本发明涉及一种1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲醛的合成工艺，属于有机合成技术领域。
背景技术：
含氮杂环化合物通常具有独特的生物活性、低毒性和高内吸性,常被用作医药和农药的结构单元。含氮杂环化合物易于进行结构修饰,可方便地引入各种功能基。1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲醛在药物化学中是一种用途非常广的连接块，而对该化合物的合成方面的文献报道很少。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲醛的合成工艺。该合成工艺操作稳定、收率高、三废少、生产成本低，生产的产品质量好。
本发明中，以廉价易得的1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇为原料，经官能团转换后得到1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-溴，然后与镁屑反应制备格氏试剂，最后将格氏试剂与干燥的DMF反应，得到目标化合物1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲醛。本发明中，目标化合物1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲醛的结构式如下所示：
本发明合成工艺的反应方程式如下所示：
本发明技术方案具体介绍如下。
本发明提供一种1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲醛的合成工艺，具体步骤如下，
(1)将1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇和三溴化磷在碱作用下，在干燥的非质子溶剂中反应得到1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-溴；
(2)将1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-溴在干燥的溶剂中，和镁屑发生反应，生成格氏试剂；再将格式试剂和干燥的DMF反应，反应结束后，氯化铵淬灭反应，后处理得到目标产物1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲醛。
上述步骤(1)中，碱为无机碱或者有机碱。优选的，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙或氢氧化钙中任一种。所述有机碱选自三乙胺、三丁胺、吡啶或4-甲基吗啉中任一种。
上述步骤(1)中，非质子溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯或氯苯中的一种。
上述步骤(1)中，反应温度为0-20℃，1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇、碱、三溴化磷的摩尔比为1：(1.0-2.5)：(1.0-2.0)。
上述步骤(2)中，溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙醚或甲基四氢呋喃中的一种或多种。
上述步骤(2)中，反应温度为0-50℃，1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-溴、镁屑和DMF的摩尔比为1：(1.0-2.5)：(2.0-10.0)。
上述步骤(2)中，后处理包括分离有机相、有机相浓缩和重结晶的步骤。优选的，重结晶溶剂采用石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲苯、氯苯、1，2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、乙醇或甲醇中的任一种或多种。
和现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明的总收率高，本发明以廉价易得的1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇为原料，先制备1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-溴，收率在85-100％之间；再将1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-溴制成格氏试剂，并与DMF反应，得到目标化合物1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲醛，收率在80-90％；
本发明操作简单，原料成本低廉，成本低，后处理方便，得到的产物纯度高。
具体实施方式
现结合实施例，对本发明作进一步描述，但本发明的实施并不仅限于此。
实施例1
(1)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-溴的合成
将1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(240.0g,1.0mol)溶解在干燥的1200毫升的氯仿中，加入三乙胺(111.3g,1.1mol)，然后冷却至0℃，滴加三溴化磷(270.7g,1.0mol)，滴加时间为4小时，滴加过程中控制温度不超过10℃,滴加完毕后，在0-5℃下反应3小时，然后冰水洗(200mL×2),用1％的氢氧化钠溶液调节pH值为7，再用冰水200毫升洗涤，静置分层后，减压浓缩，可得白色固体产物(256.7g,收率85％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.41-7.43(m,4H),7.28-7.31(m,4H),7.20-7.23(m,2H),4.50-4.52(m,2H),3.79-3.82(m,2H),3.39-3.42(m,2H)。
(2)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲醛的合成
将镁屑(24.0g,1.0mol)置于1升的三口烧瓶中，加入100毫升干燥的四氢呋喃，在氮气保护下，温热到35℃，然后滴加上步所得的1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-溴的四氢呋喃溶液(151.0g,0.5mol的1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-溴溶解在450毫升的干燥的四氢呋喃中)，滴加过程中有热量放出，保持微弱的回流状态，滴加完毕后，在35℃左右保温反应3小时，然后冷却到室温，将上清夜转移到1升的三口烧瓶中，氮气保护下，滴加干燥的DMF(146.0g,2mol),滴加完毕后，在室温下搅拌反应6小时，然后将反应液缓慢倒入冰水中，并用固体氯化钠饱和水相，分离有机相，浓缩后，所得白色固体用甲苯重结晶，可以得到白色产品1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲醛(87.0g,收率87.0％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.92(s,1H),7.21-7.44(m,10H),4.39(s,1H),3.35-3.40(m,4H),3.23-3.27(m,1H)。
实施例2
(1)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-溴的合成
将1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(240.0g,1.0mol)溶解在干燥的1000毫升的二氯甲烷中，加入碳酸钾(151.8g,1.1mol)，然后冷却至0℃，滴加三溴化磷(311.3g,1.2mol)，滴加时间为4小时，滴加过程中控制温度不超过10℃,滴加完毕后，在0-5℃下反应3小时，然后冰水洗(200mL×2),用1％的氢氧化钠溶液调节pH值为7，再用冰水200毫升洗涤，静置分层后，减压浓缩，可得白色固体产物(265.8g,收率88.0％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.41-7.43(m,4H),7.28-7.31(m,4H),7.20-7.23(m,2H),4.50-4.52(m,2H),3.79-3.82(m,2H),3.39-3.42(m,2H)。
(2)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲醛的合成
将镁屑(36.0g,1.5mol)置于1升的三口烧瓶中，加入200毫升干燥的乙醚，在氮气保护下，温热到35℃，然后滴加上步所得的1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-溴的四氢呋喃溶液(151.0g,0.5mol的1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-溴溶解在450毫升的干燥的乙醚中)，滴加过程中有热量放出，保持微弱的回流状态，滴加完毕后，在30℃左右保温反应3小时，然后冷却到室温，将上清夜转移到1升的三口烧瓶中，氮气保护下，滴加干燥的DMF(182.5g,2.5mol)，滴加完毕后，在室温下搅拌反应7小时，然后将反应液缓慢倒入冰水中，并用固体氯化钠饱和水相，分离有机相，浓缩后，所得白色固体用甲苯重结晶，可以得到白色产品1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲醛(83.0g,收率83.0％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.92(s,1H),7.21-7.44(m,10H),4.39(s,1H),3.35-3.40(m,4H),3.23-3.27(m,1H)。
实施例3
(1)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-溴的合成
将1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(240.0g,1.0mol)溶解在干燥的1200毫升的1,2-二氯乙烷中，加入吡啶(94.9g,1.2mol)，然后冷却至0℃，滴加三溴化磷(297.8g,1.1mol)，滴加时间为4小时，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴加完毕后，在0-5℃下反应3小时，然后冰水洗(200mL×2)，用1％的氢氧化钠溶液调节pH值为7，再用冰水200毫升洗涤，静置分层后，减压浓缩，可得白色固体产物(271.8g,收率90％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.41-7.43(m,4H),7.28-7.31(m,4H),7.20-7.23(m,2H),4.50-4.52(m,2H),3.79-3.82(m,2H),3.39-3.42(m,2H)。
(2)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲醛的合成
将镁屑(36.0g,1.5mol)置于1升的三口烧瓶中，加入250毫升干燥的甲基四氢呋喃，在氮气保护下，温热到35℃，然后滴加上步所得的1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-溴的甲基四氢呋喃溶液(151.0g,0.5mol的1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-溴溶解在450毫升的干燥的甲基四氢呋喃中)，滴加过程中有热量放出，保持微弱的回流状态，滴加完毕后，在35℃左右保温反应4小时，然后冷却到室温，将上清夜转移到1升的三口烧瓶中，氮气保护下，滴加干燥的DMF(146.0g,2mol)，滴加完毕后，在室温下搅拌反应6小时，然后将反应液缓慢倒入冰水中，并用固体氯化钠饱和水相，分离有机相，浓缩后，所得白色固体用甲苯重结晶，可以得到白色产品1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲醛(89.0g,收率89.0％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.92(s,1H),7.21-7.44(m,10H),4.39(s,1H),3.35-3.40(m,4H),3.23-3.27(m,1H)。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。