本发明涉及一种(s)-奥拉西坦晶型ii的制备方法。
背景技术：
(s)-奥拉西坦，化学名为(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(cas号为62613-82-5)，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中atp/adp的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，能够改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。
为有效将(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前公开的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型有i、ii、iii三种晶型，其中晶型ii具有较好的稳定性。cn102558013a公开了一种(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii及其制备方法，(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺经过冰水顶洗过后结晶得到晶型ii，该晶型在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，依照该专利的制备方法得到的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺ii手性纯度在98-99％左右，其中r异构体含量接近1％。为了满足医药工业的需要，需要开发一种制备更高纯度(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺ii的方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制备方法，该方法制备工艺简单，适合工业化生产。
本发明所涉及的技术方案如下：
一种(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制备方法，采用良溶剂溶解(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，然后加入不良溶剂混合制得(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，其特征在于：
所述良溶剂为二甲基乙酰胺或异丙醇，不良溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、正己烷或石油醚；其中当良溶剂为二甲基乙酰胺时，不良溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯；当良溶剂为异丙醇时，不良溶剂为正己烷或石油醚。
为了提高(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的收率与纯度，优选良溶剂为二甲基乙酰胺时，不良溶剂为丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯；当良溶剂为异丙醇时，不良溶剂为正己烷或石油醚。
本发明制备得到的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，与cn102558013a披露的晶型一致。
本发明通过反溶剂滴加法，选择特定的良溶剂与不良溶剂的配合，成功制得(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，大大的推动了(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型的科学研究及工业化生产。
在制备过程中发现，有时候制得的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii难以分离，进一步研究发现，原料中某些量微但是难以分离的物质如
为了提高(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的收率与纯度，降低后处理的难度，优选由以下方法制得的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，然后通过上述反溶剂法制得(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii。
具体的说，一种(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制备方法，其特征在于，采用以下反应路线制得(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺：
操作步骤为：
1)、先用环戊醇将s-4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶解，然后加入叠氮化钠在120～130℃下反应2～3小时得到中间体i，其中s-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与叠氮化钠摩尔比为1：2～3；
2)用dmso将中间体i溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体ii，反应温度为10～40℃，反应时间为5～8小时；
3)用四氢呋喃将中间体ii溶解，碳酸钾为催化剂，与溴乙酸正丁酯反应7～8小时，反应温度为50～60℃；所述中间体ii与溴乙酸正丁酯的摩尔比为：1:1～2，中间体ii与所述碳酸钾的摩尔比为：1:2～3；
4)用乙醇将中间体ⅲ溶解，在70～80℃条件下进行关环反应得到中间体iv，反应时间为8～10小时；
5)将中间体iv与氨水在20～30℃下反应13～18小时，得到(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中间体iv：氨的摩尔比为中间体iv：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计，所述氨水的浓度为25-28％；
6)将(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加热溶解于水中，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺；
7)将步骤6)制得的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺用二甲基乙酰胺溶解，然后溶液滴加到丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯中，不断搅拌3～5h，后将析出的沉淀过滤，真空干燥既得。
上述步骤7)也可以为(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺用异丙醇溶解，然后溶液滴加到正己烷或石油醚中，不断搅拌4～6h后将析出的沉淀过滤，真空干燥既得。
本发明采用s-4-氯-3-羟基丁酸甲酯和叠氮化钠为起始原料制备(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，线路简单，中间体及产物均不需要柱层析，制备过程中不产生难以去除的杂质
附图说明
图1是(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的粉末衍射图；
图2是(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的单晶结构图；
图3是(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的晶胞堆积图；
图4是(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的拉曼光谱图；
图5是(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的热重分析(tg)图；
图6是(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的红外光谱(ir)图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料与试剂均为市售产品。
实施例1
(l)中间体i的制备：
取原料s-4-氯-3-羟基丁酸甲酯5g，加入一单颈瓶中，加入环戊醇10ml，搅拌，加入叠氮化钠5g，保持温度120～130℃反应2小时，停止反应得黄色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，浓缩除去乙酸乙酯，得到黄色油状物中间体i。经核磁检测，中间体i为：1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ1.42-1.73(m,2h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).
中间体i为：
(2)中间体ii的制备
将步骤(1)获得的中间体i溶解于50ml的dmso中，加入10％钯碳催化剂1g，通入氢气下在10～30℃搅拌反应5小时，点板见原料反应完全，停止反应，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物中间体ii。经核磁检测，中间体ii：1h-nmr(300mhz,d2o):δ2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h).13c-nmr(50mhz,d2o):δ43.7(c-2),48.4(c-4),57.0(och,),68.9(c-3),177.5(c-i).
中间体ii为
(3)中间体ⅲ的制备
将步骤(2)获得的中间体ii溶解于50ml的四氢呋喃中，在30℃左右，加入碳酸钾17.3g(3eq)，有大量固体生成，搅拌五分钟，开始滴加溴乙酸正丁酯9ml(2eq)，滴加过程有放热现象，滴加完毕后继续搅拌7小时，点板见原料反应完全，停止反应，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固体完全溶解，将水层用氯化钠固体饱和，分出有机层，水层用ea20ml萃取两次，合并有机层，有机层用2m的盐酸20ml洗三次，合并盐酸水相，有机相弃去，水相用碳酸氢钠调节ph至8，固体氯化钠饱和，ea30ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物，低温下固化得到中间体ⅲ。经核磁检测，中间体ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):0.96-1.62(m,7h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),3.67(s,3h),4.08-4.11(m,3h)
中间体ⅲ为
(4)中间体iv的制备
将步骤(2)获得的中间体ⅲ用50ml乙醇溶解，升温至75℃反应8小时，得到一红褐色溶液，点板见原料反应完全。停止反应，浓缩除去乙醇，加入ea(乙酸乙酯)溶解，过滤除去盐，活性炭脱色，浓缩除去得黄色油状物得到中间体iv。经核磁检测，中间体iv为：1h-nmr(300mhz,cdcl3)0.96(t,3h)1.33(m,2h),1.57(m,2h)2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.19(q,2h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h)中间体iv：
(5)(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备
将步骤(4)获得的中间体iv加入浓氨水(浓度为25％)20ml，室温搅拌15小时，点板见原料反应完全，停止反应，浓缩去除水和氨气，得到黄色油状物，加入丙酮溶解油状物，加入少量晶种搅拌，析出固体，少量丙酮冲洗瓶壁，-10℃结晶5小时，过滤得到类白色粗品24g，化学纯度99.0％。(6)将该粗品溶解于100ml的水中，加热使其溶解，活性炭脱色半小时，过滤除去活性炭，冷却结晶,5℃放置过夜，次日过滤得白色固体22g，化学纯度99.5％。经核磁检测，(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺：1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.10(d,1h),2.57(dd,1h),3.69(d,1h),3.88(d,1h),4.10(d,1h),4.31(m,1h),5.25(s,1h),7.13(s,1h),7.33(s,1h).
(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺结构式如下：
7)(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制备：
用10ml的二甲基乙酰胺溶解步骤6)制得的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后将澄清溶液滴加到乙酸乙酯中，不断搅拌5h后将析出的沉淀过滤，真空干燥既得(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型。
将得到的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型进行粉末衍射发现，在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，与cn102558013a披露的晶型ii一致。
得到的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii产生的红外光谱在以下波数显示出吸收峰：
3318(cm-1)、3223(cm-1)、2929(cm-1)、2875(cm-1)、1680(cm-1)、1487(cm-1)、1402(cm-1)、1276(cm-1)、1220(cm-1)、1078(cm-1)、968(cm-1)、943(cm-1)、694(cm-1)、611(cm-1)。
将实施例1制得的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii进行光学纯度测定：
取(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，精密称取数量(相当于含(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺120mg)置100ml量瓶，加流动相超声溶解并定容制成每1ml中含(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1.2mg的溶液，作为供试品溶液。
精密量取该溶液20ul,注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算未知杂质的含量。
测定所用的色谱条件为：
仪器：岛津lc-2010aht高效液相色谱仪；
工作站名称：lc-solutio；
色谱柱：agop(4.6×100mm，5μm)；
流动相:乙腈：磷酸缓冲液(ph6.0)＝15:85；
检测波长：210nm；
流速：1ml/min；
柱温35℃；
计算公式如下：
公式中，ai为主药活性成分(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的峰面积；
σa为s-构型和r-异构体4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的峰面积之和。
经三次测量，取平均值，得实施例1的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的光学纯度为99.92％。
对于使用反溶剂法进行(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的晶型培养而言，不同的良溶剂与不良溶剂的配比，将可能得到完全不同的结果。以下对比试验均采用实施例1步骤6)制得的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料。
对比例1
用10ml的二甲基乙酰胺溶解(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后将澄清溶液滴加到石油醚中，不断搅拌5h，无法形成沉淀；继续搅拌14小时，仍然无法形成沉淀。
对比例2
用10ml的二甲基乙酰胺溶解(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后将澄清溶液滴加到正己烷中，不断搅拌5小时，无法形成沉淀；继续搅拌12小时，仍然无法形成沉淀。
对比例3
用10ml的异丙醇溶解(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后将澄清溶液滴加到乙醚中，不断搅拌5小时，形成沉淀，过滤后真空干燥，经过检测，该晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，与cn102249975a披露的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i相同。
对比例4
用10ml的异丙醇溶解(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后将澄清溶液滴加到四氢呋喃中，不断搅拌5h，无法形成沉淀；继续搅拌14小时，仍然无法形成沉淀。
将对比例4中的四氢呋喃换成二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯，均无法形成沉淀。
对比例5
用10ml的异丙醇溶解(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后将澄清溶液滴加到乙醚中，不断搅拌5小时，形成沉淀，过滤后真空干燥，经检测，为cn102249975a披露的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i。
对比例6
用10ml的甲醇溶解(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后将澄清溶液滴加到四氢呋喃中，不断搅拌5小时，无法形成沉淀；继续搅拌14小时，仍然无法形成沉淀。
将对比例6中的四氢呋喃换成正己烷、石油醚，均无法形成沉淀。
对比例7
用10ml的醋酸溶解(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后将澄清溶液滴加到丙酮中，不断搅拌5小时，无法形成沉淀；继续搅拌14小时，仍然无法形成沉淀。
将对比例7中的醋酸换成正丙醇、异丙醇或正丁醇，均无法形成沉淀。
对比例8
用10ml的乙醇溶解左旋奥拉西坦1g，然后将澄清溶液滴加到正己烷中，不断搅拌5小时，形成沉淀，过滤后真空干燥，经过检测，为s-奥拉西坦晶型i和s-奥拉西坦晶型ii的混合物。
试验表明，有的溶剂组合可以制得(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i，有的溶剂组合可以制得(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型i和(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的混合物，有的溶剂组合无法制得(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型；综上，通过良溶剂/不良溶剂的方式培养(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，具有一定的偶然性，难以用相似相容，相似极性溶剂所替代等理论推导。
实施例2
用二甲基乙酰胺8ml溶解纯度为99.5％的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后将澄清溶液滴加到四氢呋喃中，不断搅拌3h后将析出的沉淀过滤，真空干燥既得(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，经检测，与实施例1制得的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii相同。
实施例3
用二甲基乙酰胺10ml溶解纯度为99.5％的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后将澄清溶液滴加到丙酮中，不断搅拌5h后将析出的沉淀过滤，真空干燥既得(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，经检测，与实施例1制得的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii相同。
实施例4
用异丙醇10ml溶解纯度为99.5％的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后将澄清溶液滴加到石油醚中，不断搅拌4h后将析出的沉淀过滤，真空干燥既得(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，经检测，与实施例1制得的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii相同。
实施例5
用二甲基乙酰胺10ml溶解纯度为99.5％的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1g，然后将澄清溶液滴加到二氯甲烷中，不断搅拌3h后将析出的沉淀过滤，真空干燥既得(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，经检测，与实施例1制得的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii相同。
参照实施例1制得实施例6-8,部分参数按照以下运行：
实施例6-8制得的(s)-奥拉西坦化学纯度高，其中不含有