S-奥拉西坦晶型I的制备方法与流程

本发明涉及s-奥拉西坦，具体涉及一种s-奥拉西坦晶型i的制备方法。

背景技术：

s-奥拉西坦(oxiracetam)为新一代脑代谢改善药，吡咯烷酮类(环gabob)衍生物，吡拉西坦类似物，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。研究表明其左旋体的疗效更好，s-奥拉西坦结构如下：

为有效将s-奥拉西坦开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前公开的s-奥拉西坦晶型有i、ii、iii三种晶型，其中晶型i具有较好的稳定性。cn102249975a公开了一种s-奥拉西坦晶型i及其制备方法，s-奥拉西坦经过水与丙酮二次结晶后制得晶型i，该晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，依照该专利的制备方法得到的s-奥拉西坦i，晶型纯度(化学纯度)99.3％，但是其光学纯度在98-99％左右。为了满足医药工业的需要，需要开发一种制备更高光学纯度s-奥拉西坦i的方法。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种s-奥拉西坦晶型i的制备方法，该方法制备工艺简单，制得的产品手性纯度高。

本发明所涉及的技术方案如下：

一种s-奥拉西坦晶型i的制备方法，其特征在于：

用第一溶剂将s-奥拉西坦溶解，然后滴加第二溶剂，不断搅拌析晶制得；所述第一溶剂为二甲基乙酰胺、甲醇、醋酸、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇；所述第二溶剂为乙醚。

为了提高s-奥拉西坦晶型i的收率与纯度，优选第一溶剂为二甲基乙酰胺、正丙醇或异丙醇。

本发明制备得到的s-奥拉西坦晶型i在衍射角度2θ为12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度处有衍射峰，与cn102249975a披露的晶型一致。

本发明通过反溶剂滴加法，选择特定的第一溶剂与第二溶剂的配合，成功制得s-奥拉西坦晶型i，大大的推动了s-奥拉西坦晶型的科学研究及工业化生产。

在制备过程中发现，有时候制得的s-奥拉西坦晶型i难以分离，进一步研究发现，原料中某些量微但是难以分离的物质如会影响晶型培养后产物的分离。

为了提高s-奥拉西坦晶型i的收率与纯度，降低后处理的难度，优选由以下方法制得的s-奥拉西坦为原料，然后通过上述反溶剂法制得s-奥拉西坦晶型i。

具体的说，一种s-奥拉西坦晶型i的制备方法，其特征在于，采用以下反应路线制得s-奥拉西坦，然后通过反溶剂法制得晶型i：

；操作步骤为：

1)、先用环己醇将s-4-氯-3-羟基丁酸环戊酯溶解，然后加入叠氮化钠在150～170℃下反应1～2小时得到中间体i，其中s-4-氯-3-羟基丁酸环戊酯与叠氮化钠摩尔比为1：1.5～3；

2)用甲醇将中间体i溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体ii，反应温度为0～20℃，反应时间为10～12小时；

3)用甲醇将中间体ii溶解，碳酸钾为催化剂，与溴乙酸苄酯反应5～6小时，反应温度40～60℃；所述中间体ii与溴乙酸苄酯的摩尔比为：1:1.5～2.5，中间体ii与所述碳酸钾的摩尔比为：1:2～3；

4)用二甲苯将中间体ⅲ溶解，在140～150℃条件下进行关环反应得到中间体iv，反应时间为5～7小时；

5)将中间体iv与氨水在20～30℃下反应11～15小时，得到左旋奥拉西坦粗品，所述中间体iv：氨的摩尔比为中间体iv：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计，所述氨水的浓度为25-28％；

6)将左旋奥拉西坦粗品加热溶解于水中，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得左旋奥拉西坦；

7)将步骤6)制得的左旋奥拉西坦用二甲基乙酰胺、正丙醇或异丙醇溶解，然后不断向溶液中滴加乙醚，不断搅拌析晶，过滤，真空干燥既得。

本发明采用s-4-氯-3-羟基丁酸环戊酯和叠氮化钠为起始原料制备s-奥拉西坦，线路简单，中间体及产物均不需要柱层析，制备过程中不产生难以去除的杂质制得的s-奥拉西坦产物纯度经高效液相检测达到99.5％以上，该方法制得的s-奥拉西坦作为原料经过特定溶剂的配合，制备得到s-奥拉西坦晶型i，光学纯度在99.9％以上，大大的提高了s-奥拉西坦晶型i的产品质量。

附图说明

图1是s-奥拉西坦晶型i的粉末衍射图；

图2是s-奥拉西坦晶型i与晶型ii的差示扫描热分析图(dsc)；

图3是s-奥拉西坦晶型i的拉曼光谱图；

图4是s-奥拉西坦晶型i的热重分析图；

图5是s-奥拉西坦晶型i的圆二色谱图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料均为市售产品。

实施例1

(l)中间体i的制备：

取原料s-4-氯-3-羟基丁酸环戊酯5g，加入一单颈瓶中，加入环己醇10ml，搅拌，加入叠氮化钠5g，加完后在160℃左右反应1小时，停止反应得黄色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，浓缩除去乙酸乙酯，得到黄色油状物中间体i。经核磁检测，中间体i为：1h-nmr(300mhz,cdcl3):1.46-1.88(m,10h)2.76-2.67(absystem,m,3h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.98(m,1h),3.70(s,1h).中间体i为：

(2)中间体ii的制备

将步骤(1)获得的中间体i溶解于50ml的甲醇中，冷却至外温5℃左右，加入10％钯碳催化剂1.3g，通入氢气下搅拌12小时，点板见原料反应完全，停止反应，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物中间体ii。经核磁检测，中间体ii：1.46-1.88(m,8h)，2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.98(m,1h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h)中间体ii为

(3)中间体ⅲ的制备

将步骤(2)获得的中间体ii溶解于50ml的甲醇中，在40℃左右加入碳酸钾(3eq)，有大量固体生成，搅拌五分钟，开始滴加溴乙酸苄酯(2eq)，滴加过程有放热现象，滴加完毕后继续搅拌6小时左右，点板见原料反应完全，停止反应，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固体完全溶解，将水层用氯化钠固体饱和，分出有机层，水层用ea20ml萃取两次，合并有机层，有机层用2m的盐酸20ml洗三次，合并盐酸水相，有机相弃去，水相用碳酸氢钠调节ph至8，固体氯化钠饱和，ea30ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物，低温下固化得到中间体ⅲ。经核磁检测，中间体ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):1.41-1.90(m,8h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),4.09-4.12(m,3h),5.30-5.32(m,2h),7.08-7.25(m,5h)

中间体ⅲ为

(4)中间体iv的制备

将步骤(2)获得的中间体ⅲ用50ml二甲苯溶解，升温至145℃左右反应5小时，得到一红褐色溶液，点板见原料反应完全。停止反应，浓缩除去二甲苯，加入ea(乙酸乙酯)溶解，过滤除去盐，活性炭脱色，浓缩除去得黄色油状物得到中间体iv。经核磁检测，中间体iv为：1h-nmr(300mhz,cdcl3)2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h)，5.34(s,2h),7.05-7.26(m,5h)中间体iv：

(5)(s)-奥拉西坦的制备

将步骤(4)获得的中间体iv加入浓氨水(浓度为25％)20ml，室温搅拌13小时，点板见原料反应完全，停止反应，浓缩去除水和氨气，得到黄色油状物，加入丙酮溶解油状物，加入少量晶种搅拌，析出固体，少量丙酮冲洗瓶壁，-10℃结晶5小时，过滤得到类白色粗品22.3g，化学纯度98.7％。(6)将该粗品溶解于100ml的水中，加热使其溶解，活性炭脱色半小时，过滤除去活性炭，冷却结晶,5℃放置过夜，次日过滤得白色固体20.5g，化学纯度99.5％，其中不含有经核磁检测，(s)-奥拉西坦：1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.10(d,1h),2.57(dd,1h),3.69(d,1h),3.88(d,1h),4.10(d,1h),4.31(m,1h),5.25(s,1h),7.13(s,1h),7.33(s,1h)。

(s)-奥拉西坦结构式如下：

(7)(s)-奥拉西坦晶型i的制备：用10ml的二甲基乙酰胺溶解步骤6)制得的左旋奥拉西坦1g，然后向将澄清溶液中滴加乙醚，不断搅拌12h，过滤，真空干燥既得s-奥拉西坦晶型。

将得到的s-奥拉西坦晶型进行粉末衍射发现，衍射角度2θ为12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度处有衍射峰，与cn102249975a披露的晶型i一致。

得到的s-奥拉西坦晶型i产生的红外光谱在以下波数显示出吸收峰：

羟基νo-h：(3403cm^-1)、酰胺νn-h(3355cm^-1、3184cm^-1)、亚甲基νc-h(2926cm^-1、2881cm^-1)、羰基νc＝o(1672cm^-1)、δch2(剪式)(1489cm^-1)、羟基δo-h(面内)(1399cm^-1)、伯酰胺δn-h(1307cm^-1)、δc-o(1082cm^-1)、伯酰胺δn-h(面外)(672cm^-1)。

将实施例1制得的s-奥拉西坦晶型i进行光学纯度测定：

取s-奥拉西坦晶型i，精密称取数量(相当于含s-奥拉西坦120mg)置100ml量瓶，加流动相超声溶解并定容制成每1ml中含s-奥拉西坦1.2mg的溶液，作为供试品溶液。

精密量取该溶液20ul,注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算未知杂质的含量。

测定所用的色谱条件为：

仪器：岛津lc-2010aht高效液相色谱仪；

工作站名称：lc-solutio；

色谱柱：agop(4.6×100mm，5μm)；

流动相:乙腈：磷酸缓冲液(ph6.0)＝15:85；

检测波长：210nm；

流速：1ml/min；

柱温35℃；

计算公式如下：

公式中，ai为主药活性成分s-奥拉西坦的峰面积；

σa为s-构型和r-异构体4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的峰面积之和。

经三次测量，取平均值，得实施例1的s-奥拉西坦晶型i的光学纯度为99.92％。

对于使用反溶剂法进行s-奥拉西坦的晶型培养而言，不同的溶剂与溶剂的配比，将可能得到完全不同的结果。以下对比试验均采用实施例1步骤6)制得的s-奥拉西坦为原料。

对比例1

用10ml的dmf溶解左旋奥拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加乙醚，不断搅拌12h，过滤，真空干燥，将得到的沉淀进行检测，发现得到的沉淀在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，与cn102558013a披露的s-奥拉西坦晶型ii一致。

对比例2

用10ml的二甲基乙酰胺溶解左旋奥拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加石油醚，不断搅拌24小时，无法形成沉淀；继续搅拌12小时，仍然无法形成沉淀。

对比例3

用10ml的二甲基乙酰胺溶解左旋奥拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加正己烷，不断搅拌24小时，无法形成沉淀；继续搅拌12小时，仍然无法形成沉淀。

对比例4

用10ml的二甲基乙酰胺溶解左旋奥拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加四氢呋喃，不断搅拌24小时，过滤，真空干燥，将得到的沉淀进行检测，发现得到的沉淀与cn102558013a披露的s-奥拉西坦晶型ii一致。

进一步，将对比例4的四氢呋喃换成二氯甲烷、丙酮以及乙酸乙酯，对得到的沉淀检测，均与cn102558013a披露的s-奥拉西坦晶型ii一致。

对比例5

用10ml的乙醇溶解左旋奥拉西坦1g，然后将澄清溶液滴加到正己烷中，不断搅拌4小时，静置10小时，形成沉淀，过滤后真空干燥，经过检测，为s-奥拉西坦晶型i和s-奥拉西坦晶型ii的混合物。

对比例6

用10ml的醋酸溶解左旋奥拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加丙酮，不断搅拌24小时，无法形成沉淀；继续搅拌12小时，仍然无法形成沉淀。

进一步，将对比例6中的醋酸换成正丙醇、异丙醇以及正丁醇，均无法形成沉淀。

试验表明，有的溶剂组合可以制得s-奥拉西坦晶型ii，有的溶剂组合可以制得s-奥拉西坦晶型i和s-奥拉西坦晶型ii的混合物，有的溶剂组合无法制得s-奥拉西坦晶型；综上，通过良溶剂/不良溶剂的方式培养s-奥拉西坦晶型i，具有一定的偶然性，难以用相似相容，相似极性溶剂所替代等理论推导。

实施例2

用甲醇8ml溶解纯度为99.5％的左旋奥拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加乙醚，不断搅拌12h，过滤，真空干燥既得s-奥拉西坦晶型，经检测，与实施例1制得的s-奥拉西坦晶型i相同。

实施例3

用醋酸10ml溶解纯度为99.5％的左旋奥拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加乙醚，不断搅拌12h，过滤，真空干燥既得s-奥拉西坦晶型，经检测，与实施例1制得的s-奥拉西坦晶型i相同。

实施例4

用乙醇8ml溶解纯度为99.5％的左旋奥拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加乙醚，不断搅拌12h，过滤，真空干燥既得s-奥拉西坦晶型，经检测，与实施例1制得的s-奥拉西坦晶型i相同。

实施例5

用正丙醇8ml溶解纯度为99.5％的左旋奥拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加乙醚，不断搅拌12h，过滤，真空干燥既得s-奥拉西坦晶型，经检测，与实施例1制得的s-奥拉西坦晶型i相同。

参照实施例1制得实施例6-8,部分参数按照以下运行：

实施例6-8制得的(s)-奥拉西坦化学纯度高，其中不含有常规纯化(不经过柱层析处理)即可实现化学纯度99.5％以上，用作原料参照实施例1的晶型培养，成功制得(s)-奥拉西坦晶型i，且其光学纯度大于99.90％。