本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及洛美他派水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗高胆固醇血症。
背景技术：
：甲磺酸洛美他派(lomitapidemesylate)是由aegerion公司开发的口服小分子微粒体甘油三酯转运蛋白(mtp)抑制剂，2012年12月由美国fda批准上市，商品名为lojuxda，用于治疗用于治疗胆固醇过多，包括原发性高胆固醇血症和家族型高胆固醇血症。其化学名为n-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，-(三氟甲基)[1,1，-联苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-h-芴基-9-甲酰胺甲磺酸盐。洛美他派结构式：化学名称：n-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，-(三氟甲基)[1,1，-联苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-h-芴基-9-甲酰胺分子式：分子量：693.72本发明在大量实验的基础上得到的洛美他派半水合物晶体，具有的优点：纯度高；稳定性好；工艺重复性极佳。技术实现要素：本发明的一个目的，公开了一种洛美他派半水合物。本发明的另一个目的，公开了洛美他派半水合物的制备方法。本发明的又一个目的，公开了包含洛美他派半水合物的药物组合物。本发明还公开了洛美他派半水合物在制备治疗高胆固醇血症的药物中的应用。现结合本发明的目的对本
发明内容进行具体描述。本发明提供了一种洛美他派半水合物（式ⅰ所示），卡尔费休法（karlfischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经多个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在1.17%—1.39%(重量百分比)之间。半水合物中水的理论含量为1.28%，可以认定发明化合物含有半个结晶水。其中连续放大4个批次的测定结果如下：该洛美他派半水合物晶体，采用d/max-2500.9161型x-射线衍射仪测定，测定条件：cuka靶，管电压40kv，管电流100ma。x射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、d值和相对强度如下。本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅵc第一法测定熔点，测得的熔点为184.1℃-185.0℃。文献报道，洛美他派有多种制备方法，因其精制方法不同，纯度也有所不同，熔点也不同。本发明的另外一个目的，公开了洛美他派半水合物晶体的制备方法，通过将洛美他派在丙酮—水溶液中加热溶解，分阶段降温得到。具体包括下列步骤：洛美他派加入4-6倍（重量—体积比）丙酮—水=1-2：5-6的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌0.5-1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2-3小时，析出结晶，过滤，经自然干燥得到。该方法重复性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。大量的实验证明：丙酮—水的比例和倍数、分阶段降温、搅拌一定的时间对得到本发明洛美他派半水合物晶体至关重要。所用洛美他派，根据文献wo9626205提供的方法合成，合成的洛美他派的化学结构经核磁共振谱、元素分析证明化学结构是正确的。也可方便地购买得到。本发明的又一个目的，提供了包含洛美他派水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的洛美他派水合物的组合物。本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂和注射剂。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的30％～90％（重量）。本发明还提供了洛美他派水合物在制造治疗高胆固醇血症的药物中的应用。稳定性试验按常规方法，考察在60℃高温条件下，本发明水合物晶体的有关物质：0天5天10天实施例10.13%0.16%0.24%实施例20.14%0.17%0.24%实施例30.15%0.17%0.25%按常规方法，考察在相对湿度92.5%（rh）下，本发明水合物晶体的有关物质：0天5天10天实施例10.13%0.21%0.30%实施例20.14%0.21%0.31%实施例30.15%0.22%0.32%按常规方法，考察在强光照射（4500lx）下，本发明水合物晶体的有关物质：0天5天10天实施例10.13%0.13%0.21%实施例20.14%0.14%0.20%实施例30.15%0.16%0.22%结果：在高温（60℃），高湿（rh，92.5%），强光照射（4500lx）下，保持极高的纯度，稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。具体实施方式：下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。本发明中所用的洛美他派参考wo9626205的方法获得，纯度97.9%(hplc归一化法)，它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证，证明化学结构是正确的。实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的5l反应釜中，加入50克洛美他派和200ml水，50ml丙酮，开动搅拌，加热升温至溶解，趁热过滤。滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌0.5小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2-3小时，析出结晶，过滤，固体经室内干燥，得到白色结晶47.6克,测得的熔点为，154.1℃-155.0℃，含量99.87%，单一杂质小于0.05%。经卡尔费休法测定，含有1.27%(重量百分比)的水分。实施例2在装有搅拌、温度计、冷凝器的5l反应釜中，加入50克洛美他派和225ml水，75ml丙酮，开动搅拌，加热升温至溶解，趁热过滤。滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2小时，析出结晶，过滤，固体经室内干燥，得到白色结晶47.1克,测得的熔点为，154.1℃-155.0℃，含量99.86%，单一杂质小于0.05%。经卡尔费休法测定，含有1.29%(重量百分比)的水分。实施例3在装有搅拌、温度计、冷凝器的5l反应釜中，加入50克洛美他派和167ml水，33ml丙酮，开动搅拌，加热升温至溶解，趁热过滤。滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2.5小时，析出结晶，过滤，固体经室内干燥，得到白色结晶47.3克,测得的熔点为，154.1℃-154.9℃，含量99.85%，单一杂质小于0.05%。经卡尔费休法测定，含有1.28%(重量百分比)的水分。使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。实施例4含有洛美他派半水合物的胶囊处方：洛美他派半水合物211.4克，微晶纤维素62g，预胶化淀粉70g，羧甲淀粉钠50g，乳糖40克，硬脂酸镁15克，2%羟丙基甲基纤维素乙醇液适量，制成1000粒。工艺：原辅料分别粉碎过80目筛，混匀，加入2%羟丙基甲基纤维素乙醇液制软材，16目筛制粒，60℃干燥。6目筛整粒，加入硬脂酸镁混合15分钟，使均匀，灌装胶囊即可。当前第1页12