本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的合成及精制的新方法。
背景技术：
埃索美拉唑钠，全名：(S)-5-甲氧基-2{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，英文名：Esomeprazole sodium，注射用埃索美拉唑钠于2007年4月3日FDA批准AstraZeneca AB上市。 埃索美拉唑钠是奥美拉唑的S异构体，是第一个发展为异构体的质子泵抑制剂，用于治疗短期胃食管反流。其结构如下：
目前为止，埃索美拉唑的合成专利文献已经非常丰富，通过我们的调研分析发现主要的有以下三条合成路线：
一、采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分（如WO 9427988，WO 04/002982等）
二、采用生物化学的方法，使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，得到奥美拉唑的单一对映体（如WO 9617076，WO9617017等）
三、采用化学不对称氧化的方法，使用手性的辅基或者催化剂制备奥美拉唑的单一对映体（如WO 9602535，WO 03/089408等）
通过对比分析：第一种方法采用传统的拆分方法很难有效的对奥美拉唑自由碱进行拆分，而且这种方法会浪费一半的奥美拉唑原料；第二种方法需要专门的实验装置和实验方法，相对过于繁琐和麻烦；第三种方法相对前两者来说较为方便易行，其中CN102633776 CN103936714A、CN103896916A 、CN103739592A等均涉及不对称氧化反应的合成路线。
针对现有技术中硫醚的不对称氧化反应来合成埃索美拉唑钠的合成路线进行研究，发现普遍存在原料成本高，收率低、纯度低，无法达到药用级别的要求，且反应时间长，不易工业放大生产。因此，开发一种新的成本低、收率高、反应时间短，毒性低，适用于工业化大生产的埃索美拉唑以及埃索美拉唑钠制备方法是非常必要的。
技术实现要素：
为了解决以上现有技术中埃索美拉唑钠合成中存在的原料成本高，产品收率低、光学纯度低，不易工业放大生产的问题，本发明提供了一种操作简单，工艺稳定可靠，不对称氧化选择性高，得到的产品收率高，光学纯度（ee%值）高，非常适合大规模产业化的埃索美拉唑钠的生产方法。
本发明是通过以下措施实现的：
本发明提供的埃索美拉唑钠的制备方法，
包括如下步骤：
（1）将5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑（奥美拉唑硫醚）用甲苯溶解，加入D-(-)酒石酸二乙酯、水、钛酸四异丙酯及碱，构成手性催化体系；再加入氧化剂进行手性氧化反应，得到中间体；
（2）上述反应结束后加入氢氧化钠，得到埃索美拉唑钠粗品；
（3）对上述过程所得的埃索美拉唑钠粗品进行精制。
其中，步骤（1）中的碱为N,N-二异丙基乙胺，进一步的，5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑与N,N-二异丙基乙胺的质量比为3-4，优选的为3.5。
其中，步骤（1）中氧化剂为过氧化氢异丙苯，且过氧化氢异丙苯的质量浓度为90%。
进一步的，5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑与过氧化氢异丙苯的质量体积比为2-3，优选的为2.3。
其中，步骤（1）的反应时间为1-2小时。
其中，步骤（2）的步骤包括：将中间体用甲醇溶解后，滴加10%氢氧化钠的甲醇溶液，搅拌，减压浓缩后加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，干燥，得埃索美拉唑钠粗品。
优选的，减压浓缩蒸至约有产品质量1倍体积甲醇剩余。
其中，步骤（3）的步骤包括：将埃索美拉唑钠粗品溶解于甲醇中，加热后加入活性炭搅拌，经抽滤、减压浓缩、自然降温后继续搅拌、再次抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼后收集，烘箱干燥，真空干燥后，得到埃索美拉唑钠精品。
优选的，埃索美拉唑钠粗品与甲醇的质量体积比为1:5。
下面对本发明的技术方案进行具体说明：
一、对氧化剂及其用量范围进行研究
以Russ.J.Org.Chem2008,vol 44,NO.1,pp.124~127为基准，对氧化剂及其用量进行摸索研究，过程如下：
表 1 氧化剂类型的选择
表 2 氧化剂用量的选择
表1表明，双氧水效果比较差；叔丁基过氧化氢与过氧化氢异丙苯的效果相当，但后者更优，因此我们选择过氧化氢异丙苯作为工艺中的氧化剂。
表2表明，起始原料与氧化剂的重量体积比为2-3时能够得到较好的转化率，而优选2.3。
二、碱对反应的影响：
1） 以表2中批号100920-3的路线为基准对碱的类型对反应的影响进行了研究，结果如下：
以三乙胺做碱，反应过程比较杂，TLC检测有一串点；以N,N-二异丙基乙胺做碱，能够得到比较好的结果。因此选用N,N-二异丙基乙胺作为反应用碱。
2）以表2中批号100920-3的路线为基准对碱的用量对反应的影响进行研究：
表 3 碱的用量选择
表3表明，当奥美拉唑硫醚与碱重量比为3-4时能够得到较好的转化率，优选为3.5。
三、粗品制备过程中溶剂剂量的选择
以Russ.J.Org.Chem2008,vol 44,NO.1,pp.124~127为基准，对粗品制备一步中浓缩甲醇时，甲醇剩余量及滴加乙酸乙酯的用量进行试验，记录粗产品收率（%）
表 4 甲醇及乙酸乙酯的量对粗产品收率的影响
试验表明：甲醇剩余量为0.5倍体积时，变为粘稠蜡状，滴加乙酸乙酯时较难形成很好的固体；甲醇剩余量为2倍体积时，收率整体偏低；甲醇剩余量为1倍体积时，滴加5倍体积的乙酸乙酯，粗产品收率偏低，因此，把浓缩至1倍体积甲醇剩余，滴加8倍体积乙酸乙酯析晶作为本步操作的关键点。
四、精制方法选择：
1）用实验室常用溶剂甲醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈对粗品进行精制。
方法：将5g粗产品（HPLC纯度98.0，砜约占1.5%）加到10倍体积的溶剂中，50℃下搅拌2h，然后自然降温至室温，过滤。
结果如下：
表 5 精制溶剂的选择
结果表明，前三种溶剂对埃索美拉唑钠的纯化效果都不理想，放弃；而甲醇未析晶，故尝试降低甲醇的用量，试验析晶纯化效果。
甲醇用量的选择：通过实验发现本品在甲醇的溶解性非常好，尝试使用尽量少的甲醇进行重结晶。操作方法：分别称取5g粗品溶到25mL、15mL、10mL甲醇中，然后冰水浴降温，搅拌5小时，过滤。结果如下：
表 6 不同体积的甲醇精制
结果表明，甲醇用量为产品的5倍质量体积时（1g产品用5mL甲醇重结晶）对产品的精制效果明显比其他方法明显，因此我们选择该方法作为工艺中的精制方法。
本发明的具体步骤为：
1）制备中间体的具体步骤为：
（Ⅰ）将5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑与甲苯搅拌溶解，升温60±5℃，然后依次加入纯净水，D-酒石酸二乙酯及钛酸四异丙酯，搅拌1h，降温。
（Ⅱ）将上述反应液降温至30±3℃，加入N,N-二异丙基乙胺，搅拌15min后，30min内缓慢滴加过氧化氢异丙苯，滴加完毕后，搅拌；
（Ⅲ）用12%的氨水萃取3次，合并水相，加入二氯甲烷，然后用醋酸调节pH至8左右，分液，有机相用纯净水及饱和食盐水各20mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状物。
2）制备埃索美拉唑钠粗品的具体步骤为：
（Ⅰ）用甲醇溶解油状物，滴加10%氢氧化钠的甲醇溶液，搅拌，减压浓缩蒸至约有产品质量1倍体积甲醇剩余，后加入产品质量8倍体积的乙酸乙酯，搅拌，过滤，干燥，得埃索美拉唑钠粗品。
3）埃索美拉唑钠粗品精制的具体过程为：
（Ⅰ）粗品溶于甲醇中，粗品与甲醇质量体积比为1:5，加热至40℃搅拌溶解，加入活性炭，搅拌，趁热过滤；
（Ⅱ）将上述滤液减压浓缩至规定刻度，关闭真空，自然降温至室温后，0℃下继续搅拌5小时，抽滤；
（Ⅲ）用乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤饼，装入热风循环烘箱中，烘箱温度35℃干燥，然后转入真空干燥箱中干燥，得精品埃索美拉唑钠。
本发明提供的埃索美拉唑钠的制备及精制方法的有益效果为：
1. 在制备中间体的过程中，采用特定比例的氧化剂和碱， 同时对滴加氧化剂的过程条件进行控制，不但有效的降低生产成本；而且高选择性的生产了光学纯度高的埃索美拉唑，大大的降低了反应过程中的毒性，同时缩短了反应时间。
2. 在埃索美拉唑钠粗品制备一步中浓缩甲醇时，甲醇剩余量及滴加乙酸乙酯的用量进行控制，有效地提高了粗品的收率。
3. 在埃索美拉唑钠精制过程中，通过选取特定的溶剂和用量配比，控制温度条件，产品收率高，可达87%以上，对映体纯度值99.7%以上，纯度99.9%以上。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。
实施例1
中间体的制备：
将5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑5.67g加到100mL三口瓶中，加入甲苯25mL，搅拌，加热至60℃，然后依次加入纯净水90uL，D-酒石酸二乙酯2.3g及钛酸四异丙酯28g，搅拌1h，降温。T=27℃时，加入N,N-二异丙基乙胺1.89g，15min后，于30min内缓慢滴加过氧化氢异丙苯2.8mL。反应后TLC检测，少量原料剩余。用12%的氨水萃取3次，合并水相，加入二氯甲烷，然后用醋酸调节pH至8左右，分液，有机相用纯净水及饱和食盐水各20mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状物5.56g。
埃索美拉唑钠粗品的制备：
取2.8kg中间体，用5L甲醇溶解，滴加10%氢氧化钠的甲醇溶液2.35L，搅拌2h。减压浓缩蒸至约有产品质量1倍体积甲醇剩余，滴加23L乙酸乙酯，搅拌5h，过滤,干燥，得1.57kg类白色固体。
埃索美拉唑钠的精制：
在精烘包内，10L三口瓶Ⅰ中加入甲醇6.9L，开启搅拌，投入1.37kg埃索美拉唑钠粗品，加热至30℃，溶清，加入140g活性炭搅拌30分钟，趁热抽滤至10L三口瓶Ⅱ，减压浓缩至规定刻度，关闭真空，自然降温至室温后，0℃下继续搅拌5小时，抽滤，用300ml乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤饼，装入热风循环烘箱中，烘箱温度35℃干燥，然后转入真空干燥箱中干燥，得埃索美拉唑钠精品，收率：87.2%。m.p.246-249℃，按照进口质量标准检测HPLC化学纯度99.90%，ee%=99.65%， [α]20D+43.1℃（c=0.1%，水）；ESI/MS m/z ：344.0,[M-H]-，IR(KBr)：3050，2998，2935，2826，1609，1475，1565，1478，1565，1473，1465，1390，1362，1271，1200，1075，1151，1021，828，808，685，694cm-1，1HNMR(CDCl3)：2.17（s，3H），2.26（s，3H），3.65（s，3H），3.70（s，3H），4.36（d，1H），4.36（d，1H），4.68（d，1H），6.52（dd，1H），6.98（d，1H），7.10（d，1H），8.16（s，1H），经薄层色谱、EMI-MS、1H-NMR确证合成的目标化合物为埃索美拉唑钠。
实施例2
中间体的制备：
将5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑5.67g加到100mL三口瓶中，加入甲苯25mL，搅拌，加热至65℃，然后依次加入纯净水90uL，D-酒石酸二乙酯2.3g及钛酸四异丙酯28g，搅拌1h，降温。T=33℃时，加入N,N-二异丙基乙胺1.4g，15min后，于30min内缓慢滴加过氧化氢异丙苯1.89mL。反应后TLC检测，少量原料剩余。用12%的氨水萃取3次，合并水相，加入二氯甲烷，然后用醋酸调节pH至8左右，分液，有机相用纯净水及饱和食盐水各20mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状物5.55g。
埃索美拉唑钠粗品的制备：
取2.8kg中间体，用5L甲醇溶解，滴加10%氢氧化钠的甲醇溶液2.35L，搅拌2h。减压浓缩蒸至约有产品质量1倍体积甲醇剩余，滴加23L乙酸乙酯，搅拌5h，过滤,干燥，得1.57kg类白色固体。
埃索美拉唑钠的精制：
在精烘包内，10L三口瓶Ⅰ中加入甲醇6.9L，开启搅拌，投入1.37kg埃索美拉唑钠粗品，加热至40℃，溶清，加入140g活性炭搅拌30分钟，趁热抽滤至10L三口瓶Ⅱ，减压浓缩至规定刻度，关闭真空，自然降温至室温后，0℃下继续搅拌5小时，抽滤，用300ml乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤饼，装入热风循环烘箱中，烘箱温度35℃干燥，然后转入真空干燥箱中干燥，得埃索美拉唑钠精品，收率：87.3%。m.p.246-249℃，按照进口质量标准检测HPLC化学纯度99.91%，ee%=99.63%， [α]20D+43.1℃（c=0.1%，水）；ESI/MS m/z ：344.0,[M-H]-，IR(KBr)：3050，2998，2935，2826，1609，1475，1565，1478，1565，1473，1465，1390，1362，1271，1200，1075，1151，1021，828，808，685，694cm-1，1HNMR(CDCl3)：2.17（s，3H），2.26（s，3H），3.65（s，3H），3.70（s，3H），4.36（d，1H），4.36（d，1H），4.68（d，1H），6.52（dd，1H），6.98（d，1H），7.10（d，1H），8.16（s，1H），经薄层色谱、EMI-MS、1H-NMR确证合成的目标化合物为埃索美拉唑钠。
实施例3
中间体的制备：
将5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑5.67g加到100mL三口瓶中，加入甲苯25mL，搅拌，加热至65℃，然后依次加入纯净水90uL，D-酒石酸二乙酯2.3g及钛酸四异丙酯28g，搅拌1h，降温。T=30℃时，加入N,N-二异丙基乙胺1.6g，15min后，于30min内缓慢滴加过氧化氢异丙苯2.5mL。反应后TLC检测，少量原料剩余。用12%的氨水萃取3次，合并水相，加入二氯甲烷，然后用醋酸调节pH至8左右，分液，有机相用纯净水及饱和食盐水各20mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状物5.6g。
埃索美拉唑钠粗品的制备：
取2.8kg中间体，用5L甲醇溶解，滴加10%氢氧化钠的甲醇溶液2.35L，搅拌2h。减压浓缩蒸至约有产品质量1倍体积甲醇剩余，滴加23L乙酸乙酯，搅拌5h，过滤,干燥，得1.57kg类白色固体。
埃索美拉唑钠的精制：
在精烘包内，10L三口瓶Ⅰ中加入甲醇6.9L，开启搅拌，投入1.37kg埃索美拉唑钠粗品，加热至40℃，溶清，加入140g活性炭搅拌30分钟，趁热抽滤至10L三口瓶Ⅱ，减压浓缩至规定刻度，关闭真空，自然降温至室温后，0℃下继续搅拌5小时，抽滤，用300ml乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤饼，装入热风循环烘箱中，烘箱温度35℃干燥，然后转入真空干燥箱中干燥，得埃索美拉唑钠精品，收率：87.5%。m.p.246-249℃，按照进口质量标准检测HPLC化学纯度99.91%，ee%=99.7%， [α]20D+43.1℃（c=0.1%，水）；ESI/MS m/z ：344.0,[M-H]-，IR(KBr)：3050，2998，2935，2826，1609，1475，1565，1478，1565，1473，1465，1390，1362，1271，1200，1075，1151，1021，828，808，685，694cm-1，1HNMR(CDCl3)：2.17（s，3H），2.26（s，3H），3.65（s，3H），3.70（s，3H），4.36（d，1H），4.36（d，1H），4.68（d，1H），6.52（dd，1H），6.98（d，1H），7.10（d，1H），8.16（s，1H），经薄层色谱、EMI-MS、1H-NMR确证合成的目标化合物为埃索美拉唑钠。