本发明属于吡咯衍生物的合成技术领域，具体涉及一种2位二羰基取代吡咯类化合物及其制备方法。
背景技术：
吡咯杂环广泛存在于活性天然产物及药物分子结构中，具有降血脂、抗菌、抗肿瘤和抗病毒等多种生物活性。其中，2位二羰基取代的吡咯类化合物是一类重要的活性有机分子，截止目前，其制备方法主要通过含傅克反应以及吡咯的安息香型化合物氧化得到，反应底物受到局限。β-羰基腈类化合物与吡咯通过串联反应制备2位二羰基取代的吡咯类化合物未见报道，而此类化合物在药物分子的多样性合成方面有广阔的应用前景。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种2位二羰基取代吡咯类化合物及其制备方法，该方法是将取代吲哚类化合物与β-羰基腈类化合物在4-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（4-oxo-TEMPO）的作用下通过串联反应合成2位二羰基取代吡咯类化合物。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案：一种2位二羰基取代吡咯类化合物，其特征在于具有如下结构通式：
其中R1为氢、烷基或苄基，R2为苯基、取代苯基、呋喃基或噻吩基，取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
进一步优选，所述的2位二羰基取代吡咯类化合物为下列化合物之一：
。
本发明所述的2位二羰基取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：将取代吡咯类化合物1、β-羰基腈类化合物2与4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（4-oxo-TEMPO）在金属铜盐的作用下，在酸性溶剂中通过一锅法多组分串联反应制得2位二羰基取代吡咯类化合物3，制备过程的反应方程式为：
。
进一步优选，所述的取代吡咯类化合物、β-羰基腈类化合物、4-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和金属铜盐的摩尔比为1:1-1.5:2-3:0.05-0.2。
进一步优选，所述的金属铜盐为CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2或Cu(OTf)2。
进一步优选，所述的酸性溶剂为乙酸、丙酸或丁酸。
进一步优选，反应过程中的反应温度为25-120℃。
本发明通过取代吡咯类化合物与β-羰基腈类化合物通过串联反应合成了2位二羰基取代吡咯类化合物，为其进一步衍生化研究，合成含吡咯结构的药物分子奠定了基础。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
分析仪器及试剂：核磁共振氢谱用Bruker ASCEND 400型核磁共振仪记录，化学位移d的单位为ppm。所有反应溶剂均按照常规方法进行纯化。柱层析用硅胶（200-300目）为青岛海洋化工分厂生产。薄层层析使用GF254高效板，为烟台化工研究所生产。制备型薄层层析板由自己制备，固定相采用GF254（HG/T2354-92）硅胶和羧甲基纤维素钠（800-1200）制备，分别为青岛海洋化工有限公司和中国医药（集团）上海化学试剂公司生产。所有溶剂均为分析纯试剂，所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。采用碘、紫外荧光等方法显色。减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。
实施例1
3-1
将原料化合物吡咯35μL（0.5mmol）、苯甲酰乙腈109mg（0.75mmol）、4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物255mg（1.5 mmol）及CuCl 5mg（0.05mmol）溶于3mL冰醋酸，将反应体系敞口于80℃反应5小时，蒸去乙酸50mL，加乙酸乙酯溶解残余物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次（10mL×2），分离有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，柱色谱分离得到化合物3-1纯品88mg（收率93%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.51 (brs, 1H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 1H), 6.33-6.29 (m, 1H)。
实施例2
3-2
除了使用4-氯苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.13-7.02 (m, 1H), 6.42-6.36 (m, 1H)。
实施例3
3-3
除了使用4-甲基苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (brs, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.38-6.32 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)。
实施例4
3-4
除了使用4-甲氧基苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 (brs, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23-7.17 (s, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.37 (dd, J = 3.7, 2.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。
实施例5
3-5
除了使用4-氟代苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-5。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (brs, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 3.6, 2.3 Hz, 1H)。
实施例6
3-6
除了使用噻吩-2-甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-6。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 4.9, 3.9 Hz, 1H), 6.41-6.35 (m, 1H)。
实施例7
3-7
除了使用呋喃-2-甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-7。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (brs, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.76-7.58 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
实施例8
3-8
除了使用2-氯代苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-8。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (brs, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.1, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.44-6.36 (m, 1H)。
实施例9
3-9
除了使用3-氯代苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-9。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (brs, 1H), 8.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 6.42 – 6.38 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 191.2, 135.2, 134.9, 134.6, 130.3, 130.1, 129.1, 128.5, 122.4, 112.6。
实施例10
3-10
除了使用3-溴代苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-10。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 (brs, 1H), 8.20 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.42-6.35 (m, 1H)。
实施例11
3-11
除了使用3-甲氧基苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-11。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (brs, 1H), 7.64 – 7.53 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。
实施例12
3-12
除了使用2-甲氧基苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-12。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (br s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.35 – 6.29(m, 1H), 3.65 (s, 3H)。
实施例13
3-13
除了使用N-甲基吡咯代替吡咯以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-13。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.94 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 4.2, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H)。
实施例14
3-14
除了使用N-乙基吡咯代替吡咯以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-14。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.87 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例15
3-15
除了使用N-苄基吡咯代替吡咯以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-15。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.77 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 4.2, 2.5 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。