本发明属于药物化学领域，具体涉及一种洛美他派的精致方法。
背景技术：
洛美他派用于治疗胆固醇过多，包括原发性高胆固醇血症和家族型高胆固醇血症。2012年12月，洛美他派以甲磺酸盐形式被美国fda批准用于治疗由于常染色体基因缺陷而导致的罕见病纯合子型家族性高胆固醇血症。
洛美他派基本信息如下：
英文名：lomitapide；cas：202914-84-9；
中文化学名：
n-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4'-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-2-甲酰氨基]哌啶-1-基]丁基]-9h-芴-9-甲酰胺；
分子式：c39h37f6n3o2；相对分子质量：693.72。
现有技术中关于洛美他派盐酸盐的制备方法研究在文献cn1176640a、wo9626205、us5712279等有详细描述，而洛美他派的精致精致方法未见相关文献描述。
技术实现要素：
本发明提供一种洛美他派的精致方法，该方法具有获得的洛美他派纯度高、收率高、残留溶剂低，操作简单，成本低等优点。
本发明一种洛美他派的精致方法，包含以下步骤：
a)将洛美他派粗品于0.5～10倍体积量的醇类溶剂中加热溶解，加入活性碳，搅拌，热过滤，向滤液中加入一种洛美他派晶种，再加入不良溶剂，析晶，过滤，得到固体；
b)将得到的固体溶解在0.5～10倍体积量的酮类溶剂中，析晶，溶液变浊后加入不良溶剂，过滤，真空干燥；
其中，所述醇类溶剂选自异丙醇，所述酮类溶剂选自丙酮，所述不良溶剂选自乙醚。
在上述实施方案中，优选的，所述醇类溶剂的体积量为洛美他派质量的1～5倍，所述酮类溶剂的体积量为洛美他派质量的0.8～5倍。
在上述实施方案中，所述醇类溶剂与不良溶剂的体积比为1：0.5～3，优选1：1～3，所述酮类溶剂与不良溶剂的体积比为1：0.5～3，优选1：1～3；
在一具体实施方案中，本发明包含以下步骤：
a)将洛美他派粗品于0.5～10倍体积量的异丙醇溶剂中加热溶解，加入活性碳，搅拌，热过滤，向滤液中加入一种洛美他派晶种，待溶液体系混浊后，再加入乙醚，析晶，过滤，得到固体，所述乙醇与乙醚的体积比为1：0.5～3，优选1：1～3：
b)将得到的固体溶解在0.5～10倍体积量的丙酮溶剂中，析晶，溶液变浊后加入乙醚，过滤，真空干燥即得，所述丙酮与乙醚的体积比为1：0.5～3，优选1：1～3；
本发明所述的精致方法，在步骤a)中，将洛美他派粗品于醇类溶剂中加热溶解，加热的温度为50℃至该溶剂的沸点，优选温度为65±5℃。
依据本发明的精致方法得到的洛美他派，如下述实施例得到的洛美他派，hplc检测洛美他派纯度（面积归一法）大于或等于99.5%，最大杂质≤0.04%，总杂质≤0.10%含量≥99.0%,溶剂残留：乙醇≤0.1%，丙酮≤0.1%。
据文献报道，采用醇类溶剂结晶对于除去洛美他派中的杂质较为有效，但是对于残留溶剂的除去方法无过多研究。本发明人在实际的研究中也发现，采用醇类溶剂对洛美他派进行结晶，可以很好的除去其中的杂质，但是残留的醇类溶剂很难通过常规方法除去。但本发明人意外的发现，酮类溶剂对进行醇类结晶的洛美他派有特殊的溶解性，室温条件下，洛美他派加入一定量的酮类溶剂，固体马上溶解，搅拌后，固体即可重新析出。按照本发明的方法精致洛美他派，不仅可以得到高纯度、高收率、高对映体纯度的样品，而且其中的溶剂残留均控制在0.1%以下；该方法操作简单，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例仅对发明内容做进一步的说明，并不限制本发明的范围。
实施例1
称取洛美他派粗品3.0kg，加入异丙醇9.0l，温度升至65±5℃加热溶解，加入活性炭0.1kg脱色10min，热过滤，加入洛美他派晶种0.03kg，待体系混浊后，加入乙醚9.0l，降温至0±5℃，继续搅拌1h，过滤，滤饼加入丙酮2.5l，室温搅拌溶解，待体系混浊，加入乙醚2.5l，过滤，滤饼真空干燥，得洛美他派精制品2.5kg。经hplc检测，含量99.5%，单个最大杂质0.03%，总杂质0.06%。
实施例2
称取洛美他派粗品3.0kg，加入异丙醇12.0l，温度升至65±5℃加热溶解，加入活性炭0.1kg脱色10min，热过滤，加入洛美他派晶种0.03kg，待体系混浊后，加入乙醚9.0l，降温至0±5℃，继续搅拌1h，过滤，滤饼加入丙酮2.5l，室温搅拌溶解，待体系混浊，加入乙醚2.5l，过滤，滤饼真空干燥，得洛美他派精制品2.3kg。经hplc检测，含量99.7%，单个最大杂质0.02%，总杂质0.07%。
实施例3
称取洛美他派粗品3.0kg，加入异丙醇15l，温度升至65±5℃加热溶解，加入活性炭0.1kg脱色10min，热过滤，加入洛美他派晶种0.03kg，待体系混浊后，加入乙醚4.5l，降温至0±5℃，继续搅拌1h，过滤，滤饼加入丙酮30l，室温搅拌溶解，待体系混浊，加入乙醚30.0l，过滤，滤饼真空干燥，得洛美他派精制品2.6kg。经hplc检测，含量99.5%，单个最大杂质0.04%，总杂质0.08%。