环己烯衍生物、其制备方法及包含其作为活性成分的用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物与流程

文档序号：11106668阅读：来源：国知局

技术特征：

1.一种由以下式1代表的化合物，或其异构体或药学上可接受的盐：

[式1]

其中R¹是-H、-OH、C_1-10直链的或支链的烷基、C_1-10直链的或支链的烷氧基、C_1-10直链的或支链的烷氧基羰基、或包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的或被取代的5元至10元杂芳基，其中

所述被取代的5元至10元杂芳基是被一个或更多个C_1-10直链的或支链的烷基取代的5元至10元杂芳基；

R²是-H、-OH、卤素、C_1-10直链的或支链的烷基、或C_1-10直链的或支链的烷氧基；

R³是-H、未被取代的或被一个或更多个-OH或卤素取代的C_1-10直链的或支链的烷基、C_1-10直链的或支链的烷氧基、C_1-10直链的或支链的烷氧基C_1-10直链的或支链的烷基、未被取代的C_3-10环烷基、包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的5元至10元杂芳基C_1-10直链的或支链的烷基、-(CH₂)_nNR⁵R⁶、-(CH₂)_mC(＝O)OR⁷、或-(CH₂)_pC(＝O)NR⁸R⁹，其中：

R⁵和R⁶各自独立地是-H、-Boc或C_1-5直链的或支链的烷基，

R⁷是-H、或C_1-5直链的或支链的烷基，并且

R⁸和R⁹可以与它们被附接至的氮原子合起来，以形成包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的或被取代的5元至10元杂环烷基，其中：

所述被取代的5元至10元杂环烷基是被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代的5元至10元杂环烷基：-CN、C_1-5直链的或支链的烷基、C_1-5直链的或支链的烷氧基、以及-C(＝O)NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹各自独立地是-H、或C_1-5直链的或支链的烷基；

n、m和p各自独立地是在从1至10的范围内的整数；

R⁴是-H、未被取代的或被一个或更多个-OH取代的C_1-10直链的或支链的烷基、或C_1-10直链的或支链的烷氧基；

条件是，R³和R⁴可以与它们被附接至的氮原子合起来，以形成包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的3元至10元杂环烯基、或包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的、被取代的或稠合的3元至10元杂环烷基，其中：

所述被取代的3元至10元杂环烷基是被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代的3元至10元杂环烷基：-OH、-CN、＝O、卤素、未被取代的或被一个或更多个-OH取代的C_1-5直链的或支链的烷基、C_1-5直链的或支链的烷氧基、未被取代的C_3-10环烷基C_1-5直链的或支链的烷基、未被取代的C_3-10环烷基、包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的3元至10元杂环烷基、-C(＝O)NR¹²R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、以及＝NR¹⁶；或以螺环方式被与未被取代的C_6-10芳基稠合的C_5-10环烯基取代、或是未被取代的或被一个或更多个-Boc取代并且包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的3元至10元杂环烷基，

R¹²、R¹³、R¹⁴、和R¹⁵各自独立地是-H、或C_1-5直链的或支链的烷基，并且R¹⁶是-H、-OH、或C_1-5直链的或支链的烷氧基，

条件是，所述稠合的3元至10元杂环烷基是与未被取代的C_6-10芳基稠合的3元至10元杂环烷基，并且

所述取代和所述稠合在所述未被取代的、被取代的或稠合的3元至10元杂环烷基的情况下可以同时存在；并且

A和E各自独立地是-CH＝、或-N＝。

2.根据权利要求1所述的式1的化合物或其异构体或药学上可接受的盐，其中R¹是C_1-10直链的或支链的烷氧基羰基、或包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的或被取代的5元至10元杂芳基，其中

所述被取代的5元至10元杂芳基是被一个或更多个C_1-10直链的或支链的烷基取代的5元至10元杂芳基；

R²是-H或卤素；

R³是未被取代的或被一个或更多个-OH或卤素取代的C_1-10直链的或支链的烷基、C_1-10直链的或支链的烷氧基、C_1-10直链的或支链的烷氧基C_1-10直链的或支链的烷基、未被取代的C_3-10环烷基、包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的5元至10元杂芳基C_1-10直链的或支链的烷基、-(CH₂)_nNR⁵R⁶、-(CH₂)_mC(＝O)OR⁷、或-(CH₂)_pC(＝O)NR⁸R⁹，其中：

R⁵和R⁶各自独立地是-H或-Boc

R⁷是-H、或C_1-5直链的或支链的烷基，并且

所述被取代的5元至10元杂环烷基是被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代的5元至10元杂环烷基：-CN以及-C(＝O)NR¹⁰R¹¹，并且R¹⁰和R¹¹各自独立地是-H，

n、m和p各自独立地是在从1至5的范围内的整数；

R⁴是-H、或未被取代的或被一个或更多个-OH取代的C_1-10直链的或支链的烷基；

所述被取代的3元至10元杂环烷基是被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代的3元至10元杂环烷基：-OH、-CN、＝O、卤素、未被取代的或被一个或更多个-OH取代的C_1-5直链的或支链的烷基、未被取代的C_3-10环烷基C_1-5直链的或支链的烷基、未被取代的C_3-10环烷基、包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的未被取代的3元至10元杂环烷基、-C(＝O)NR¹²R¹³、-NR¹⁴R¹⁵、以及＝NR¹⁶；或以螺环方式被与未被取代的C_6-10芳基稠合的C_5-10环烯基取代、或是未被取代的或被一个或更多个-Boc取代并且包含选自由N、O和S组成的组的一个或更多个杂原子的3元至10元杂环烷基，

R¹²、R¹³、R¹⁴、和R¹⁵各自独立地是-H、或C_1-5直链的或支链的烷基，并且R¹⁶是-OH、或C_1-5直链的或支链的烷氧基，

条件是，所述稠合的3元至10元杂环烷基是与未被取代的C_6-10芳基稠合的3元至10元杂环烷基，并且

所述取代和稠合在未被取代的、被取代的或稠合的3元至10元杂环烷基的情况下可以同时存在；并且

A和E各自独立地是-CH＝、或-N＝。

3.根据权利要求1所述的式1的化合物或其异构体或药学上可接受的盐，其中R¹是

R²是-H或-F；

R³是

R⁴是-H、甲基、乙基、或

条件是，R³和R⁴可以与它们被附接至的氮原子合起来，以形成并且

A和E各自独立地是-CH＝、或-N＝。

4.根据权利要求1所述的式1的化合物或其异构体或药学上可接受的盐，其中由式1代表的化合物是选自由以下组成的组的化合物：

(1)4-((4-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(2)4-((4-(4-(环丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(3)4-((4-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(4)4-((4-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(5)4-((4-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(6)4-((4-(4-(3-羟基丙基)(甲基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(7)4-((4-(4-(吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(8)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((R)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺；

(9)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-羟基丙基)环己-3-烯甲酰胺；

(10)4-((6-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(11)4-((6-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(12)N-((R)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(13)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮；

(14)4-((6-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(15)N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(16)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；

(17)N-((R)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(18)N-((S)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(19)N-((S)-1-羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(20)N-((R)-1-羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(21)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；

(22)N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(23)N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(24)4-((5-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(25)4-((5-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(26)4-((5-(4-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(27)4-((5-(4-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(28)N-((R)-2-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(29)N-((S)-2-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(30)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((R)-2-羟基丙基)环己-3-烯甲酰胺；

(31)N-(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(32)4-((5-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(33)4-((5-(4-((S)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(34)N-(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；

(35)N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(36)N-((R)-1-羟基丙-2-基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；

(37)N-((S)-1-羟基丙-2-基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；

(38)N-((R)-2-羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；

(39)N-((S)-2-羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；

(40)N-((R)-2,3-二羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；

(41)N-((S)-2,3-二羟基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；

(42)4-((5-(4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(43)4-((5-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(44)4-((2-氟-4-(4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(45)4-((2-氟-4-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(46)N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；

(47)N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；

(48)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(49)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(50)N-(2,2-二氟乙基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(51)N-(2,2-二氟乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(52)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；

(53)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(54)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(55)(4-乙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(56)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(哌啶-1-基)甲酮；

(57)4-((2-氟-4-(4-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(58)4-((2-氟-4-(4-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(59)4-((2-氟-4-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(60)4-((2-氟-4-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(61)4-((2-氟-4-(4-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(62)4-((2-氟-4-(4-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(63)4-((4-(4-((S)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(64)4-((4-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(65)氮杂环丁-1-基(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(66)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮；

(67)4-((4-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(68)4-((5-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(69)4-((2-氟-4-(4-(吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(70)4-((5-(4-(吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(71)4-((2-氟-4-(4-(硫代吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(72)4-((5-(4-(硫代吗啉-4-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(73)4-((2-氟-4-(4-(硫代吗啉-1,1-二氧化物-4-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(74)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(硫代吗啉代)甲酮；

(75)N-(2-氟乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(76)3-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯；

(77)N-(3-氨基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；

(78)4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己-3-烯甲酰胺；

(79)(4-乙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(80)N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(81)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；

(82)4-((2-氟-4-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(83)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺；

(84)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((R)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺；

(85)4-((4-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(86)4-((5-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(87)4-((5-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(88)4-((5-(4-(2-氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(89)(4-环丙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(90)4-((5-(4-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(91)4-((5-(4-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(92)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己-3-烯甲酰胺；

(93)N-(2,2-二氟乙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(94)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-氟乙基)环己-3-烯甲酰胺；

(95)(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮；

(96)(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮；

(97)(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮；

(98)(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(硫代吗啉代)甲酮；

(99)N-(2,2-二氟乙基)-4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺；

(100)(4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)(吗啉代)甲酮；

(101)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)甲酮；

(102)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)(4-(5-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)甲酮；

(103)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己-3-烯甲酰胺；

(104)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-氟乙基)环己-3-烯甲酰胺；

(105)(2S)-1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(106)(2S)-1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲腈；

(107)4-((4-(4-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(108)(2S)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(109)2-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)乙酸甲酯；

(110)3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)丙酸乙酯；

(111)3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)丙酸；

(112)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-吗啉代-2-氧代乙基)环己-3-烯甲酰胺；

(113)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-吗啉代-3-氧代丙基)环己-3-烯甲酰胺；

(114)4-((4-(4-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(115)(2S)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲腈；

(116)(2R)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(117)(2R)-1-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-2-甲腈；

(118)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；

(119)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；

(120)4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺；

(121)(2R)-1-(2-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(122)N-(2-((R)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(123)(4-环丙基哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(124)(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(125)4-((3-氟-4-(4-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(126)4-((3-氟-4-(4-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(127)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)环己-3-烯甲酰胺；

(128)N-((S)-2,3-二羟基丙基)-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(129)4-((3-氟-4-(4-((R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(130)4-((3-氟-4-(4-((S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(131)4-((4-(4-((R)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(132)4-((4-(4-((S)-2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(133)(2S)-1-(2-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(134)(2S)-1-(3-(4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(135)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；

(136)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-((S)-2-羟基丙基)环己-3-烯甲酰胺；

(137)4-((4-(4-(环丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(138)4-((3-氟-4-(4-(2-氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(139)N-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(140)N-(3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-4-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(141)4-((4-(4-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(142)4-((3-氟-4-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(143)((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(144)((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(145)((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐；

(146)((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐；

(147)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(148)((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(149)((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(150)((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(151)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐；

(152)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；

(153)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；

(154)((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(155)((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(156)((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐；

(157)((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮盐酸盐；

(158)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐；

(159)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐；

(160)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮；

(161)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐；

(162)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；

(163)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(哌啶-1-基)甲酮；

(164)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；

(165)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮；

(166)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐；

(167)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(哌啶-1-基)甲酮盐酸盐；

(168)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮盐酸盐；

(169)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮盐酸盐；

(170)氮杂环丁-1-基(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(171)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮；

(172)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲酮；

(173)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)甲酮；

(174)N-乙氧基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(175)N-乙基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺；

(176)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺；

(177)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)环己-3-烯甲酰胺；

(178)1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺；

(179)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-甲氧基丙基)环己-3-烯甲酰胺；

(180)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(呋喃-2-基甲基)环己-3-烯甲酰胺；

(181)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N,N-二(2-羟基乙基)环己-3-烯甲酰胺；

(182)(4-羟基哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(183)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(184)N-环丙基-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(185)N-(3-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(186)(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(187)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(188)4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(甲氧基甲基)环己-3-烯甲酰胺；

(189)N-环丙基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(190)4-((4-(4-(2-羟基乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(191)4-((4-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(192)4-((4-(4-(甲氧基甲基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(193)4-((4-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(194)4-((4-(4-(环丁基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(195)4-((4-(4-(环戊基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(196)4-((4-(4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(197)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；

(198)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基环己-3-烯甲酰胺；

(199)4-((4-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(200)4-((4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(201)4-((4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(202)4-((4-(4-(吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(203)4-((4-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(204)4-((4-(4-(哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(205)4-((4-(4-(3-乙氧基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(206)4-((4-(4-(二(2-羟基乙基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(207)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺；

(208)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮；

(209)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；

(210)N-环戊基-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(211)N-环丁基-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(212)(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(213)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮；

(214)异吲哚啉-2-基(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(215)1,4’-联哌啶-1’-基(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(216)4-((4-(4-(1,4’-联哌啶-1’-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(217)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-(羟基亚氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；

(218)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮；

(219)1,4’-联哌啶-1’-基(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(220)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；

(221)4-((4-(4-(呋喃-2-基甲基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(222)4-((4-(4-(甲氧基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(223)4-((4-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(224)4-((4-(4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(225)4-((4-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(226)4-((4-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(227)1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲腈；

(228)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基)甲酮；

(229)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮；

(230)N-环戊基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(231)N-环丁基-4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(232)(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(233)4-((4-(4-(5-羟基戊基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(234)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(5-羟基戊基)环己-3-烯甲酰胺；

(235)(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(236)4-((4-(4-((2-羟基乙基(甲基)氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(237)4-((4-(4-(1,3-二羟基丙-2-基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(238)4-((4-(4-(3-羟基丙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(239)4-((4-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(240)4-((4-(4-(异吲哚啉-2-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(241)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(异吲哚啉-2-基)甲酮；

(242)4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-羟基丙基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；

(243)N-(3-羟基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；

(244)N-(呋喃-2-基甲基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(245)N-(3-乙氧基丙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(246)4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基环己-3-烯甲酰胺；

(247)4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基环己-3-烯甲酰胺；

(248)N,N-二(2-羟基乙基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(249)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺；

(250)1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)吡咯烷-3-酮；

(251)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺；

(252)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲酰胺；

(253)(Z)-(3,3-二(羟基甲基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(254)(Z)-6-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)-8-(甲氧基亚氨基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯；

(255)(Z)-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(8-(甲氧基亚氨基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)甲酮盐酸盐；

(256)4-((4-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(257)4-((4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(258)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(259)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(260)N-(5-羟基戊基)-4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯甲酰胺；

(261)4-((4-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(262)4-((4-(4-(4-氰基环己烷羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(263)4-((4-(4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(264)4-((4-(4-(螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(265)4-((4-(4-(3-氧代吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(266)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-甲腈；

(267)4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮；

(268)(2,3-二氢螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(269)(3-(乙氧基亚氨基)吡咯烷-1-基)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(270)4-((4-(4-(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(271)4-((4-(4-(4-(羟基亚氨基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(272)4-((4-(4-(4-氧代哌啶-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(273)4-((4-(4-(3-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(274)1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-酮；

(275)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)哌啶-4-酮；

(276)(4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(277)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基)甲酮；

(278)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲酮；

(279)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲酮；

(280)4-((4-(4-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(281)4-((4-(4-(3-(羟基亚氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(282)4-((4-(4-(3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(283)1-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)氮杂环丁-3-酮；

(284)1-(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯羰基)氮杂环丁-3-酮；

(285)(3-(羟基亚氨基)氮杂环丁-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮；

(286)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮；

(287)(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)(3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮；

(288)4-((4-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)环己-1-烯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；以及

(289)(3-羟基氮杂环丁-1-基)(4-(4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)环己-3-烯基)甲酮。

5.一种用于制备由权利要求1中定义的式1代表的化合物的方法，所述方法包括如在以下方案1中所示出的：

使由式2代表的化合物与由式3代表的化合物反应以制备由式4代表的化合物(步骤1)；

使在步骤1中制备的由式4代表的所述化合物与由式5代表的化合物反应以制备由式6代表的化合物(步骤2)；

使在步骤2中制备的由式6代表的所述化合物与碱反应以制备由式7代表的化合物(步骤3)；以及

使在步骤3中制备的由式7代表的所述化合物与由式8代表的化合物反应以获得由式1代表的所述化合物(步骤4)：

[方案1]

其中R¹、R²、R³、R⁴、A、和E是如在权利要求1中定义的式1中所定义的。

6.根据权利要求5所述的方法，其中在步骤3中的所述碱是选自由以下组成的组的碱：碳酸铯(Cs₂CO₃)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)、以及氢氧化锂(LiOH)。

7.一种用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物、或其异构体或药学上可接受的盐。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述化合物活化G蛋白偶联受体119(GPR-119)以增强环磷酸腺苷(cAMP)的细胞内活性，并且诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放，所述胰高血糖素样肽-1是神经内分泌蛋白。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述代谢疾病是选自由以下组成的组的代谢疾病：肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、以及X综合征。

10.一种GPR-119活化剂，包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物、或其异构体或药学上可接受的盐。

11.一种用于预防或改善代谢疾病的健康功能食品，所述健康功能食品包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物、或其异构体或药学上可接受的盐。

12.根据权利要求11所述的健康功能食品，其中所述代谢疾病是选自由以下组成的组的代谢疾病：肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、以及X综合征。

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