重要的成员，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTKs，简称酪氨酸激酶)是最常见的生长因子受体，与肿瘤的发生和发展密切相关。受体酪氨酸激酶是最大的一类酶联受体，它既是受体，又是酶，能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性的细胞内结构域。酪氨酸激酶的活性过高，导致其下游信号途径激活，从而导致细胞转化、增殖、对抗细胞调亡、促进细胞生存，最终导致肿瘤的形成。因此，近年来抗肿瘤药物的研发 趋势已从传统的细胞毒药物转向针对细胞内异常信号转导的药物，并陆续应用于临床。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，这类分子靶向药物疗效强、毒副作用小，逐渐成为当前抗肿瘤药物研发的热点。受体酪氨酸激酶由于其异常表达激活或基因突变，在肿瘤发生发展、侵袭转移、药物抗性等各个环节均发挥关键作用，已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点，其中，间质表皮转化因子(c-met)是受体酪氨酸激酶家族的重要成员，c-Met是原癌基因c-met编码的蛋白质产物，是一种酪氨酸激酶受体；肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)是c-Met的天然配体，也称作分散因子。c-Met主要在上皮细胞和内皮细胞中表达，在正常情况下发挥着重要的生理作用，如胚胎发育、创伤恢复、组织重生和形态分化等；研究还显示，c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。(Li Y，Zhang S，Tang Z，et al.Silencing of c-Met by RNA interference inhibits the survival，proliferation，and invasion of nasopharyngeal carcinoma cells[J].Tumour Biol，2011，32(6)：1217-1224，Bladt F，Riethmacher D，Isenmann S，et al.Essential role for the c-Met receptor in the migration of myogenic precursor cells into the limb bud[J].Nature，1995，376(6543)：768-71，Wang J，Gui Z，Deng L，et al.c-Met upregulates aquaporin 3 expression tn human gastric carcinoma cells via the ERK signaling pathway[J]，Cancer Lett，2012，319(1)：109-117，Knudsen BS，Edlund M.Prostate cancer and the met hepatocyte growth factor receptor[J].Adv Cancer Res，2004，91：31-67，Matsumura A，Kubota T，Taiyoh H，et al.HGF regulates VEGF expression via the c-Met receptor downstream pathways，PI3K/Akt，MAPK and STAT3，in CT26 murine cells[J].Int J Oncol，2013，42(2)：535-542)。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达异常活化且和预后差紧密相关，如肺癌、食管癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。(Gibney GT，Aziz SA，Camp RL，et al.c-Met is a prognostic marker and potential therapeutic target in clear cell renal cell carcinoma[J].Ann Oncol，2013，24(2)：343-349，SgambatoA，Casaluce F，Maione P，et al.The c-Met inhibitors：a new class of drugs in the battle against advanced nonsmall-cell lung cancer[J].Curr Pharm Des，2012，18(37).：6155-6168)因此，c-met抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究的热点领域。
技术实现要素：
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本发明的目的之一在于，提供具有通式I结构的喹啉酮类化合物或其药学上可接受的盐，具体涉及一种含苯环或吡啶的喹啉酮类化合物，该类化合物可以有效地抑制c-met的活性，从而发挥防治肿瘤的作用。
本发明的目的之二在于，提供通式I所示化合物的制备方法。
本发明的目的之三在于，提供包含通式I所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的目的之四在于，提供通式I所示化合物或其药学上可接受盐在制备防治肿瘤的药物中的应用。
第一方面，本发明提供了具有如下通式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
式中，A环代表五元或六元的芳环，以及含氮、氧、硫原子的芳杂环；
B环代表五元或六元的芳环，以及含氮、氧、硫原子的芳杂环；
X代表CH或N；
R1代表氢，卤素，氨基，羟基，氰基，硝基，C1～C5烷基；
R2代表氢，卤素，氨基，羟基，氰基，硝基，C1～C5烷基；
R3代表氢，卤素，氨基，羟基，氰基，硝基，C1～C5烷基，C3～C6环烷基，芳基。
第二方面，本发明提供了如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述选自如下结构式的基团：
第三方面，本发明提供如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述选自如下结构式的基团：
第四方面，本发明提供如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述选自如下结构式的基团：
第五方面，本发明提供如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为：
第六方面，本发明提供如第1～5方面中任一方面所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐为所述化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸有机酸或天冬氨酸、谷氨酸酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、或铵盐；或与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐、或与乙醇胺盐；或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸碱性氨基酸形成酯后的盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、或乙酸盐。
第七方面，本发明提供了一种制备第1～5方面中任一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)由B经过与各种取代的苯硼酸偶联后经水解制备片段E；
(2)片段C与D取代制得中间体F，用酰氯法缩合后，经水解得通式I所示化合物。
本发明提供了含有治疗有效量的上述通式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。该药用组合物还可以进一步包含气味剂、香味剂。
本发明中，优选的化合物具有如下结构：
以化合物1-1为例，本发明的化合物的制备过程如下：
本发明进行了体外c-met抑制活性测试，结果显示，本发明中的化合物显示出较好的c-met抑制活性，其中大部分化合物对于c-met的抑制活性IC50值小于10nM；
本发明中的化合物对人肺癌细胞EBC-1的体外增殖抑制作用测试，结果显示，本发明中的化合物显示出较好的对人肺癌细胞EBC-1的增殖抑制作用。本发明的化合物可以进一步研制开发新型的c-met抑制剂和抗肿瘤药物。
本发明中，所采用的药效学试验方法，是本领域技术人员所熟知的方法；
本发明中，所用的c-met激酶由本实验室利用昆虫杆状病毒表达系统表达纯化蛋白激酶区重组蛋白所获得。
本发明的新型喹啉酮类化合物尤其可制备c-met抑制剂和抗肿瘤药物。鉴于异常激活c-met信号传导，将导致非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等多种肿瘤的发生。故本发明所述的恶性肿瘤包括c-met信号通路异常激活所致的相关肿瘤，包括非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等多种肿瘤。
具体实施方式
实施例1：化合物1-1，N-4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基)-3-氟苯基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺的合成
步骤1.2-(2-硝基亚苄基)丙二酸二甲酯的合成，反应式如下：
碳酸钾(596mg，5.96mmol)，2-硝基苯甲醛(600mg，3.97mmol)和丙二酸二甲酯(454μL，3.97mmol)溶于14mL乙酸酐中，加热至80℃搅拌4小时。将反应混合物倒入30mL中并用30mL乙酸乙酯萃取。分离各层并将有机相用30mL饱和NaHCO3水溶液和20mL盐水洗涤，将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到黄色固体，收率86％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.22(d，1H，J＝8.2Hz)，8.15(s，1H)，7.82(t，J＝7.2Hz，1H)，7.71(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.94(s，3H)。
步骤2，甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成，反应式如下：
将加入到2-(2-硝基亚苄基)丙二酸二甲酯(538mg，1.83mmol)和钯碳溶于15mL甲醇中。将反应混合物在氢气下在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到黄色固体，收率96％：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.55(s，1H)，7.73(m，3H)，7.32(t，J＝1.2Hz，1H)，3.92(s，3H).
步骤3，甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成，反应式如下：
甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(100mg，0.46mmol)，苯硼酸(76mg，0.55mmol)和分子筛溶于20mL二氯甲烷中，室温氮气氛围下，搅拌半小时。乙酸铜(125mg，0.69mmol)和三乙胺(192μL，1.04mmol)加入到该混合物中，并室温下搅拌24小时。反应液用硅藻土过滤并用100mL二氯甲烷稀释，用2×20mL饱和碳酸钠水溶液和盐水30mL洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化，得到淡 黄色固体，收率65％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，3H)，7.75(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.42(m，3H)，7.34-7.27(m，1H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，3.96(s，3H).
步骤4，甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酸的合成，反应式如下：
甲基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(279mg，1mmol)和氢氧化钾(168mg，3mmol)溶于20mL甲醇中，回流3小时。将混合物在冰中冷却并且加入2M盐酸以调节pH至3。将所得的固体过滤，用水洗涤并干燥，得到淡黄色固体，不经纯化直接进行下一步反应；
步骤5，N-(4-((2-氨基甲酰基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)2-氧代-1-苯基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺的合成，反应式如下：
甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酸(0.46mmol)和0.5mL二氯亚砜溶于无水甲苯(5mL)中，加入回流3h。然后将混合物真空浓缩，残余物重新溶解在5毫升无水甲苯，并再次浓缩。将得到的黄色固体溶解在5mL无水THF中，并将溶液冷却至0℃。4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氯-4-氨基吡啶(104mg，0.51mmol)和N，N-二异丙基乙胺(128μL，0.92mmol)分别加入到混合物中，0℃搅拌15分钟。室温下反应1小时后，将反应混合物用水稀释(10mL)中，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到浅黄色固体。残余物通过柱色谱法纯化，得到黄色固体，收率65％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.43(s，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.32(m，3H)，7.20-7.17(m，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.10(t，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(d，J＝5.4Hz，1H).
步骤6，N-4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基)-3-氟苯基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢喹啉-3-甲 酰胺的合成，反应式如下：
N-(4-((2-氨基甲酰基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)2-氧代-1-苯基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺(58mg，0.11mmol)和二乙酰氧基碘苯(46mg，0.14mmol)溶于2mL乙酸乙酯，2mL乙腈和1mL水的混合溶液中，室温下搅拌3小时。用3×20mL乙酸乙酯将混合物稀释，2×20mL饱和碳酸钠水溶液和30mL盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化，得到淡黄色固体45mg，收率82％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，8.26(d，J＝5.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，3H)，7.79(t，J＝7.0Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(t，J＝7.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.38-7.35(m，4H)，7.30-7.25(m，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H).
实施例2：化合物1-2，N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-(对甲苯基)-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺的合成
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体45mg，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，7.95(d，J＝5.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.5Hz，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.43-7.37(m，4H)，6.97(t，J＝7.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，2H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.13(m，1H)，2.46(s，3H).
实施例3：化合物1-3，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-(间甲苯基)-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺的合成。
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体43mg，收率77％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(s，1H)，7.88(d，J＝5.4Hz，1H)，7.79(t，J＝7.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.49(t，J＝7.0Hz，1H)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.23(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，6.97(d，J＝11.8Hz，2H)，6.73(d，J＝5.4Hz，1H)，6.11(d，J＝8.6Hz，1H)，2.42(s，3H).
实施例4：化合物1-4，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺的合成。
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体37mg，65％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，7.96(d，J＝5.4Hz，1H)，7.76(t，J＝7.0Hz，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.55(t，J＝7.0Hz，1H)，7.45-7.36(m，3H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，6.72(d，J＝5.4Hz，1H)，6.15(d，J＝8.6Hz，1H)，2.47(s，6H).
实施例5：化合物1-5，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺的合成。
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体37mg，63％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，δ7.98(d，J＝4.3Hz，1H)，7.78(t，J＝7.0Hz，1H)，7.72(t，J＝7.0Hz，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.20-7.15(m，2H)，6.68(d，J＝5.4Hz，1H)，6.14(dd，J＝12.8，8.6Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.37(s，3H).
实施例6：化合物1-6，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺的合成。
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体43mg，75％；85％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.14(s，1H)，7.97(d，J＝12.7Hz，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.53(t，J＝8.2Hz，7.6Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.24(m，1H)，7.12(t，J＝8.9Hz，8.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.94(s，1H)，6.78(d，J＝9.1Hz，1H)，6.08(m，1H).
实施例7：合成化合物1-7，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体37mg，66％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，7.96(d，J＝5.4Hz，1H)，7.82(d，J＝6.9Hz，1H)，7.69(t，J＝7.0Hz，1H)，7.56(t，J＝7.0Hz，1H)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.13(m，4H)，6.75(dd，J＝9.4，7.7Hz，2H)，6.13(d，J＝5.4Hz，1H).
实施例8：合成化合物1-8，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体38mg，65％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，7.96(d，J＝5.4Hz，1H)，7.85(t，J＝7.0Hz，1H)，7.63(d，J＝6.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.0Hz，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.25(d，J＝2.3Hz，1H)，7.20-7.15 (m，1H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05-7.02(m，1H)，6.73(d，J＝5.4Hz，1H)，6.15(d，J＝8.5Hz，1H).
实施例9：合成化合物1-9，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体43mg，73％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，7.86(d，J＝5.4Hz，1H)，7.82(t，J＝7.0Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(t，J＝7.0Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.19(dd，J＝11.5，4.3Hz，1H)，7.12-7.07(m，1H)，7.02-6.97(m，2H)，6.73(d，J＝5.4Hz，1H)，6.11(d，J＝8.6Hz，1H).
实施例10：合成化合物1-10，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体43mg，75％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，8.26(d，J＝5.4Hz，1H)，7.89(t，J＝7.0Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.0Hz，1H)，7.49(d，J＝2.3Hz，1H)，7.45-7.38(m，3H)，7.20(d，J＝9.1Hz，2H)，6.89(d，J＝8.3Hz，2H)，6.73(d，J＝5.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，2.30(s，3H).
实施例11：合成化合物1-11，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体43mg，74％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，7.82(s，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.45(t，J＝7.0Hz，1H)，7.40(d，J＝2.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝11.4，4.3Hz，1H)，7.20-7.17(m，2H)，7.05-6.98(m，2H)，6.70(d，J＝5.4Hz，1H)，6.15(d，J＝8.2Hz，1H).
实施例12：合成化合物1-12，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体36mg，61％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，7.96(d，J＝5.4Hz，1H)，7.75(t，J＝7.0Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.45(t，J＝7.0Hz，1H)，7.39(d，J＝2.3Hz，1H)，7.35-7.30(m，3H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，6.73(d，J＝5.4Hz，1H)，6.10(d，J＝8.5Hz，1H).
实施例13：合成化合物1-13，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3，5-二氯苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体42mg，67％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，7.79(s，1H)，7.70(t，J＝7.0Hz，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.47(t，J＝7.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝12.1，7.0Hz，2H)，7.05-7.00(m，2H)，6.95-6.91(m，2H)，6.71(d，J＝5.4Hz，1H).
实施例14：合成化合物1-14，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3，4-二-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体43mg，69％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(s，1H)，7.84(d，J＝5.4Hz，1H)，7.79(t，J＝7.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.0Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.73(d，J＝5.4Hz，1H)，6.11(d，J＝8.5Hz，1H).
实施例15：合成化合物1-15，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体35mg，60％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，7.80(d，J＝5.4Hz，1H)，7.72(t，J＝7.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.3Hz，1H)，7.45(t，J＝7.0Hz，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，3.89(s，3H).
实施例16：合成化合物1-16，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体36mg，62％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.15(s，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝5.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.60(t，J＝7.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝13.0，7.9Hz，2H)，7.50(t，J＝7.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.19(d，J＝6.6Hz，1H)，6.73(d，J＝5.4Hz，1H)，6.11(d，J＝8.6Hz，1H)，3.92(s，3H).
实施例17：合成化合物1-17，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体44mg，71％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，7.86(d，J＝5.4Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.62(t，J＝7.0Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.50(t，J＝7.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.13(d，J＝6.6Hz，1H)，6.71(d，J＝5.4Hz，1H)，6.18(d，J＝8.6Hz，1H)，3.92(s，6H).
实施例18：合成化合物1-18，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体40mg，67％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，7.96(d，J＝5.4Hz，1H)，7.75(t，J＝7.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.55(t，J＝7.0Hz，1H)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.05-6.97(m，3H)，6.73(d，J＝5.4Hz，1H)，6.12(d，J＝8.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.26(s，3H).
实施例19：合成化合物1-19，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体43mg，70％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，7.83(d，J＝5.4Hz，1H)，7.79(t，J＝7.0Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(t，J＝7.0Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.35(dd，J＝11.7，5.4Hz，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.73(d，J＝5.4Hz，1H)，6.11(d，J＝8.5Hz，1H).
实施例20：合成化合物1-20，N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
合成方法与化合物1-1的制备方法类似，共获得淡黄色固体42mg，64％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，7.87(d，J＝5.4Hz，1H)，7.73(t，J＝7.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(t，J＝7.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝10.5，4.3Hz，1H)，7.47(d，J＝2.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝10.5，6.9Hz，1H)，6.73(d，J＝5.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H).
实施例27：体外c-Met抑制活性测试
试验方法：
将酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4：1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl，pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体后洗板，用200μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时；
每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，50mM MgCl2，0.5mM MnCl2，0.2mM Na3VO4，1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μM。化合物用DMSO稀释成合适的浓度，1μL/孔，再加入用50μL反应缓冲液稀释的c-Met激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设含相应浓度DMSO的阴性对照孔两孔和无ATP对照孔两孔；置37℃摇床(100rpm)反应1小时，T-PBS洗板三次。加入一抗PY99稀释液100μL/孔，37℃ 摇床反应0.5小时，T-PBS洗板三次。加入二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG稀释液100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时，T-PBS洗板三次，加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟，。(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)，加入2M H2SO4 50μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪SPECTRAMAX 190读数，波长为490nm，
样品的抑制率通过下列公式求得：
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得，
结果表明(如表1所示)，本发明中化合物显示出较好的c-Met抑制活性，其中大部分化合物对于c-Met的抑制活性IC50值小于10nM。
表1是本发明化合物的c-Met的体外抑制活性结果。
表1
实施例28：化合物对c-Met介导的肿瘤细胞增殖能力的影响试验
试验方法：
化合物对EBC-1细胞(非小细胞癌细胞株，MET基因扩增导致Met持续活化细胞株，为Met依赖性细胞株)的增殖抑制作用采用磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法检测；具体步骤如下：处于对数生长期的EBC-1细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入10μL不同浓度的化合物(DMSO浓度低于0.5％)作用72hr，每个浓度设三复孔，并设定溶剂对照组(阴性对照)；作用结束后，弃去培养液，加入10％(w/v)三氯乙酸(100μL/孔)于4℃固定1hr，随后用蒸馏水冲洗五次，待在室温下干燥后，每孔加入SRB溶液(4mg/mL，溶于1％冰乙酸)100μL，室温下孵育染色15min后，用1％冰乙酸冲洗五次洗去未结合的SRB，室温下干燥后，每孔加入10mM Tris溶液100μL，全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190 515nm波长下测定OD值；
采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：
抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得；
结果表明(如表2所示)，本发明中的化合物对人肺癌细胞EBC-1的体外增殖抑制作用测试，结果显示，本发明中的化合物显示出较好的对人肺癌细胞EBC-1的增殖抑制作用。
表2是本发明化合物对人肺癌细胞EBC-1的体外增殖抑制作用。
表2