涉及工程化Fc构建体的组合物和方法与流程

文档序号:11107565阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种Fc构建体,包含:

a).具有化学式A-L-B的第一多肽;其中

i).A包含第一Fc结构域单体;

ii).L是接头;并且

iii).B包含第二Fc结构域单体;

b).包含第三Fc结构域单体的第二多肽;以及

c).包含第四Fc结构域单体的第三多肽;

其中所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体组合以形成第一Fc结构域,并且所述第二Fc结构域单体和所述第四Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域。

2.如权利要求1所述的Fc构建体,其中所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第三Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。

3.如权利要求1或2所述的Fc构建体,其中所述第二Fc结构域单体和所述第四Fc结构域单体包含促进在所述第二Fc结构域单体与所述第四Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。

4.如权利要求1-3中任一项所述的Fc构建体,其中A由Fc结构域单体组成。

5.如权利要求1-4中任一项所述的Fc构建体,其中B由Fc结构域单体组成。

6.如权利要求1-5中任一项所述的Fc构建体,其中所述第二多肽由Fc结构域单体组成。

7.如权利要求1-6中任一项所述的Fc构建体,其中所述第三多肽由Fc结构域单体组成。

8.如权利要求1-7中任一项所述的Fc构建体,进一步包含通过接头连接至这些多肽中的一个或多个的N-末端或C-末端的白蛋白结合肽。

9.如权利要求1-8中任一项所述的Fc构建体,进一步包含IgG CL抗体恒定结构域和IgG CH1抗体恒定结构域,其中所述IgG CH1抗体恒定结构域通过接头附接至A或所述第二多肽的N-末端。

10.如权利要求1-9中任一项所述的Fc构建体,其中所述第二多肽和所述第三多肽具有相同的氨基酸序列。

11.一种Fc构建体,包含:

a).具有化学式A-L-B的第一多肽;其中

i).A包含第一Fc结构域单体;

ii).L是接头;并且

iii).B包含第二Fc结构域单体;

b).具有化学式A’-L’-B’的第二多肽;其中

i).A’包含第三Fc结构域单体;

ii).L’是接头;并且

iii).B’包含第四Fc结构域单体;

c).包含第五Fc结构域单体的第三多肽;以及

d).包含第六Fc结构域单体的第四多肽;

其中所述第一多肽的A和所述第二多肽的A’组合以形成第一Fc结构域,所述第一多肽的B和第五Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域,并且所述第二多肽的B’和第六Fc结构域单体组合以形成第三Fc结构域。

12.如权利要求11所述的Fc构建体,其中所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第三Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。

13.如权利要求11或12所述的Fc构建体,其中所述第二Fc结构域单体和所述第五Fc结构域单体包含促进在所述第二Fc结构域单体与所述第五Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。

14.如权利要求11-13中任一项所述的Fc构建体,其中所述第四Fc结构域单体和所述第六Fc结构域单体包含促进在所述第四Fc结构域单体与所述第六Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。

15.如权利要求11-14中任一项所述的Fc构建体,其中A由Fc结构域单体组成。

16.如权利要求11-15中任一项所述的Fc构建体,其中B由Fc结构域单体组成。

17.如权利要求11-16中任一项所述的Fc构建体,其中A’由Fc结构域单体组成。

18.如权利要求11-17中任一项所述的Fc构建体,其中B’由Fc结构域单体组成。

19.如权利要求11-18中任一项所述的Fc构建体,其中所述第三多肽由Fc结构域单体组成。

20.如权利要求11-19中任一项所述的Fc构建体,其中所述第四多肽由Fc结构域单体组成。

21.如权利要求11-20中任一项所述的Fc构建体,进一步包含IgG CL抗体恒定结构域和IgG CH1抗体恒定结构域,其中所述IgG CL抗体恒定结构域通过接头附接至所述IgG CH1抗体恒定结构域的N-末端,并且所述IgG CH1抗体恒定结构域通过接头附接至A的N-末端。

22.如权利要求21所述的Fc构建体,进一步包含第二IgG CL抗体恒定结构域和第二IgG CH1抗体恒定结构域,其中所述第二IgG CL抗体恒定结构域通过接头附接至所述第二IgG CH1抗体恒定结构域的N-末端,并且所述第二IgG CH1抗体恒定结构域通过接头附接至A’的N-末端,

所述IgG CH1抗体恒定结构域通过接头附接至A或A’的N-末端。

23.如权利要求11-21中任一项所述的Fc构建体,进一步包含白蛋白结合肽。

24.如权利要求11-22中任一项所述的Fc构建体,其中所述第一多肽和所述第二多肽具有相同的氨基酸序列并且其中所述第三多肽和所述第四多肽具有相同的氨基酸序列。

25.一种Fc构建体,包含:

a).具有化学式A-L-B的第一多肽;其中

i).A包含第一Fc结构域单体;

ii).L是接头;并且

iii).B包含白蛋白结合肽;以及

b).包含第二Fc结构域单体的第二多肽;

其中所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体组合以形成Fc结构域。

26.如权利要求25所述的Fc构建体,其中所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第二Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。

27.如权利要求25或26所述的Fc构建体,其中A由Fc结构域单体组成。

28.如权利要求25-27中任一项所述的Fc构建体,其中第二多肽由Fc结构域单体组成。

29.一种Fc构建体,包含:

a).具有化学式A-L1-B-L2-C的第一多肽;其中

i).A包含IgG CL抗体恒定结构域;

ii).L1和L2各自是接头;

iii)B包含IgG CH1抗体恒定结构域;并且

iv).C包含第一Fc结构域单体;以及

b).具有化学式A’-L1’-B’-L2’-C’的第二多肽;其中

i).A’包含IgG CL抗体恒定结构域;

ii).L1’和L2’各自是接头;

iii)B’包含IgG CH1抗体恒定结构域;并且

iv).C’包含第二Fc结构域单体;其中

所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体组合以形成Fc结构域。

30.如权利要求29所述的Fc构建体,其中所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第二Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。

31.如权利要求29或30所述的Fc构建体,其中C由Fc结构域单体组成。

32.如权利要求29-31中任一项所述的Fc构建体,其中C’由Fc结构域单体组成。

33.如权利要求29-32中任一项所述的Fc构建体,进一步包含通过接头连接至C或C’的C-末端的白蛋白结合肽。

34.一种Fc构建体,包含:

a).具有化学式A-L1-B-L2-C的第一多肽;其中

i).A包含IgG CL抗体恒定结构域;

ii).L1和L2各自是接头;

iii)B包含IgG CH1抗体恒定结构域;并且

iv).C包含第一Fc结构域单体;以及

b).具有化学式A’-L1’-B’-L2’-C’的第二多肽;其中

i).A’包含IgG CL抗体恒定结构域;

ii).L1’和L2’各自是接头;

iii)B’包含IgG CH1抗体恒定结构域;并且

iv).C’包含第二Fc结构域单体;

c).包含第三Fc结构域单体的第三多肽;以及

d).包含第四Fc结构域单体的第四多肽;其中

所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体组合以形成第一Fc结构域;

所述第二Fc结构域单体和第四第三Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域;

所述第一多肽的该IgG CH1抗体恒定结构域与所述第二多肽的该IgGCL抗体恒定结构域组合;并且

所述第二多肽的该IgG CH1抗体恒定结构域与所述第一多肽的该IgGCL抗体恒定结构域组合。

35.一种Fc构建体,包含:

a).包含第一Fc结构域单体的第一多肽;以及

b).包含第二Fc结构域单体的第二多肽;其中

所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体组合以形成Fc结构域,并且所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第二Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。

36.如权利要求35所述的Fc构建体,其中所述第一多肽由Fc结构域单体组成。

37.如权利要求35或36所述的Fc构建体,其中所述第二多肽由Fc结构域单体组成。

38.如权利要求35-37中任一项所述的Fc构建体,进一步包含白蛋白结合肽。

39.如权利要求35-38中任一项所述的Fc构建体,进一步包含IgG CL抗体恒定结构域和IgG CH1抗体恒定结构域,其中所述IgG CH1抗体恒定结构域通过接头附接至所述第一多肽或所述第二多肽的N-末端。

40.一种Fc构建体,包含:

a).具有化学式A-L-B的第一多肽;其中

i).A包含第一Fc结构域单体;

ii).L是接头;并且

iii).B包含第二Fc结构域单体;

b).具有化学式A’-L’-B’的第二多肽;其中

i).A’包含第三Fc结构域单体;

ii).L’是接头;并且

iii).B’包含第四Fc结构域单体;

其中所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体包含在它们对应的CH3结构域中的工程化腔体,并且所述第三第四Fc结构域和所述第四Fc结构域单体包含在它们对应的CH3结构域中的工程化突出物,其中所述工程化腔体和所述工程化突出物被定位来形成突出物-进入-腔体对,其中所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体组合以形成第一Fc结构域,并且所述第二Fc结构域单体和所述第四Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域。

41.如权利要求40所述的Fc构建体,其中所述A、B、A’、或B’各自均由Fc结构域单体组成。

42.如权利要求40或41所述的Fc构建体,进一步包含通过接头连接至B或B’的C-末端的白蛋白结合肽。

43.如权利要求40-42中任一项所述的Fc构建体,进一步包含IgG CL抗体恒定结构域和IgG CH1抗体恒定结构域,其中所述IgG CH1抗体恒定结构域通过接头附接至A或A’的N-末端。

44.如权利要求2、3、12、13、14、26、30、或35中任一项所述的Fc构建体,其中所述二聚化选择性模块包含在一个所述Fc结构域单体的该CH3结构域中的工程化腔体以及在另一个所述Fc结构域单体的该CH3结构域中的工程化突出物,其中所述工程化腔体和所述工程化突出物被定位来形成Fc结构域单体的突出物-进入-腔体对。

45.如权利要求44所述的Fc构建体,其中一个所述Fc结构域单体包含Y407V和Y349C,并且另一个所述Fc结构域单体包含T366W和S354C。

46.如权利要求2、3、12、13、14、26、30、或35中任一项所述的Fc构建体,其中所述二聚化选择性模块包含在一个所述Fc结构域单体的该CH3结构域中的带负电荷的氨基酸以及在另一个所述Fc结构域单体的该CH3结构域中的带正电荷的氨基酸,其中所述带负电荷的氨基酸和所述带正电荷的氨基酸被定位来促进Fc结构域的形成。

47.如权利要求46所述的Fc构建体,其中一个所述Fc结构域单体包含D399K,并且另一个所述Fc结构域单体包含K409D。

48.权利要求1-47中任一项所述的Fc构建体,其中所述Fc构建体中的一个或多个接头是键。

49.权利要求1-47中任一项所述的Fc构建体,其中所述Fc构建体中的一个或多个接头是间隔区。

50.如权利要求49所述的Fc构建体,其中所述间隔区包含SEQ ID NO:1-27中任一个的序列。

51.如权利要求50所述的Fc构建体,其中所述序列由SEQ ID NO:1、2和3中任一个组成。

52.如权利要求8、22、25、33、38、以及42中任一项所述的Fc构建体,其中所述白蛋白结合肽包含SEQ ID NO:28的序列。

53.如权利要求52所述的Fc构建体,其中所述白蛋白结合肽由SEQ ID NO:28的序列组成。

54.一种Fc构建体,包含:

a).具有化学式A-L1-B-L2-C的第一多肽;其中

i).A包含第一Fc结构域单体;

ii).L1是接头;

iii).B包含第二Fc结构域单体;

iv).L2是接头;

v).C包含第三Fc结构域单体;以及

b).具有化学式A’-L1’-B’-L2’-C’的第二多肽;其中

i).A’包含第四Fc结构域单体;

ii).L1’是接头;

iii)B’包含第五Fc结构域单体;

iv).L2’是接头;

v).C’包含第六Fc结构域单体;其中

所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体组合以形成第一Fc结构域,

所述第四Fc结构域单体和所述第五Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域,并且所述第三Fc结构域单体和所述第六Fc结构域单体组合以形成第三Fc结构域。

55.如权利要求54所述的Fc构建体,其中接头L1和L1’是可裂解接头。

56.如权利要求1-55中任一项所述的Fc构建体,其中所述Fc结构域单体中的一个或多个包含IgG铰链结构域、IgG CH2抗体恒定结构域、以及IgG CH3抗体恒定结构域。

57.如权利要求56所述的Fc构建体,其中所述Fc结构域单体各自包含IgG铰链结构域、IgG CH2抗体恒定结构域、以及IgG CH3抗体恒定结构域。

58.如权利要求56或57中任一项所述的Fc构建体,其中所述IgG具有选自下组的一个亚型,该组由IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3、以及IgG4组成。

59.一种制备如权利要求1-58中任一项所述的Fc构建体的方法,所述方法包括:

a)提供包含编码所述多肽的多核苷酸的宿主细胞;

b)在允许所述Fc构建体形成的条件下在所述宿主细胞中表达所述第一多肽、所述第二多肽和所述第三多肽;并且

c)回收所述Fc构建体。

60.一种表达如权利要求1-58中任一项所述的Fc构建体的宿主细胞,所述宿主细胞包含编码所述多肽的多核苷酸,其中所述多核苷酸是在所述宿主细胞中表达的。

61.一种药物组合物,包含具有2-10个Fc结构域的Fc构建体的基本上同源的集合。

62.如权利要求61所述的药物组合物,其中该2-10个Fc结构域中的多个是由包含互补二聚化选择性模块的两个Fc结构域单体缔合而形成的,该互补二聚化选择性模块促进在两个Fc结构域单体之间的二聚化。

63.如权利要求62所述的药物组合物,其中该多个中的两个单独多肽具有相同的氨基酸序列。

64.如权利要求62所述的药物组合物,其中该多个中的两个单独多肽具有不同的氨基酸序列。

65.如权利要求62所述的药物组合物,其中这些互补Fc单体序列具有互补二聚化选择性模块。

66.如权利要求61所述的药物组合物,其中该Fc构建体具有以下特征中的一或多个(例如,2、3、4、5或6个):

a)至少部分地由存在于不同多肽中的Fc结构域单体缔合而形成;

b)不包含促进两个多肽缔合的另外的结构域;

c)仅在连接形成Fc结构域的两个Fc结构域单体之间包含共价键;

d)在Fc结构域之间不包含共价键;

e)提供足够的结构柔性,这样使得该Fc构建体中的所有或基本上所有这些Fc结构域能够同时与细胞表面上的Fc受体相互作用;和/或

f)包含通过接头连接的至少两个Fc结构域。

67.一种药物组合物,包含如权利要求1-58中任一项所述的Fc构建体的基本上同源的集合。

68.如权利要求61-67中任一项所述的药物组合物,其中该Fc构建体包含2-5个缔合多肽,每个多肽包含至少一个Fc结构域单体,其中该构建体的各Fc结构域单体是相同的或者不同之处不多于10个氨基酸。

69.如权利要求61-67中任一项所述的药物组合物,其中该Fc构建体包含含有三个缔合多肽的两个Fc结构域,该三个多肽中的一个包含两个Fc结构域单体并且该三个多肽中的两个各自包含一个Fc结构域单体。

70.如权利要求61-67中任一项所述的药物组合物,其中该Fc构建体包含含有四个缔合多肽的三个Fc结构域,该四个多肽中的两个各自包含两个Fc结构域单体并且该四个多肽中的两个各自包含一个Fc结构域单体。

71.如权利要求61-67中任一项所述的药物组合物,其中所述Fc构建体由包含2n个多肽的n个Fc结构域组成,每个多肽包含Fc结构域单体、IgG CL抗体恒定结构域、以及IgG CH1抗体恒定结构域。

72.一种治疗受试者中的炎症的方法,所述方法包括向所述受试者给予一种包含治疗有效量的如权利要求1-58中任一项所述的Fc构建体的药物组合物或一种如权利要求61-71中任一项所述的药物组合物。

73.一种减少受试者中免疫应答基于免疫复合物的激活的方法,所述方法包括向所述受试者给予一种如权利要求1-58中任一项所述的Fc构建体或一种如权利要求61-71中任一项所述的药物组合物。

74.如权利要求73所述的方法,其中所述受试者患有自身免疫性疾病。

75.一种由以下各项组成的Fc构建体

a).具有化学式A-L-B的第一多肽;其中

i).A包含第一Fc结构域单体;

ii).L是接头;并且

iii).B包含第二Fc结构域单体;

b).具有化学式A’-L’-B’的第二多肽;其中

i).A’包含第三Fc结构域单体;

ii).L’是接头;并且

iii).B’包含第四Fc结构域单体;

c).包含第五Fc结构域单体的第三多肽;以及

d).包含第六Fc结构域单体的第四多肽;

其中A和A’组合以形成第一Fc结构域,B和所述第五Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域,并且B’和所述第六Fc结构域单体组合以形成第三Fc结构域;

其中所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体各自均包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第三Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,

所述第二Fc结构域单体和所述第五Fc结构域单体各自均包含促进在所述第二Fc结构域单体与所述第五Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,并且

所述第四Fc结构域单体和所述第六Fc结构域单体各自均包含促进在所述第四Fc结构域单体与所述第六Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,并且

其中所述Fc构建体含有不多于三个Fc结构域。

76.一种由以下各项组成的Fc构建体

a).具有化学式A-L-B的第一多肽;其中

i).A由第一Fc结构域单体组成;

ii).L是接头;并且

iii).B由第二Fc结构域单体组成;

b).具有化学式A’-L’-B’的第二多肽;其中

i).A’由第三Fc结构域单体组成;

ii).L’是接头;并且

iii).B’由第四Fc结构域单体组成;

c).由第五Fc结构域单体组成的第三多肽;以及

d).由第六Fc结构域单体组成的第四多肽;

其中A和A’组合以形成第一Fc结构域,B和所述第五Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域,并且B’和所述第六Fc结构域单体组合以形成第三Fc结构域;

其中所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体各自均包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第三Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,

所述第二Fc结构域单体和所述第五Fc结构域单体各自均包含促进在所述第二Fc结构域单体与所述第五Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,并且

所述第四Fc结构域单体和所述第六Fc结构域单体各自均包含促进在所述第四Fc结构域单体与所述第六Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,并且

其中所述Fc构建体含有不多于三个Fc结构域。

77.如权利要求75或76所述的Fc构建体,其中所述第一Fc结构域单体的所述互补二聚化选择性模块包含带负电荷的氨基酸取代,所述第三Fc结构域单体的所述互补二聚化选择性模块包含带正电荷的氨基酸取代,所述第二Fc结构域单体的所述互补二聚化选择性模块包含工程化突出物,所述第五Fc结构域单体的所述互补二聚化选择性模块包含工程化腔体,所述第四Fc结构域单体的所述互补二聚化选择性模块包含工程化突出物,并且所述第六Fc结构域单体的所述互补二聚化选择性模块包含工程化腔体。

78.如权利要求75-77中任一项所述的Fc构建体,其中所述接头L和/或L’的长度是3-200个氨基酸。

79.如权利要求77所述的Fc构建体,其中所述接头L和/或L’由SEQ ID NO:

1、2和3中任一个的序列组成。

80.一种由以下各项组成的Fc构建体

a).具有化学式A-L1-B-L2-C的第一多肽;其中

i).A包含第一Fc结构域单体;

ii).L1是接头;

iii).B包含第二Fc结构域单体;并且

iv).L2是接头;

v).C包含第三Fc结构域单体;以及

b).具有化学式A’-L1’-B’-L2’-C’的第二多肽;其中

i).A’包含第四Fc结构域单体;

ii).L1’是接头;

iii)B’包含第五Fc结构域单体;并且

iv).L2’是接头;

v).C’包含第六Fc结构域单体;

c).包含第七Fc结构域单体的第三多肽;

d).包含第八Fc结构域单体的第四多肽;

e).包含第九Fc结构域单体的第五多肽;

d).包含第十Fc结构域单体的第六多肽;

其中A和所述第七Fc结构域单体组合以形成第一Fc结构域,B和B’组合以形成第二Fc结构域,C和所述第八Fc结构域单体组合以形成第三Fc结构域,A’和所述第九Fc结构域单体组合以形成第四Fc结构域,并且C’和所述第十Fc结构域单体组合以形成第五Fc结构域;

其中所述第一Fc结构域单体和所述第七Fc结构域单体各自均包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第七Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,

所述第二Fc结构域单体和所述第五Fc结构域单体各自均包含促进在所述第二Fc结构域单体与所述第五Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,

所述第三Fc结构域单体和所述第八Fc结构域单体各自均包含促进在所述第三Fc结构域单体与所述第八Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块;

所述第四Fc结构域单体和所述第九Fc结构域单体各自均包含促进在所述第四Fc结构域单体与所述第九Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,并且

所述第六Fc结构域单体和所述第十Fc结构域单体各自均包含促进在所述第六Fc结构域单体与所述第十Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,并且

其中所述Fc构建体含有不多于五个Fc结构域。

81.一种由以下各项组成的Fc构建体

a).具有化学式A-L1-B-L2-C的第一多肽;其中

i).A由第一Fc结构域单体组成;

ii).L1是接头;

iii).B由第二Fc结构域单体组成;并且

iv).L2是接头;

v).C由第三Fc结构域单体组成;以及

b).具有化学式A’-L1’-B’-L2’-C’的第二多肽;其中

i).A’由第四Fc结构域单体组成;

ii).L1’是接头;

iii).B’由第五Fc结构域单体组成;并且

iv).L2’是接头;

v).C’由第六Fc结构域单体组成;

c)由第七Fc结构域单体组成的第三多肽;

d).由第八Fc结构域单体组成的第四多肽;

e).由第九Fc结构域单体组成的第五多肽;

d).由第十Fc结构域单体组成的第六多肽;

其中A和所述第七Fc结构域单体组合以形成第一Fc结构域,B和B’组合以形成第二Fc结构域,C和所述第八Fc结构域单体组合以形成第三Fc结构域,A’和所述第九Fc结构域单体组合以形成第四Fc结构域,并且C’和所述第十Fc结构域单体组合以形成第五Fc结构域;

其中所述第一Fc结构域单体和所述第七Fc结构域单体各自均包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第七Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,

所述第二Fc结构域单体和所述第五Fc结构域单体各自均包含促进在所述第二Fc结构域单体与所述第五Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,

所述第三Fc结构域单体和所述第八Fc结构域单体各自均包含促进在所述第三Fc结构域单体与所述第八Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块;

所述第四Fc结构域单体和所述第九Fc结构域单体各自均包含促进在所述第四Fc结构域单体与所述第九Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,并且

所述第六Fc结构域单体和所述第十Fc结构域单体各自均包含促进在所述第六Fc结构域单体与所述第十Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,并且

其中所述Fc构建体含有不多于五个Fc结构域。

82.如权利要求80或81所述的Fc构建体,其中所述第二Fc结构域单体的所述互补二聚化选择性模块包含带负电荷的氨基酸取代,所述第五Fc结构域单体的所述互补二聚化选择性模块包含带正电荷的氨基酸取代,所述第一Fc结构域单体、第三Fc结构域单体、第四Fc结构域单体、以及第六Fc结构域单体各自的所述互补二聚化选择性模块包含工程化突出物,并且所述第七Fc结构域单体、第八Fc结构域单体、第九Fc结构域单体、以及第十Fc结构域单体各自的互补二聚化选择性模块包含工程化腔体。

83.一种由以下各项组成的Fc构建体

a).具有化学式A-L1-B-L2-C的第一多肽;其中

i).A包含第一Fc结构域单体;

ii).L1是接头;

iii).B包含第二Fc结构域单体;并且

iv).L2是接头;

v).C包含第三Fc结构域单体;以及

b).具有化学式A’-L1’-B’-L2’-C’的第二多肽;其中

i).A’包含第四Fc结构域单体;

ii).L1’是接头;

iii)B’包含第五Fc结构域单体;并且

iv).L2’是接头;

v).C’包含第六Fc结构域单体;

c).包含第七Fc结构域单体的第三多肽;

d).包含第八Fc结构域单体的第四多肽;

e).包含第九Fc结构域单体的第五多肽;

d).包含第十Fc结构域单体的第六多肽;

其中A和A’组合以形成第一Fc结构域,B和所述第七Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域,C和所述第八Fc结构域单体组合以形成第三Fc结构域,B’和所述第九Fc结构域单体组合以形成第四Fc结构域,并且C’和所述第十Fc结构域单体组合以形成第五Fc结构域;

其中所述第一Fc结构域单体和所述第四Fc结构域单体各自均包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第四Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,

所述第二Fc结构域单体和所述第七Fc结构域单体各自均包含促进在所述第二Fc结构域单体与所述第七Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,

所述第三Fc结构域单体和所述第八Fc结构域单体各自均包含促进在所述第三Fc结构域单体与所述第八Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块;

所述第五Fc结构域单体和所述第九Fc结构域单体各自均包含促进在所述第五Fc结构域单体与所述第九Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,并且

所述第六Fc结构域单体和所述第十Fc结构域单体各自均包含促进在所述第六Fc结构域单体与所述第十Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,并且

其中所述Fc构建体含有不多于五个Fc结构域。

84.一种由以下各项组成的Fc构建体

a).具有化学式A-L1-B-L2-C的第一多肽;其中

i).A由第一Fc结构域单体组成;

ii).L1是接头;

iii).B由第二Fc结构域单体组成;并且

iv).L2是接头;

v).C由第三Fc结构域单体组成;以及

b).具有化学式A’-L1’-B’-L2’-C’的第二多肽;其中

i).A’由第四Fc结构域单体组成;

ii).L1’是接头;

iii).B’由第五Fc结构域单体组成;并且

iv).L2’是接头;

v).C’由第六Fc结构域单体组成;

c)由第七Fc结构域单体组成的第三多肽;

d).由第八Fc结构域单体组成的第四多肽;

e).由第九Fc结构域单体组成的第五多肽;

d).由第十Fc结构域单体组成的第六多肽;

其中A和A’组合以形成第一Fc结构域,B和所述第七Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域,C和所述第八Fc结构域单体组合以形成第三Fc结构域,B’和所述第九Fc结构域单体组合以形成第四Fc结构域,并且C’和所述第十Fc结构域单体组合以形成第五Fc结构域;

其中所述第一Fc结构域单体和所述第四Fc结构域单体各自均包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第四Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,

所述第二Fc结构域单体和所述第七Fc结构域单体各自均包含促进在所述第二Fc结构域单体与所述第七Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,

所述第三Fc结构域单体和所述第八Fc结构域单体各自均包含促进在所述第三Fc结构域单体与所述第八Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块;

所述第五Fc结构域单体和所述第九Fc结构域单体各自均包含促进在所述第五Fc结构域单体与所述第九Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,并且

所述第六Fc结构域单体和所述第十Fc结构域单体各自均包含促进在所述第六Fc结构域单体与所述第十Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块,并且

其中所述Fc构建体含有不多于五个Fc结构域。

85.如权利要求83或84所述的Fc构建体,其中所述第一Fc结构域单体的所述互补二聚化选择性模块包含带负电荷的氨基酸取代,所述第四Fc结构域单体的所述互补二聚化选择性模块包含带正电荷的氨基酸取代,所述第二Fc结构域单体、第三Fc结构域单体、第五Fc结构域单体、以及第六Fc结构域单体各自的所述互补二聚化选择性模块包含工程化突出物,并且所述第七Fc结构域单体、第八Fc结构域单体、第九Fc结构域单体、以及第十Fc结构域单体各自的互补二聚化选择性模块包含工程化腔体。

86.如权利要求80-85中任一项所述的Fc构建体,其中所述接头L1、L2、L1’和/或L2’的长度是3-200个氨基酸。

87.如权利要求86所述的Fc构建体,其中所述接头L1、L2、L1’和/或L2’由SEQ ID NO:1、2和3中任一个的序列组成。

88.一种如权利要求1-58或75-87中任一项所述的Fc构建体,用于在有需要的受试者中促进自身抗体的清除、抑制抗原呈递、减轻免疫应答、或减轻该免疫应答基于免疫复合物的激活。

89.一种如权利要求1-58或75-87中任一项所述的Fc构建体,用于治疗炎症或自身免疫性疾病或免疫性疾病(例如,类风湿性关节炎(RA);系统性红斑狼疮(SLE);ANCA-相关性脉管炎;抗磷脂抗体综合征;自身免疫性溶血性贫血;慢性炎性脱髓鞘性神经病;移植中的抗异体、GVHD中的抗自身抗体、抗替代品、IgG治疗剂、IgG异常蛋白的清除;皮肌炎;古德帕斯彻氏综合征;通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性介导的靶向器官系统II型超敏反应综合征,例如吉兰-巴雷综合征、CIDP、皮肌炎、费尔蒂综合征、抗体-介导的排斥、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝病;特发性血小板减少性紫癜;重症肌无力、视神经脊髓炎;天疱疮和其他自身免疫发泡性紊乱;硬皮病;自身免疫性血细胞减少和其他通过抗体依赖性吞噬作用介导的病症;其他FcR依赖性炎性综合症,例如,滑膜炎、皮肌炎、系统性血管炎、肾小球炎以及血管炎)。

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