本发明属于药用化合物制备领域，具体说的是一种维格列汀的制备方法。
背景技术：
：2007年，诺华公司的维格列汀(Vildagliptin，商品名：Galvus)，化学名(s)-1-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，作为DPP-4抑制剂，用于糖尿病的治疗，获得欧盟委员会批准，2011年批准在中国进口维格列汀片剂以及维格列汀和二甲双胍的复方制剂。维格列汀是同类型药物中唯一种能够与二甲双胍，噻唑二烷酮等降糖药联合使用的药物。该药在糖尿病治疗中显示出良好的治疗效果，已在全球占据了巨大的市场份额。在维格列汀的合成中，目前，有文献报道其合成方法，但都存在一定的缺陷。公开号为CN102617434A的发明专利《一锅法制备维格列汀》介绍了维格列汀的合成方法，该方法以氯乙酰氯、(S)-1-吡咯烷-2-甲腈和3-氨基-1-金刚烷醇为原料，一勺烩法制备维格列汀。该方法反应不易监控，产生的副产物多，给成品精制带来很大压力，容易造成产品纯度不高，难以达到药用要求，因此该工艺没有市场竞争优势。公开号为CN103435521A的发明专利《一种维格列汀的合成方法》介绍了维格列汀的合成方法，该方法是先以(S)-1-吡咯烷-2-甲腈、乙醛酸、EDCI/HOBT为原料制备成(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，再与焦亚硫酸钠反应制备成2-[(S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠，最后再与3-氨基-1-金刚烷醇、2-甲基吡啶-N甲硼烷反应18小时，得到最终产品维格列汀，此条件反应时间长，操作复杂，收率低，不适合工业化生产。公开号为US6166063的发明专利《N-(SUBSTITUTEDGLYCYL)-2-CYANOPYRROLIDINES,PHARMACEUTICALCOMPOSITIONSCONTAININGTHEMANDTHEIRUSEININHIBITINGDIPEPTIDYLPEPTIDASE-IV》和CN1329593A的发明专利《N-取代2-氰基吡咯烷类化合物》介绍了维格列汀的合成方法，该方法以3-氨基-1-金刚烷醇与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈为原料，以碳酸钾为缚酸剂，二氯甲烷为反应溶剂的条件下，并于0℃下搅拌2小时和室温下反应6天，得到的产物需经闪式色谱系统纯化。按照此条件制备目标产物维格列汀，其缺点是反应时间长，后处理复杂，色谱纯化损耗大量溶剂，收率低，生产成本高，不利于工业化生产。公开号为WO2004092127的发明专利《PROCESSFORTHEPREPARATIONOFN-SUBSTITUTED2-CYANOPYRROLIDINES》，该方法与上面类似，以碳酸钾为缚酸剂，丁酮为溶剂，也存在操作复杂、成本高，不利于工业化生产的缺点。公开号为US20080167479的发明专利《PROCESSFORPREPARINGVILDAGLIPTIN》介绍了维格列汀的合成方法，该方法以碳酸钾为缚酸剂，四氢呋喃为反应溶剂，反应温度66℃，还需要KI作为催化剂，反应5小时制得目标产物。应用此反应条件，反应温度高，生成的双分子吡咯烷与3-氨基-1-金刚烷醇烷化的杂质(其结构式如式IV，化学名(2S,2'S)-1,1'-[(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)imino]bis(1-oxo-2,1-ethanediyl)di(2-pyrrolidin-ecarbonitrile)，简称二聚体杂质)，不易除去，给终产品精制带来压力，很难达到药用要求。上述二聚体杂质(式IV)生成的反应机理如下：二聚体杂质(式IV)是只有在(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(式II)浓度低和产物维格列汀(式I)浓度低时选择性才会好，才不会产生。因此，只有通过增加3-氨基-1-金刚烷醇原料的量才能减少二聚体杂质的产生。与此同时，3-氨基-1-金刚烷醇的量过量后，增加成本的同时，也给精制带来压力，需要衡量利弊，确定3-氨基-1-金刚烷醇与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(式II，简称卤化物)两者间的摩尔比例，使生成的二聚体杂质尽量少和消耗的原料3-氨基-1-金刚烷醇尽量少。此步骤为胺对卤碳的亲核取代反应，本步反应过程中，3-氨基-1-金刚烷醇的大大过量以及卤化物的滴加都是技术关键，可有效抑制副产物二聚体杂质的生成。但是上述方法都不能从根本上抑制杂质IV的生成和减少3-氨基-1-金刚烷醇的用量。因此，研制开发一种可操作性强、收率高、纯度高、二聚体杂质少，适合工业化生产的维格列汀的制备方法是目前亟待解决的新课题。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种维格列汀的制备方法，该方法具有节省反应原料及溶剂，收率高，纯度高，二聚体杂质含量低，符合药用要求，并且操作简便，反应时间短，后处理简单，利于实现工业化等特点。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种维格列汀的制备方法，所述方法包括以下步骤：在酰胺类有机溶剂体系下，在碱存在下，3-氨基-1-金刚烷醇与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈进行烷基化反应，得到反应液，然后将所述反应液进行后处理，得到维格列汀；所述的酰胺类有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺中的一种或几种；所述进行烷基化反应的反应温度为10-50℃，优选的反应温度为20-40℃，更优选的反应温度为20-30℃；所述进行烷基化反应的反应时间为15-30小时，优选的反应时间为20-24小时；所述的碱选自有机碱，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、四甲基胍、吡啶中的一种或几种；所述(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈、3-氨基-1-金刚烷醇与碱的摩尔比为1：0.7-1.5：1-3，优选的摩尔比为1:1:1；所述的后处理包括萃取、干燥和析晶的步骤；所述的萃取为将反应液减压蒸馏，降温，加入二氯甲烷、半饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌静置分层，二氯甲烷层用水洗涤，得到有机相提取液；所述的干燥为向所述的有机相提取液中加入无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩，浓缩至不出馏分，得到浓缩液；所述的析晶为向所述浓缩液中加入2-丁酮，升温至完全溶解，冷却析晶，过滤，干燥。本发明的要点在于一种维格列汀的制备方法。其原理是，(1)3-氨基-1-金刚烷醇和(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(简称卤化物)在N,N-二甲基甲酰胺(简称DMF)中溶解度大，3-5倍量溶剂就能完全溶解，减少了溶剂量。同时，溶解的3-氨基-1-金刚烷醇分子的提高，就无需提高3-氨基-1-金刚烷醇的配比，3-氨基-1-金刚烷醇与卤化物两者1:1就能反应完全。由于，3-氨基-1-金刚烷醇和卤化物溶解都完全，可以恰好1分子卤代物进攻1分子3-氨基-1-金刚烷醇，可以减少二聚体杂质的生成，几乎无原料剩余，提高了产品质量，减少了精制的压力。(2)由于选择有机碱，反应原料处于均相体系，大大缩短了反应时间。(3)由于反应完全，副产物少，从根本上提高了反应收率。(4)在后处理时，分层前以碳酸氢钠中和，从而减少产物在水中的溶解损失。一种维格列汀的制备方法与现有技术相比，具有节省反应原料及溶剂，收率高，纯度高，二聚体杂质含量低，符合药用要求，并且操作简便，反应时间短，后处理简单，利于实现工业化，为糖尿病用药维格列汀的制备提供了新方法，将广泛的应用于化学制药领域中。附图说明下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。图1是本发明制备方法流程图。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例有助于更好地理解本发明，但本发明并不仅仅局限于下述实施例。实施例一采用原料的不同摩尔比例对反应收率的影响：(1)向250mL反应瓶中加入80.0gN,N-二甲基甲酰胺，(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，3-氨基-1-金刚烷醇，三乙胺，所述原料的不同摩尔比例的选择情况见表1，保温至20℃～30℃搅拌反应20小时，得到反应液；(2)萃取：将反应液于60-70℃下减压蒸馏，降温至30℃以下，加入二氯甲烷120.0g和半饱和氯化铵水溶液60.0g，加入饱和碳酸氢钠水溶液40ml，搅拌静置分层，二氯甲烷层用50.0g水洗涤一次，得到有机相提取液；(3)干燥：有机相提取液中加入8g无水硫酸镁干燥1-2小时后，过滤、减压浓缩，浓缩至不出馏分，得到浓缩液；(4)析晶：向浓缩液中加入2-丁酮100g，升温至完全溶解，冷却析晶2小时，过滤，干燥，得维格列汀成品，维格列汀得量、收率情况见表1：表1：原料的不同摩尔比例的选择情况与维格列汀的得量、收率情况实施例二采用不同的有机碱对反应收率的影响：(1)向250mL反应瓶中加入80.0gN,N-二甲基甲酰胺，13.8g(0.08mmol)(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，13.4g(0.08mmol)3-氨基-1-金刚烷醇，0.08mmol有机碱，所述有机碱的选择情况见表2，保温至20℃～30℃搅拌反应20小时，得到反应液；(2)萃取：将反应液于60-70℃下减压蒸馏，降温至30℃以下，加入二氯甲烷120.0g和半饱和氯化铵水溶液60.0g，加入饱和碳酸氢钠水溶液40ml，搅拌静置分层，二氯甲烷层用50.0g水洗涤一次，得到有机相提取液；(3)干燥：有机相提取液中加入8g无水硫酸镁干燥1-2小时后，过滤、减压浓缩，浓缩至不出馏分，得到浓缩液；(4)析晶：向浓缩液中加入2-丁酮100g，升温至完全溶解，冷却析晶2小时，过滤，干燥，得维格列汀成品，维格列汀得量、收率情况见表2：表2：有机碱的选择情况及维格列汀的得量、收率情况实施例三采用不同的有机溶剂对反应收率的影响：(1)向250mL反应瓶中加入80.0g有机溶剂，13.8g(0.08mmol)(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，13.4g(0.08mmol)3-氨基-1-金刚烷醇，8.1g(0.08mmol)三乙胺，所述有机溶剂的选择情况见表3，保温至20℃～30℃搅拌反应20小时，得到反应液；(2)萃取：将反应液于60-70℃下减压蒸馏，降温至30℃以下，加入二氯甲烷120.0g和半饱和氯化铵水溶液60.0g，加入饱和碳酸氢钠水溶液40ml，搅拌静置分层，二氯甲烷层用50.0g水洗涤一次，得到有机相提取液；(3)干燥：有机相提取液中加入8g无水硫酸镁干燥1-2小时后，过滤、减压浓缩，浓缩至不出馏分，得到浓缩液；(4)析晶：向浓缩液中加入2-丁酮100g，升温至完全溶解，冷却析晶2小时，过滤，干燥，得维格列汀成品，维格列汀得量、收率情况见表3：表3：有机溶剂的选择情况及维格列汀的得量、收率情况序号有机溶剂得量g摩尔收率％1N,N-二甲基甲酰胺18.2752N,N-二甲基乙酰胺17.7733N,N-二甲基丙酰胺17.070实施例四采用不同的反应时间对反应收率的影响：(1)向250mL反应瓶中加入80.0gN,N-二甲基甲酰胺，13.8g(0.08mmol)(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，13.4g(0.08mmol)3-氨基-1-金刚烷醇，8.1g(0.08mmol)三乙胺，保温至20℃～30℃搅拌反应一段时间，得到反应液，所述反应时间的选择情况见表4；(2)萃取：将反应液于60-70℃下减压蒸馏，降温至30℃以下，加入二氯甲烷120.0g和半饱和氯化铵水溶液60.0g，加入饱和碳酸氢钠水溶液40ml，搅拌静置分层，二氯甲烷层用50.0g水洗涤一次，得到有机相提取液；(3)干燥：有机相提取液中加入8g无水硫酸镁干燥1-2小时后，过滤、减压浓缩，浓缩至不出馏分，得到浓缩液；(4)析晶：向浓缩液中加入2-丁酮100g，升温至完全溶解，冷却析晶2小时，过滤，干燥，得维格列汀成品，维格列汀得量、收率情况见表4：表4：反应时间的选择情况及维格列汀的得量、收率情况序号反应时间h得量g摩尔收率％11516.06621817.07032018.27542418.27553018.275实施例五采用不同的反应温度对反应收率的影响：(1)向250mL反应瓶中加入80.0gN,N-二甲基甲酰胺，13.8g(0.08mmol)(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，13.4g(0.08mmol)3-氨基-1-金刚烷醇，8.1g(0.08mmol)三乙胺，保温至一定温度，所述温度的选择情况见表5，搅拌反应20小时，得到反应液；(2)萃取：将反应液于60-70℃下减压蒸馏，降温至30℃以下，加入二氯甲烷120.0g和半饱和氯化铵水溶液60.0g，加入饱和碳酸氢钠水溶液40ml，搅拌静置分层，二氯甲烷层用50.0g水洗涤一次，得到有机相提取液；(3)干燥：有机相提取液中加入8g无水硫酸镁干燥1-2小时后，过滤、减压浓缩，浓缩至不出馏分，得到浓缩液；(4)析晶：向浓缩液中加入2-丁酮100g，升温至完全溶解，冷却析晶2小时，过滤，干燥，得维格列汀成品，维格列汀得量、收率情况见表5：表5：反应温度的选择情况及维格列汀的得量、收率情况序号反应温度℃得量g摩尔收率％110-2016.066220-3018.275330-4017.070440-5015.664实施例六(1)向250mL反应瓶中加入60.0gN,N-二甲基甲酰胺，13.8g(0.08mmol)(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，13.4g(0.08mmol)3-氨基-1-金刚烷醇，8.1g(0.08mmol)三乙胺，保温20-30℃，搅拌反应20小时，得到反应液；(2)萃取：将反应液于60-70℃下减压蒸馏，降温至30℃以下，加入二氯甲烷100.0g和半饱和氯化铵水溶液40.0g，加入饱和碳酸氢钠水溶液20ml，搅拌静置分层，二氯甲烷层用30.0g水洗涤一次，得到有机相提取液；(3)干燥：有机相提取液中加入5g无水硫酸镁干燥1-2小时后，过滤、减压浓缩，浓缩至不出馏分，得到浓缩液；(4)析晶：向浓缩液中加入2-丁酮80g，升温至完全溶解，冷却析晶2小时，过滤，干燥，得维格列汀成品17.7g，收率72.9％，HPLC测定含量为99.7％，二聚体杂质含量小于0.05％。实施例七(1)向250mL反应瓶中加入80.0gN,N-二甲基甲酰胺，13.8g(0.08mmol)通式Ⅱ所示的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，13.4g(0.08mmol)通式Ⅲ所示3-氨基-1-金刚烷醇，8.1g(0.08mmol)三乙胺，保温20-30℃，搅拌反应20小时，得到反应液；(2)萃取：将反应液于60-70℃下减压蒸馏，降温至30℃以下，加入二氯甲烷120.0g和半饱和氯化铵水溶液60.0g，加入饱和碳酸氢钠水溶液40ml，搅拌静置分层，二氯甲烷层用50.0g水洗涤一次，得到有机相提取液；(3)干燥：有机相提取液中加入8g无水硫酸镁干燥1-2小时后，过滤、减压浓缩，浓缩至不出馏分，得到浓缩液；(4)析晶：向浓缩液中加入乙酸乙酯100g，升温至完全溶解，冷却析晶2小时，过滤，干燥，得维格列汀成品17.8g，收率73.3％，HPLC测定含量为99.6％，二聚体杂质含量小于0.06％。以上实施例得到的维格列汀纯度：HPLC测定含量均在99％以上，二聚体杂质含量均小于0.1％。当前第1页1 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