本发明涉及抗凝领域，具体地说本发明涉及新的取代噻唑类衍生物、其制备方法和其在用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病药物或药物组合物的用途。
背景技术：
：在人的心血管内，血液发生凝固或血液中某些有形成分析出、凝集形成固体质块的过程，称为血栓形成，所形成的固体质块为血栓。血液凝固本来是生物体的一种保护机制，然而，在血流异常、血管壁异常或者凝血因子异常的情况下，触发了异常的凝血过程，血液便可形成血栓或栓塞，从而导致诸如心肌梗死、中风、深度静脉血栓或肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一杀手。现有抗血栓栓塞性疾病的药物分为抗血小板药物、抗凝血药物和纤维蛋白溶解药物。其中，抗凝血药物主要有凝血酶抑制剂、维生素K拮抗剂和Xa因子抑制剂。以肝素和低分子肝素为代表的凝血酶抑制剂存在口服无效、非选择性抑制和高出血风险等缺点。以华法林为代表的维生素K拮抗剂虽然可以口服，但是治疗指数窄、与食物药物相互作用大，个体剂量差异也比较大。研究表明，Xa因子是研制新型抗凝药物的最佳靶点，目前已有利伐沙班、阿哌沙班和依杜沙班上市。Xa因子的直接抑制应该产生高效的抗凝血作用，而不带有凝血酶抑制剂的副作用。技术实现要素：本发明要解决的技术问题是提供一种全新的取代噻唑类衍生物，该化合物具有抗凝作用，能够用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病。为解决上述技术问题，本发明提供了一种化合物，具有如式(I)所示的结构：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自氟、氯、溴；R2选自优选地，本发明的化合物选自下列化合物：I-1：N-(4-氯苯基)-2-((4-(3-氧代吗啉)苯基)胺基)噻唑-4-甲酰胺；I-2：N-(4-溴苯基)-2-((4-(3-氧代吗啉)苯基)胺基)噻唑-4-甲酰胺；I-3：N-(4-氯苯基)-2-((4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)胺基)噻唑-4-甲酰胺；I-4：N-(4-氟苯基)-2-((4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)胺基)噻唑-4-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。本发明所述通式(I)的化合物药学上可接受的盐，既可药用盐，是通式(I)结构的化合物与各种无机酸(包括但不限于，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有机酸(包括但不限于，如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苹果酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等)生成的盐。本发明所述通式(I)的化合物药学上可接受的盐，既可药用盐，还可以是通式(I)结构的化合物与各种碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，包括但不限于：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等)生成的盐，如相应的钠盐、钾盐或钙盐等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺或葡甲胺等生成盐。本发明的化合物通过以下步骤合成：其中：R1选自氟、氯、溴；R2选自通式(Ⅵ)的化合物与通式(Ⅴ)的化合物在溶剂中反应生成通式(Ⅳ)的化合物；通式(Ⅳ)的化合物经水解制备通式(Ⅲ)的化合物；通式(Ⅲ)的化合物与通式(Ⅱ)的化合物在溶剂中反应生成通式(Ⅰ)的化合物。其中，通式(Ⅱ)和(V)的化合物可由商业途径获得，如百灵威、阿法哎莎等公司，也可按已知方法制备。其中，制备方法中所用的溶剂是指在反应条件下惰性的有机溶剂，包括但不限于，醚，如四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚等；卤代烃，如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷等；其它，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、水、六甲基磷酸三酰胺等。溶剂还可以是上述溶剂的混合物。其中，在制备方法中，还可以加入碱，反应中合适的碱可以是常规的无机碱或有机碱，包括但不限于，碱金属的氢氧化物，如氢氧化钾或氢氧化钠等；碱金属的碳酸盐，如碳酸钾或碳酸钠等；醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾等；胺，如甲胺、水合肼、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等。碱的用量基于1摩尔反应底物为1～5摩尔，优选1～2摩尔。反应可在不同压力下进行，如减压、常压或加压，优选常压下进行。反应一般在－78℃至回流温度的温度下进行，优选0℃至回流温度的范围进行。本发明的通式(I)结构的化合物或其可药用盐可以通过抑制Xa而起到抗凝作用，因此可用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物或药物组合物。其中，血栓栓塞性疾病的概念对本领域人员是已知的。此外，本发明的通式(I)结构的化合物或其可药用盐还可用于阻止体外凝固，例如用于阻止含Xa因子生物样品的凝固。本发明的通式(I)结构的化合物或其可药用盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂等剂型。所述固体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂。采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的稀释剂；使用明胶、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉、微份硅胶、硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤：将活性成分与载体以及崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂制成适当的制剂。所述液体口服制剂包括糖浆剂和口服溶液剂。本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药。优选注射剂给药，包括注射用水针、注射用粉针和小输液。本发明的系列化合物在相当宽的计量范围内是有效的，例如每天服用的剂量在1～1000mg/人范围内，可以分一次或数次给药。实际服用本发明化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，患者的给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应和症状的严重程度等等。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。实施例1：化合物I-1：N-(4-氯苯基)-2-((4-(3-氧代吗啉)苯基)胺基)噻唑-4-甲酰胺；反应瓶中加入8g化合物Ⅵ-1，6g化合物Ⅴ，1g碘化亚铜，0.5g8-羟基喹啉，1.4g碳酸钾，25mlDMF(二甲基甲酰胺)，氮气保护，搅拌升温至回流，保温搅拌，点板控制反应完全。减压蒸尽溶剂，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗(15ml×1)，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得6.0g灰白色固体，为化合物Ⅳ-1。反应瓶中加入5g化合物Ⅳ-1，20ml无水乙醇，20m质量浓度为15％的氢氧化锂水溶液，室温搅拌，点板控制反应完全。减压蒸尽乙醇，0-10℃滴加20％(质量浓度)乙酸水溶液调节pH至6-7，出现固体，过滤，水洗(25ml×3)，干燥，得3.2g灰白色固体，为化合物Ⅲ-1。反应瓶中加入1g化合物Ⅲ-1，0.6g化合物Ⅱ-1，0.5gTBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸)，0.5g三乙胺，10mlDMF，氮气保护，室温搅拌，点板控制反应完全。反应液加入100ml水，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗(15ml×1)，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得0.2g类白色固体，为化合物Ⅰ-1。1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm)：3.540(m,4H),4.280(s,2H),6.512(d,2H),6.578(d,2H),6.682(s,1H),7.423(d,2H),7.556(d,2H),8.389(s,1H),10.448(s,1H)。实施例2：化合物I-2：N-(4-溴苯基)-2-((4-(3-氧代吗啉)苯基)胺基)噻唑-4-甲酰胺；本实施例采用与实施例1相同的合成方法，不同之处在于化合物II-2不同，具体如下，1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm):3.542(m,4H),4.300(s,2H),6.514(d,2H),6.580(d,2H),6.684(s,1H),7.442(d,2H),7.556(d,2H),8.366(s,1H),10.452(s,1H)。实施例3：化合物I-3：N-(4-氯苯基)-2-((4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)胺基)噻唑-4-甲酰胺；本实施例采用与实施例1相同的合成方法，不同之处在于化合物VI-3不同，具体如下，1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm)：1.780(m,2H),2.180-2.240(m,4H),4.340(m,2H),6.338(d,2H),6.580(d,2H),6.682(s,1H),7.448(d,2H),7.568(d,2H),8.480(s,1H),10.446(s,1H)。实施例4：化合物I-4：N-(4-氟苯基)-2-((4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)胺基)噻唑-4-甲酰胺；本实施例采用与实施例1相同的合成方法，不同之处在于化合物VI-4和II-4不同，具体如下，1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm)：1.780(m,2H),2.180-2.240(m,4H),4.340(m,2H),6.328(d,2H),6.480(d,2H),6.682(s,1H),7.248(d,2H),7.468(d,2H),8.480(s,1H),10.446(s,1H)。实施例5本发明的通式(I)结构的化合物或其可药用盐对因子Xa的抑制作用通过以下方式测定：将待测化合物按不同浓度溶于DMSO中，并与人类的Xa因子(购自HYPHENBioMed公司)及Tris缓冲液在37℃温浴2分钟。然后加入生色底物(购自HYPHENBioMed公司)，37℃温浴50分钟后用酶标仪于405nm激发测定。用纯的DMSO(二甲基亚砜)作对照。将含有测试物质的测试混合物的激发和不含测试物质的对照混合物的比较，并由这些数据计算得到IC50值，结果见表1。表1化合物抑制FXa活性的IC50实施例1234化合物I-1I-2I-3I-4IC50/nM27223140为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分。实施例6片剂的制备：处方1000片用量实施例1制得的化合物I-180g微晶纤维素30g预胶化淀粉40g乳糖120g羟丙甲纤维素8g羧甲基淀粉钠12g硬脂酸镁qs二氧化硅qs工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入羟丙甲纤维素水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和二氧化硅与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用异型冲压片。实施例7胶囊的制备：处方1000胶囊用量实施例3制得的化合物I-3100g微晶纤维素20g乳糖120g低取代羟丙纤维素6g10％淀粉浆qs硬脂酸镁qs工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入聚维酮水溶液适量制软材，过20目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。当前第1页1 2 3