一种维格列汀的合成方法与流程

本发明属于药物合成技术领域，更具体地说，是涉及一种维格列汀的合成方法。

背景技术：

维格列汀化学名为：1-[[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(s)-四氢吡咯烷，是由瑞士诺华制药研发的一种治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂。于2007年9月28日获得欧盟委员会批准上市。我国在2011年8月15日批准进口，商品名为佳维乐/galvus。维格列汀结构式根据下：

文献报道维格列汀的合成方法主要是以l-脯氨酸或l-脯氨酰胺为起始原料，经过一系列反应得到(s)-1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷然后与3-氨基-1-金刚烷醇反应得到目标产物。

文献报道的以l-脯氨酰胺为起始原料的合成工艺主要有以下几条：

2004年，威尔豪尔等^[1]首先报道了该条路线的合成方法，该路线以l-脯氨酰胺和氯乙酰氯为起始原料，经取代和脱水反应得到关键中间体(s)-1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(5)；再与3-氨基金刚烷醇反应得到目标产物维格列汀(1)。

本方法的优点为：路线短，原料易得；缺点为：在合成终产物的步骤中常温反应时间长，终产品需要色谱纯化不利于工业化生产。

venkalraman等^[2]，报道了此路线，用boc酸酐保护化合物(2)中n上的活泼氢得到boc脯氨酰胺(3)，而后经过脱水、取代反应生成(s)-1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(7)，后与3-氨基金刚烷醇生成目标产物(1)。

本方法的优点为反应条件温和，无高温等条件要求，产品纯度高，文献报道99％以上。缺点为化合物(4)用甲磺酸脱保护时生成的(5)的甲磺酸盐容易吸潮，难以存放，影响后续反应。

manne等^[3]报道的此路线，3-氨-1-金刚烷醇与溴代乙酸乙酯经过取代反应得到(3)，而后在碱性溶液中水解得到化合物(4)，再与2-氰基吡咯烷以dcc/dmap作为脱水剂得到目标产物1。

本方法的优点为：反应步骤短，反应条件温和。缺点为：2-氰基吡咯烷价格昂贵难以得到；(4)与(5)缩合时使用的缩合试剂dcc的副产物不溶，与产物难以分离。

graziano等^[4]报道了此路线，以l-脯氨酰胺和氯乙酸为起始原料，后以dcc为缩合剂通过缩合反应，得到中间体(4),(4)与(5)发生取代反应得到中间体(6)，(6)经三氯氧磷脱水得到维格列汀。

本方法的优点为：反应路线短；缺点为：dcc的副产物不溶，中间体(4)难以纯化，最后一步三氯氧磷脱水收率低，只有60.1％，不符合原子经济性。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种维格列汀的合成方法，旨在解决现有维格列汀合成方法中存在的中间产物不易保存、最终产物难以分离提纯以及纯度不高等问题。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

将l-脯氨酰胺进行亚氨基保护反应处理，获得包含结构式如式ii所示化合物的第一反应液；

将所述式ii所示的化合物进行酰胺基脱水反应处理，获得结构式如式iii所示化合物；

将所述式iii所示化合物与对甲基苯磺酸进行脱保护成盐反应处理，获得结构式如式iv所示的化合物；

将3-氨基金刚烷醇进行取代反应处理，获得结构式如式v所示的化合物；

将结构式如式v所示的化合物进行水解反应处理，获得结构式如式vi所示的化合物；

将结构式如式iv所示的化合物与氢氧化钠溶液进行反应处理，经分相处理获得2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液；

控制所述2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液的温度在0～15℃，加入结构式如式vi所示的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、催化剂及缚酸剂进行缩合反应处理，得到结构式如式i所示的维格列汀；

其中，所述式i～vi所示的化合物分别如下：

本发明提供的一种维格列汀的合成方法的有益效果在于：

与现有技术相比，本发明采用对甲基苯磺酸脱保护成盐，得到结构式如式iv的(s)-2-氰基吡咯烷的对甲基苯磺酸盐，所述化合物iv不吸潮，易于保存；以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐作为缩合反应中的脱水试剂，得到的最终产物容易分离，维格列汀纯度≥99.50％，最大单杂≤0.10％。本发明反应条件温和，中间产物易保存，合成的维格列汀纯度高，杂质含量低。

附图说明

附图1为本发明实施例1提供的化合物iii的高效液相色谱图；

附图2为本发明实施例1提供的维格列汀的高效液相色谱图；

附图3为本发明实施例1提供的维格列汀的高分辨率质谱图；

附图4为本发明实施例1提供的维格列汀的氢谱图；

附图5为本实施例2提供的维格列汀的高效液相色谱图。

具体实施方式

为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

将l-脯氨酰胺进行亚氨基保护反应处理，获得包含结构式如式ii所示化合物的第一反应液；

将所述式ii所示的化合物进行酰胺基脱水反应处理，获得结构式如式iii所示化合物；

将所述式iii所示化合物与对甲基苯磺酸进行脱保护成盐反应处理，获得结构式如式iv所示的化合物；

将3-氨基金刚烷醇进行取代反应处理，获得结构式如式v所示的化合物；

将结构式如式v所示的化合物进行水解反应处理，获得结构式如式vi所示的化合物；

将结构式如式iv所示的化合物与氢氧化钠溶液进行反应处理，经分相处理获得2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液；

控制所述2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液的温度在0～15℃，加入结构式如式vi所示的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、催化剂及缚酸剂进行缩合反应处理，得到结构式如式i所示的维格列汀；

其中，所述式i～vi所示的化合物分别如下：

下面对上述合成过程做详细的解释说明。

具体地，所述亚氨基保护反应处理为：以l-脯氨酰胺为起始原料，二氯甲烷为溶剂，所述二氯甲烷与所述l-脯氨酰胺的质量比4:1-6:1，加入与所述l-脯氨酰胺摩尔比为1.2-1.6:1的三乙胺，在-15～5℃下，滴加与所述l-脯氨酰胺摩尔比为1.1-1.3:1的boc酸酐的二氯甲烷溶液，所述boc酸酐的质量浓度为40％-60％，滴加时间为1-2h，滴加完毕后，保温反应5-10h，保温温度为-16～-14℃，采用tlc监测至反应结束获得包含式ii所示化合物的第一反应液。

优选地，所述酰胺基脱水反应处理包括以下步骤：

步骤1：将所述第一反应液温度降低至-15.0℃以下，加入三乙胺，所述三乙胺与所述式ii所示化合物的摩尔比1.2-1.6:1，滴加三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液，所述三氟乙酸酐与所述式ii所示化合物摩尔比1.5:1-2.0:1，所述三氟乙酸酐的质量浓度为40％-60％，滴加时间为2-3h，滴加完毕后，保温反应1-2h，保温温度为-16～-14℃，采用tlc监测显示反应完毕；

步骤2：向步骤1反应处理得到的溶液中加入纯化水，洗涤分层；用1m的盐酸将ph调节为1-3，控制温度在0℃以下，搅拌30-45min，静置分层；

步骤3：用质量浓度为5％-10％的食盐水洗涤分相；有机层用元明粉干燥，过滤，减压除去二氯甲烷，得到如式iii所示化合物。

优选地，所述脱保护成盐反应包括以下步骤：

步骤1：将所述式iii所示化合物溶于乙腈中，所述乙腈与所述式iii所示化合物的质量比为3-5：1，保持温度在0-10℃下，加入对甲基苯磺酸，反应10-12h，采用tlc监测至反应完毕；

步骤2：反应完毕后，将温度降到-5～0℃，保温2-3h，过滤，干燥，滤饼即为如式iv所示的化合物。

其中，所述步骤1的反应中，按照摩尔比为所述对甲基苯磺酸：所述式iii所示的化合物＝1.8-2.2:1。

优选地，所述3-氨基金刚烷醇取代反应包括以下步骤：

步骤1：以3-氨基金刚烷醇为起始原料，加入二氯甲烷、碳酸钾，所述二氯甲烷与所述3-氨基金刚烷醇的质量比为9-12：1，所述碳酸钾与所述3-氨基金刚烷醇的摩尔比1.0:1-1.4:1，控制温度在-10～-5℃下，搅拌状态下滴加与所述3-氨基金刚烷醇的摩尔比为1.2:1-1.4:1的氯乙酸乙酯，滴加时间为1-2h，采用tlc监测至反应完毕；

步骤2：向步骤1中的混合溶液中滴加与所述氯乙酸乙酯质量比2-4：1的的水，搅拌10-15min，静置分层；加入与水同质量的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌15-25min，静置分层；

步骤3：将水分干净，干燥二氯甲烷相，减压蒸馏至干；加入2-5倍体积的乙酸异丙酯，升温溶解，冷却析晶即得所述式v所示的化合物。

优选地，将所述式v所示的化合物溶于无水乙醇中，升温至60-65℃，滴加koh溶液，所述koh与所述式v所示的化合物的摩尔比为1.5:1-3:1，待水解完毕，用1m的盐酸将ph调节为4.8-5.0，抽滤、干燥、即得到式vi所示的化合物。

优选地，所述缩合酰化反应包括以下步骤：

步骤1：将所述式iv所示的化合物溶于二氯甲烷中，所述式iv所示的化合物与所述二氯甲烷的质量比为6:1-9:1，控制体系反应的温度在0～15℃，滴加10wt％的naoh溶液，滴加时间0.5-1h，滴加完毕后继续搅拌15-45min，静置，分相；

步骤2：向分相处理得到的二氯甲烷相中加入无水硫酸钠干燥至水分含量0.2wt％以下，得到2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液；

步骤3：控制反应体系的温度在0～15℃，向所述2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液中加入所述式vi所示的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、催化剂及缚酸剂，反应1-2h，反应结束后抽滤，干燥，即得结构式如式i所示的维格列汀。

其中，所述步骤3的反应中，按照摩尔比，所述式iv所示的化合物：式vi所示的化合物＝1-1.2：1。所述步骤3的反应中，按照摩尔比为，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐：式vi所示的化合物＝1-1.2:1，所述催化剂：式vi所示的化合物＝1:10-20，所述缚酸剂：式vi所示的化合物＝1-1.2:1；

其中，所述催化剂为1-羟基苯并三唑；所述缚酸剂为三乙胺。

采用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edc·hcl)做缩合剂，此缩合剂的优点是，edc·hcl其反应生成的副产物脲是水溶性的，很容易被水洗掉；以n-羟基苯并三唑(hobt)做酰化催化剂，提高缩合的收率，并且hobt也是水溶性的，对反应的处理和纯化也相对容易。反应机理如下：

为了更好的理解本发明一种维格列汀的合成方法的技术方案，下面进一步通过多个例子进行举例说明。

实施例1

具体工艺合成路线如下所示：

亚氨基保护处理反应

向洁净干燥的四口瓶中，加入l-脯氨酰胺22.3g(0.195mol)，二氯甲烷90ml，三乙胺30.0g(0.297mol)，降温至-15℃搅拌反应；向上述溶液中滴加boc酸酐的二氯甲烷溶液，所述boc酸酐为0.234mol，滴加时间为2h，保温反应10h，tlc监测至反应结束，得到获得包含结构式如式ii所示化合物的第一反应液。

酰胺基脱水处理包括以下步骤：

步骤1：将包含结构式如式ii所示化合物的第一反应液降温到-15.0℃，加入三乙胺30.0g，滴加含有0.357mol三氟乙酸酐(tfaa)的二氯甲烷溶液，滴加时间为2h，滴加完毕后，保温反应1h，保温温度为-15.0℃，tlc监测显示反应完毕；

步骤2：向步骤1中的溶液中加入纯化水100ml，洗涤分层；用1m的盐酸将ph调节为1，控制温度在0℃以下，搅拌30-45min，静置分层；

步骤3：用质量浓度为5％-10％的稀食盐水100ml洗涤分相；有机层用元明粉干燥，过滤，减压除去二氯甲烷，得到油状物55.0g(0.280mol)，即结构式如式iii所示化合物。将化合物iii做高效液相色谱分析，色谱图如图1所示。图1中，保留时间为12.403min的为化合物iii，其余为杂质峰，将所有峰的峰高与峰面积数据列表如下。

表1化合物iii的高效液相色谱分析

如表1所示，所制备的化合物iii的hplc纯度≥95.0％。

脱保护成盐反应包括以下步骤：

步骤1：将结构式如式iii所示化合物55.0g(0.280mol)置于洁净干燥的四口瓶中，以乙腈为溶剂，加入乙腈150ml将化合物iii溶解，保持温度在10℃以下，加入对甲基苯磺酸(p-tsoh)106.4g(0.560mol)，反应10h，tlc监测至反应完毕；

步骤2：反应完毕后，有固体析出，将温度降到-5℃，保温2h，过滤，干燥，滤饼即为如式iv所示的化合物44.9g(0.168mol)。

亚氨基保护反应、酰胺基脱水处理、脱保护成盐反应三步总收率为86.0％，滴定含量≥98.0％，水分≤0.50，将化合物iv保存备用。

滴定方法为：精密称取化合物iv样品0.2904g，置于250ml三角瓶中，加水20ml，酚酞指示液2滴，用0.09496mol/l的naoh溶液进行滴定，至溶液呈紫红色，并用空白进行校正。

所述3-氨基金刚烷醇取代反应包括以下步骤：

步骤1：向洁净干燥的四口瓶中加入3-氨基金刚烷醇33.5g(0.200mol)，加入二氯甲烷250ml、碳酸钾33.2g(0.240mol)，控制温度在-5℃，搅拌状态下滴加氯乙酸乙酯29.4g(0.240mol)，滴加时间为2h，tlc监测至反应完毕；

步骤2：向步骤1中的混合溶液中滴加水100ml，搅拌15min，静置分层；加入饱和碳酸氢钠溶液100ml，搅拌15min，静置分层；

步骤3：将水分干净，干燥二氯甲烷相，减压蒸馏至干；加入乙酸异丙酯75ml，升温溶解，冷却析晶即得如式v所示的化合物43.0g(0.170mol)，收率为85.0％。

水解反应：将所述化合物v43.0g(0.170mol)置于洁净干燥的四口瓶中，加入无水乙醇400ml溶解，升温至65℃滴加koh溶液75ml，所述koh与所述化合物v的摩尔比为2.35:1，待水解完毕，用1m的盐酸将ph调节为5.0，抽滤、干燥、即得到如式vi所示的化合物37.0g(0.165mol)，收率为97.4％。

所述缩合酰化反应包括以下步骤：

步骤1：将化合物iv45.0g(0.168mol)置于洁净干燥的四口瓶中，加入300ml二氯甲烷搅拌混合，体系温度控制在0℃，滴加10wt％的naoh溶液75ml，滴加时间1h，滴加完毕后继续搅拌30min，静置，分相；

步骤2：向经过分向处理得到的二氯甲烷相加入无水硫酸钠干燥至水分含量0.2wt％以下，得到2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液；

步骤3：控温体系温度在0℃，向2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液中加入所述化合物vi35.0g(0.155mol)、脱水试剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edc·hcl)32.2g(0.168mol)，催化剂1-羟基苯并三唑(hobt)1.35g(0.01mol)，缚酸剂tea17.0g(0.168mol)，反应1-2h，反应结束后抽滤，干燥，即得如结构式i维格列汀45.80g，收率为90.0％。

图2为所制备的维格列汀的高效液相色谱图，其中保留时间为5.230min的为所制备的维格列汀，其余为杂质峰。将高效液相色谱图中所有峰的峰高及峰面积数据列表如下。

表2维格列汀的高效液相色谱

从表2可知，所制备的维格列汀纯度≥99.50％，最大单杂≤0.10％。化合物iv与化合物vi缩合时使用edc·hcl做缩合试剂副产物溶于溶剂中，产物析出，得到的产物纯度高，解决中终产物难以分离的问题。

将上述制备的维格列汀做高分辨率质谱分析，结果如图3所示，质谱分析分析结果如表3所示。

表3高分辨率质谱图测试结果分析

从表1可知，维格列汀m/z测定值为304.2018，计算值304.2020，误差为-0.6575ppm；其元素组成为：c17h25n3o2，与维格列汀一致。

将上述制备的维格列汀做氢谱进行分析，如图4所示，氢谱分析结果如表4所示。

表4维格列汀的氢谱测试结果

核磁共振氢(¹h-nmr)谱中，除溶剂水峰(δ＝4.79ppm)外，各组谱峰的积分面积总和显示为23，表明共有23个质子，因分子式中的-oh、-nh属于活波氢，它们与d2o发生快速交换，故它们在氢谱中不显示，所以该氢谱的积分值与维格列汀分子的质子数吻合。由于分子式中各种氢的相互交叠，每个氢质子的峰型不能显而易见，给氢谱的归属和解析加大了难度，所以根据¹h-nmr谱的化学位移值和二维谱综合解析归属如下：

在二维cosy谱中，δ2.264-2.299与δ2.144-2.158相关，δ2.144-2.158又与δ3.505-3.669相关，说明它们是彼此相邻的氢质子，由于它们在较低场，符合含n五元环的氢质子化学位移，故它们归属为3-h与4-h的相关以及4-h与5-h的相关,即依次是3-h、4-h和5-h。δ4.755-4.778又与3-h有cosy相关，且在最低场，故该氢归属2-h。δ3.422-3.474与n相连，也应在较低场，且无cosy相关，故该氢归属7-h。结合二维hsqc和dept谱技术，表明δ2.264-2.299为次甲基质子，故归属为12-h和14-h，两氢因磁等价而重叠。该重叠峰分别与δ1.647-1.665和δ1.523有cosy相关，表明此重叠峰分别与它们相邻，则分别归属为11-h和13-h。氢谱还显示11-h与17-h重叠，12-h与14-h重叠。同理推理，δ1.523与14-h有cosy相关，故该氢归属为15-h，氢谱还显示15-h与16-h重叠。δ1.596无cosy相关，则归属为9-h。

实施例2

具体工艺合成路线如下所示：

亚氨基保护处理反应

向洁净干燥的四口瓶中，加入l-脯氨酰胺22.3g(0.195mol)，二氯甲烷120ml，三乙胺31.5g，降温至-15℃搅拌反应；向上述溶液中滴加boc酸酐的二氯甲烷溶液，所述boc酸酐为0.293mol，滴加时间为2h，保温反应10h，tlc监测至反应结束，得到获得包含结构式如式ii所示化合物的第一反应液。

酰胺基脱水处理包括以下步骤：

步骤1：将包含结构式如式ii所示化合物的第一反应液降温到-15.0℃，加入三乙胺31.5g，滴加含有0.390mol三氟乙酸酐(tfaa)的二氯甲烷溶液，滴加时间为2h，滴加完毕后，保温反应1h，保温温度为-15.0℃，tlc监测显示反应完毕；

步骤2：向步骤1中的溶液中加入纯化水120ml，洗涤分层；用1m的盐酸将ph调节为1，控制温度在0℃以下，搅拌30-45min，静置分层；

步骤3：用质量浓度为5％-10％的稀食盐水120ml洗涤分相；有机层用元明粉干燥，过滤，减压除去二氯甲烷，得到油状物56.2g，即结构式如式iii所示化合物。

脱保护成盐反应包括以下步骤：

步骤1：将结构式如式iii所示化合物56.2g(0.287mol)置于洁净干燥的四口瓶中，以乙腈为溶剂，加入乙腈200ml将化合物iii溶解，保持温度在10℃以下，加入对甲基苯磺酸(p-tsoh)119.9g(0.631mol)，反应10h，tlc监测至反应完毕；

步骤2：反应完毕后，有固体析出，将温度降到-5℃，保温2h，过滤，干燥，滤饼即为如式iv所示的化合物45.4g(0.169mol)。

亚氨基保护反应、酰胺基脱水处理、脱保护成盐反应三步总收率为86.8％，滴定含量≥98.0％，水分≤0.50％，将化合物iv保存备用。

滴定方法为：精密称取化合物iv样品0.2904g，置于250ml三角瓶中，加水20ml，酚酞指示液2滴，用0.09496mol/l的naoh溶液进行滴定，至溶液呈紫红色，并用空白进行校正。

所述3-氨基金刚烷醇取代反应包括以下步骤：

步骤1：向洁净干燥的四口瓶中加入3-氨基金刚烷醇33.5g(0.200mol)，加入二氯甲烷250ml、碳酸钾35.9g(0.260mol)，控制温度在-5℃，搅拌状态下滴加氯乙酸乙酯31.9g(0.260mol)，滴加时间为2h，tlc监测至反应完毕；

步骤2：向步骤1中的混合溶液中滴加水120ml，搅拌15min，静置分层；加入饱和碳酸氢钠溶液120ml，搅拌15min，静置分层；

步骤3：将水分干净，干燥二氯甲烷相，减压蒸馏至干；加入乙酸异丙酯90ml，升温溶解，冷却析晶即得如式v所示的化合物43.5g(0.172mol)，收率为86.0％。

水解反应：将所述化合物v43.0g(0.170mol)置于洁净干燥的四口瓶中，加入无水乙醇450ml溶解，升温至65℃滴加koh溶液75ml，所述koh与所述化合物v的摩尔比为2.50:1，待水解完毕，用1m的盐酸将ph调节为4.8，抽滤、干燥、即得到如式vi所示的化合物37.5g(0.167mol)，收率为98.6％。

所述缩合酰化反应包括以下步骤：

步骤1：将化合物iv45.4g(0.169mol)置于洁净干燥的四口瓶中，加入300ml二氯甲烷搅拌混合，体系温度控制在0℃，滴加10wt％的naoh溶液80ml，滴加时间1h，滴加完毕后继续搅拌30min，静置，分相；

步骤2：向经过分向处理得到的二氯甲烷相加入无水硫酸钠干燥至水分含量0.2wt％以下，得到2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液；

步骤3：控温体系温度在0℃，向2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液中加入所述化合物vi36.0g(0.159mol)、脱水试剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edc·hcl)40.2g(0.191mol)，催化剂1-羟基苯并三唑(hobt)1.50g(0.011mol)，缚酸剂tea19.3g(0.191mol)，反应1-2h，反应结束后抽滤，干燥，即得如结构式i维格列汀46.20g，收率为90.8％。纯度≥99.50％，最大单杂≤0.10％。

图5为本实施例提供的维格列汀的高效液相色谱图，其中保留时间为5.230min的为所制备的维格列汀，将高效液相色谱图中维格列汀的峰高及峰面积数据列表如下。

表5维格列汀的高效液相色谱

从表5可知，所制备的维格列汀纯度为100％。化合物iv与化合物vi缩合时使用edc·hcl做缩合试剂副产物溶于溶剂中，产物析出，得到的产物纯度高，解决中终产物难以分离的问题。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。