本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种R1和R2取代的咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物与R3取代的芳基磺酰肼在碘促进条件下，水相中区域选择性的发生硫基化反应，合成各种硫基取代的咪唑并[1,5-a]杂环化合物。
背景技术：
咪唑并杂环骨架存在于各种天然产物中是一类在生物医药、农药和光学材料领域有着广泛应用价值的含氮稠杂环化合物。而硫基取代的咪唑并杂环化合物作为药物骨架在药物合成领域同样有着巨大的应用潜能。因而近年来，对其合成方法的研究已越来越受到关注。2013年，Wei等报道了一种高效合成硫基化的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的方法，以简单易得的二苯二硫醚、苯乙酮、2-氨基吡啶为初始原料，在无毒的七水氯化铈/碘做为催化剂，O2做为氧化剂的条件下进行[Eur.J.Org.Chem.,2013,6015-6020]。2015年，Hajra等发现了一种以硫氰化胺为硫化试剂在咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物3号位上硫氰化，合成各种取代的3-硫氰咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物，该反应由425nm的蓝光诱导室温下进行[J.Org.Chem.，2015，80：8275]。同年，Wang课题组报道了一个相似的合成方法，用硫氰化钾做为硫试剂在过硫酸钾做为氧化剂的条件下，室温下成功合成了3-硫氰咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物[J.Org.Chem.，2015，80：11073]。2016年，Adimurthy等发现分别以二甲基亚砜和对氯化苯砜为硫化试剂可以成功的在咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的3号位上引入硫基，从而高效的合成硫基化的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物[Org.Biomol.Chem.，2016，14：2282]。上述的合成方法都没有涉及到咪唑并[1,5-a]杂环化合物的硫化，并且所合成的硫基化的咪唑并[1,2-a]杂环化合物在其杂环2号位上的取代基大多是芳基取代，还需要有毒的有机溶剂的参与。这些都限制了当前咪唑并含氮杂环化合物硫基化的合成进程。
技术实现要素：
本发明提供了一种硫基化咪唑并[1,5-a]N-杂环类化合物的合成方法，该方法以咪唑并[1,5-a]N-杂环为初始原料，廉价的芳基磺酰肼为硫化试剂在咪唑并[1,5-a]N-杂环的3号位上形成C-S键，合成咪唑并[1,5-a]N-杂环的硫基化产物。该项发明阐述了硫基化咪唑并[1,5-a]N-杂环类化合物的合成方法，具有无过渡金属的参与，无需有机溶剂的参与在干净无毒的水相中进行，反应条件温和，底物范围广，收率高等特点。
一种碘促进的咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物的硫基化方法，包括：将咪唑并[1,5-a]N-杂环化 合物(II)，芳基磺酰肼化合物(III)，单质碘，依次加入到反应管中用1-2mL的水(H2O)溶解，加热至110～130℃，反应8-10h。反应结束后冷却反应液至室温，后处理得到3号位硫基化的咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物(I)，反应方程式如下式所示：
上式中：R1为氢、甲基、或卤素，其中卤素为氟；R2为苯基、对氯苯基、亚甲二氧基苯基、1-奈基或脂肪烃基，其中脂肪烃基为异丁基；R3为甲氧基、苯甲酰胺基或卤素，其中卤素为溴。
其中，所使用的添加剂为单质碘；在空气气氛中进行无需添加任何氧化剂；反应溶剂为水(H2O)；反应温度为110-130℃；反应时间为8-10h。
上述反应中，优选的原料的摩尔比为：咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物(II)：芳基硫磺酰肼∶添加剂(I2)＝1∶1-1.5∶1-1.2。反应完成后，可选用的后处理过程包括：萃取，旋转蒸发，柱层析色谱进行纯化分离得到相应的硫基化的咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物。
上述合成方法中所使用的咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物为现有的方法合成的，芳基磺酰肼化合物和碘采用市售产品。
该项合成方法阐述了硫基化咪唑并[1,5-a]N-杂环类化合物的合成方法，具有无需过渡金属的参与，无需有机溶剂的参与在干净无毒的水相中进行，反应条件温和，底物范围广，收率高等特点。在制药和荧光材料领域拥有广泛的应用前景。
具体实施方式
实施例1～10
按照表1和表2的原料配比和反应条件在10mL厚壁耐压反应管中加入咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(II)、芳基磺酰肼化合物(III)、添加剂和水，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应完成后，萃取，柱层析分离(展开剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物，两者体积比为1:4-8)纯化得到相应的硫基化的咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I)，反应方程如下式所示：
表1
表2
表2中，I2为碘单质。
结构确认数据
由实施例1～10制备的3号位硫基化的咪唑并[1,5-a]]喹啉化合物的结构检测数据分别为：由实施例1制备得到的1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.65(m,3H),7.56-7.51(m,5H),7.37-7.33(m,1H),7.26-7.15(m,6H),7.11-7.07(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ143.1,138.0,136.6,134.2,133.0,132.4,129.7,129.6,129.4,128.8,128.8,127.8,127.2,125.6,125.5,123.5,122.5,117.4,116.5。
由实施例2制备得到的7-氟基-1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.66(m,2H),7.60-7.51(m,5H),7.33(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.9Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.22-7.19(m,2H),7.13-7.08(m,2H),6.97-6.92(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ160.8,158.4,143.0,137.7,133.8,132.7,129.8,129.7,129.0,128.8,127.4,127.3,125.7,123.3,122.6,122.6,119.1,119.1,117.9,115.4,115.2,113.9,113.7。
由实施例3制备得到的7-甲基-1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.68(m,2H),7.54-7.52(m,4H),7.47-7.42(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.21(t,J＝7.6Hz,2H),7.15-7.11(m,2H),7.07-7.04(m,1H),2.41(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ142.8,138.1,135.3,134.1,133.1,130.4,129.8,129.5,128.9,128.8,128.7,128.7,127.1,125.6,125.5,123.4,122.3,117.2,116.4,20.8。
由实施例4制备得到的1-(1-奈基)基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(dd,J1＝7.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.66-7.62(m,3H),7.52-7.48(m,1H),7.36-7.35(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.25(s,1H),7.24-7.20(m,3H),7.13-7.09(m,1H),7.01-6.93(m,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)141.2,138.1,133.9,133.7,132.4,132.3,130.7,130.4,129.0,128.8,128.7,128.5,128.2,127.3,127.2,126.5,125.5,125.4,125.4,125.3,123.6,122.6,116.9,116.5。
由实施例5制备得到的1-对氯苯基-1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.63(m,3H),7.58-7.50(m,4H),7.41-7.37(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.25-7.17(m,5H),7.12-7.09(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ141.8,137.7,135.7,134.4,132.2,131.4,131.1,130.9,129.1,129.0,128.8,127.9,127.3,125.8,125.6,123.7,122.9,117.2,116.5。
由实施例6制备得到的1号位取代的1-亚甲二氧基苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-6)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.64(m,2H),7.52(d,J＝9.3Hz,1H),7.37(td,J1＝7.7Hz,J2＝1.1Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.25-7.08(m,8H),6.96-6.94(m,1H),6.08(s,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ148.8,147.9,142.6,137.9,134.0,132.4,128.8,128.8,127.9,127.3,126.4,125.6,125.6,124.0,123.5,122.2,117.4,116.5,110.1,108.7,101.5。
由实施例7制备得到的1-异丁基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-7)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.80(m,1H),7.55(dt,J1＝9.1Hz,J2＝1.1Hz,1H),7.17-7.05(m,5H),6.80-6.76(m,1H),6.64-6.62(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ139.7,139.0,134.1,128.7,126.5,125.1,121.3,120.0,118.2,117.3,112.9,35.6,27.5,27.4,22.6。
由实施例8制备得到的1-苯基-3-对甲氧苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-8)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.62(m,3H),7.57-7.49(m,5H),7.34-7.30(m,3H),7.21-7.18(m,1H),7.13(d,J＝9.3Hz,1H),6.78-6.76(m,2H),3.72(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ158.4,142.7,133.4,133.1,132.4,130.5,129.7,129.6,129.0,128.8,128.1,127.7,125.6,125.5,124.4,123.2,117.3,116.6,114.5,55.3。
由实施例9制备得到的3-对溴苯硫基-1-苯基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.65(m,3H),7.56-7.49(m,5H),7.37-7.29(m,3H),7.25-7.16(m,2H),7.11-7.09(m,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ143.2,137.3,134.2,132.9,132.3,131.8,129.7,129.7,128.9,128.9,128.7,128.0,125.7,125.5,123.9,121.8,119.3,117.4,116.2。
由实施例10制备得到的硫基化的1-苯基-3-(2-苯甲酰苯胺硫)基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-10)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H),8.24(d,J＝7.4Hz,1H),8.15(d,J＝7.2Hz,2H),7.70(dd,J1＝7.7Hz,J2＝1.3Hz,1H),7.57-7.54(m,2H),7.46-7.41(m,4H),7.39-7.35(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.19-7.15(m,3H),7.13-7.08(m,2H),7.02-6.98(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1,141.9,140.8,135.1,134.7,132.5,132.2,131.5,130.0,129.7,129.7,128.9,128.9,128.3,128.1,127.9,125.7,125.5,125.1,124.4,123.6,117.3,116.1。