本发明属于药物合成的技术领域，涉及非甾体类消炎镇痛药的制备，具体涉及一种氟比洛芬的合成方法，本发明合成方法简单，所得氟比洛芬产率高、纯度高。
背景技术：
氟比洛芬1(Flurbiprofen)，化学名为2-(2-氟联苯-4-基)丙酸，英文名为2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionicacid。其结构如下图所示：
氟比洛芬是英国布兹公司开发的一种非甾体消炎镇痛药。该药于1976年在英国上市，是一种强效苯丙酸类解热抗炎镇痛药，能抑制前列腺素合成环氧合酶而起止痛、抗炎及解热作用。其消炎和镇痛作用分别为阿司匹林(亦称乙酰水杨酸)的250倍及50倍。主要用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、变性关节炎。也可预防手术摘除晶状体后发生无晶状体囊样斑点状水肿，抑制手术中瞳孔收缩，白内障及小梁成形氩气激光手术后眼睛炎症的治疗。还适用于其他一些原因如外伤、扭伤、手术等引起的疼痛。
氟比洛芬酯是由日本科研制药株式会社和绿十字制药株式会社联合开发的，1992年在日本上市，2004年在中国上市。根据氟比洛芬中的手性结构进行分离和研究又开发出了药物艾氟洛芬，即(S)+氟比洛芬。它们均以氟比洛芬为原料进行的进一步开发。
氟比洛芬本身即是药物，也是一些前药和改进的基础，具有很重要的作用。现有合成氟比洛芬的方法主要有如下途径：
1.2-氟-4-溴苯胺经过重氮化反应，再与苯在碱性下偶联得到2-氟-4-溴联苯，然后经过格氏试剂制备再与2-溴丙酸钠反应得到氟比洛芬，总产率约48％；
2.2-氟-4-溴碘苯经过与苯硼酸的Suzuki偶联反应，再经过格氏试剂制备再与2-溴丙酸钠反应得到氟比洛芬，总产率约55％；
3.2-(3-氟-4-氨基苯基)丙酸经过重氮化反应制成重氮盐，碱性下与苯偶联得到氟比洛芬，总产率约50％。
其中，方法1、3均用到废水量较大的重氮化反应，以及远远过量且剧毒的苯，对环境和操作人员危害巨大；方法2使用高效的Suzuki偶联反应，但是安排的构筑顺序造成需要使用昂贵的2-氟-4-溴碘苯，且将使用贵金属催化剂的Suzuki反应安排在前，造成成本过高，且产率低。
技术实现要素：
本发明为解决现有技术的上述缺陷，提供了一种氟比洛芬的合成路线，绿色环保，健康安全，产率高，消耗低，氟比洛芬纯度高。
本发明为实现其目的采用的技术方案是：
一种氟比洛芬的合成方法，采用Suzuki偶联反应，将2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸与苯基硼试剂在碱存在的条件下，于有机溶剂中，经过钯催化的Suzuki偶联反应，得到氟比洛芬，其中2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸与苯基硼试剂的摩尔比为1：(0.9-1.1)。
2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸的合成包括以下步骤：
A、2-(3-氟苯基)丙酸的合成：以3-氟溴苯为原料，先将3-氟溴苯制备成格氏试剂，然后于溶剂存在的条件下与2-溴丙酸钠进行偶联反应，再经酸化得到2-(3-氟苯基)丙酸，其中3-氟溴苯与2-溴丙酸钠的摩尔比为1：(1-2)；
B、2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸的合成：2-(3-氟苯基)丙酸与溴化试剂经过芳环溴化反应得到2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸，其中2-(3-氟苯基)丙酸与溴化试剂的摩尔比为1：(1-1.3)。
步骤A中偶联反应的温度为-10～70℃。
步骤A偶联反应的溶剂为四氢呋喃、乙醚、环戊基甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、正丁醚、甲苯、二甲苯中一种或几种的组合。
步骤B中溴化试剂采用溴素、NBS、二溴海因中一种或几种的组合。
苯基硼试剂为苯硼酸、苯硼酸乙二醇酯、苯硼酸-1,3-丙二醇酯、苯硼酸新戊二醇酯、苯硼酸频哪醇酯、苯硼酸酐、苯基三氟硼酸钾中一种或几种的组合。
有机溶剂为乙醇、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六环、乙二醇二甲醚中一种或几种的组合。
钯催化的Suzuki偶联反应中采用钯催化剂，为Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、PdCl2(dtbpf)、PdCl2(Amphos)2、Pd(Pt-Bu3)2中的一种或几种的组合。
2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸与钯催化剂的摩尔比为1：(0.00005-0.005)。
2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸与碱的摩尔比为1：(1-3),所述的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、三乙胺、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化锂、碳酸铯中的一种或几种的组合。
本发明的有益效果是：
1.避免了传统方法制备中间体2-氟-4-溴联苯中使用大量的苯造成安全性和环境污染的问题；
2.合成路线简洁、每步产率较高，通过创造性的安排反应顺序，及对细节的严格把控，钯催化剂用量大大降低，将催化剂成本降低至比溶剂费用还低的水平，可以充分控制生产成本，而且实现的转化率高，总消耗低；
3.原料均易得，可以商业化获取；
4.工艺路线绿色环保，操作简单，产率高，原子利用率高，溶剂用量小，三废少，产能大。
5、本发明制备的氟比洛芬产率达70％以上，HPLC纯度达99％以上。
具体实施方式
本发明采用将3-氟溴苯的格氏试剂与2-溴丙酸钠偶联再酸化得到2-(3-氟苯基)丙酸；2-(3-氟苯基)丙酸溴化得到2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸；2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸再经过与苯基硼试剂的Suzuki反应得到氟比洛芬。该方法原料易得且简单、高效，适合工业化生产。合成路线如下所示：
其中苯基硼试剂6为苯硼酸、苯硼酸乙二醇酯、苯硼酸-1,3-丙二醇酯、苯硼酸新戊二醇酯、苯硼酸频哪醇酯、苯硼酸酐、苯基三氟硼酸钾中一种或几种的组合。
其中包括，
①格氏试剂的制备：将3-氟溴苯与镁屑在THF中反应制得，其中3-氟溴苯与镁屑的摩尔比为1：(1-2)。
②偶联反应：在-10～70℃的条件下，将2-溴丙酸钠加入到3-氟溴苯的格氏试剂中，加完后逐渐加热至回流，反应1-1.5h，反应结束。
③酸化反应：将偶联反应的反应液冷却至0℃，缓缓加入盐酸，温度不超过20℃，加完后自然搅拌30-40min，再加热至50-60℃搅拌1-1.5h，然后分液，用乙酸乙酯萃取水层两次，合并有机相和萃取液，水浴减压下蒸溶剂，蒸至有固体出现，加入甲苯，搅拌降温至-10℃，将所得的白色固体抽滤干燥，得到2-(3-氟苯基)丙酸。
④芳环溴化反应：将2-(3-氟苯基)丙酸、乙酸钠、冰醋酸搅拌均匀后加热至20-35℃，于20-40℃避光缓缓滴加溴化试剂，滴加结束后再升温至55-75℃反应8-8.5h，然后用10％亚硫酸钠溶液进行淬灭反应，然后用萃取剂萃取产物，分出有机相并水洗干燥，蒸干得到2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸。其中，乙酸钠的作用是吸收生成的溴化氢，冰醋酸是溶剂。
⑤Suzuki偶联反应：将2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸与苯基硼试剂在碱存在的条件下，于有机溶剂中，在氮气保护下加入钯催化剂，然后加热至回流反应，反应结束后将溶剂蒸出，冷却，抽滤，冷水洗涤，然后将洗涤后的固体溶于热水中，滴加浓盐酸至pH值小于3，析出大量固体，室温下抽滤干燥，得到白色的氟比洛芬。
本发明中，所述的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、三乙胺、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化锂、碳酸铯中的一种或几种的组合。下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明：
实施例1
(1)制备2-(3-氟苯基)丙酸(4)
在1000ml干燥的四口瓶中，加入14.4g(0.6mol)镁屑、50mlTHF、两粒碘粒，氮气氛围中搅拌加热至50℃，将87.5g(0.5mol)3-氟溴苯与370mlTHF混合，然后先滴入20ml混合液，待确认引发且反应平稳后，维持50-60℃滴入剩余的混合液，滴完后保温搅拌1h。
将反应液冷却至0℃，在不超过10℃的温度下，加入96.3g(0.55mol)2-溴丙酸钠，加完后逐渐加热回流反应1h，反应结束。
将反应液冷却至0℃，缓缓加入5mol/L盐酸400ml，温度不超过20℃，加完后自然搅拌30min，再加热至50℃搅拌1h。
分液，每次用乙酸乙酯200ml萃取水层两次，合并有机相和萃取液，水浴减压下蒸溶剂，蒸至有固体出现，加入300ml甲苯，搅拌降温至-10℃，将所得的白色固体抽滤干燥，得到产物65.52g，产率78％。
(2)制备2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸(5)
在1000ml干燥的三口瓶中，加入上步骤产物2-(3-氟苯基)丙酸(4)60.5g(0.36mol)、乙酸钠32.8g(0.4mol)、冰醋酸400ml，搅拌均匀后加热至30℃。于20-35℃避光缓缓滴加溴素64g(0.4mol)。滴加结束后再升温至70℃反应8h。10％亚硫酸钠溶液600ml淬灭反应后用二氯甲烷300ml萃取产物，分出有机相并水洗干燥，蒸干得到2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸89g，直接用于接下来的合成。
(3)制备2-(2-氟-联苯-4-基)丙酸——氟比洛芬(1)
在1000ml三口瓶中，加入上步产物2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸(5)89g(约0.36mol)、苯硼酸(6)46.4g(0.38mol)、乙醇300ml、甲苯300ml、碳酸钾105g(0.76mol)溶于210ml水的溶液，搅拌均匀后在氮气保护下加入PdCl2(dppf)0.5g(6.8×10-4mol)。加热至回流反应6h，反应结束。
将溶剂蒸出，冷却至0℃，抽滤，将生成的固体用200ml冷水洗涤。固体溶于热水中，滴加浓盐酸至pH值小于3，析出大量固体，室温下抽滤干燥，得到白色的氟比洛芬(1)81.7g，步骤(2)、(3)总产率93％，HPLC纯度99.6％。
氟比洛芬总产率72.54％。
实施例2
(1)制备2-(3-氟苯基)丙酸(4)
在1000ml干燥的四口瓶中，加入14.4g(0.6mol)镁屑、50mlTHF、两粒碘粒，氮气氛围中搅拌加热至50℃。将87.5g(0.5mol)3-氟溴苯与370mlTHF混合，然后先滴入20ml混合液，待确认引发且反应平稳后，维持52-58℃滴入剩余的混合液，滴完后保温搅拌1h。
将反应液冷却至0℃，在不超过10℃的温度下，加入105g(0.6mol)2-溴丙酸钠，加完后逐渐加热回流反应1h，反应结束。
将反应液冷却至0℃，缓缓加入5mol/L盐酸400ml，温度不超过20℃，加完后自然搅拌32min，再加热至52℃搅拌1h。
分液，每次用乙酸乙酯200ml萃取水层两次，合并有机相和萃取液，水浴减压下蒸溶剂，蒸至有固体出现，加入300ml甲苯，搅拌降温至-10℃，将所得的白色固体抽滤干燥，得到产物66.36g，产率79％。
(2)制备2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸(5)
在1000ml干燥的三口瓶中，加入上步骤产物2-(3-氟苯基)丙酸(4)63g(0.375mol)、二甲基甲酰胺350ml，搅拌均匀后加热至35℃。于30-40℃避光分批加入NBS 73g(0.41mol)，大约30min加完。滴加结束后再升温至55℃反应8h。10％亚硫酸钠溶液600ml淬灭反应后用二氯甲烷300ml萃取产物。分出有机相并水洗干燥，蒸干得到2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸92.5g，直接用于接下来的合成。
(3)制备2-(2-氟-联苯-4-基)丙酸——氟比洛芬(1)
在1000ml三口瓶中，加入上步产物2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸(5)92.5g(约0.37mol)、苯硼酸(6)46.4g(0.38mol)、乙醇300ml、甲苯300ml、碳酸钾105g(0.76mol)溶于210ml水的溶液。搅拌均匀后在氮气保护下加入Pd(PPh3)4 0.86g(7.4×10-4mol)。加热至回流反应6h，反应结束。
将溶剂蒸出，冷却至0℃，抽滤，将生成的固体用200ml冷水洗涤。固体溶于热水中，滴加浓盐酸至pH值小于3，析出大量固体，室温下抽滤干燥，得到白色的氟比洛芬(1)82g，步骤(2)、(3)总产率89.6％，HPLC纯度99.5％。
氟比洛芬总产率70.78％。
实施例3
(1)制备2-(3-氟苯基)丙酸(4)
在1000ml干燥的四口瓶中，加入14.4g(0.6mol)镁屑、50mlTHF、两粒碘粒，氮气氛围中搅拌加热至50℃。将87.5g(0.5mol)3-氟溴苯与370mlTHF混合，然后先滴入20ml混合液，待确认引发且反应平稳后，维持53-67℃滴入剩余的混合液，滴完后保温搅拌1h。
将反应液冷却至0℃，在不超过10℃的温度下，加入113.75g(0.65mol)2-溴丙酸钠，加完后逐渐加热回流反应1h，反应结束。
将反应液冷却至0℃，缓缓加入5mol/L盐酸400ml，温度不超过20℃，加完后自然搅拌35min，再加热至55℃搅拌1h。
分液，每次用乙酸乙酯200ml萃取水层两次，合并有机相和萃取液，水浴减压下蒸溶剂，蒸至有固体出现，加入300ml甲苯，搅拌降温至-10℃，将所得的白色固体抽滤干燥，得到产物68.88g，产率82％。
(2)制备2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸(5)
在1000ml干燥的三口瓶中，加入上步骤产物2-(3-氟苯基)丙酸(4)63g(0.375mol)、二甲基甲酰胺350ml，搅拌均匀后加热至33℃。于32-38℃避光分批加入NBS 73g(0.41mol)，大约30min加完。滴加结束后再升温至55℃反应8h。10％亚硫酸钠溶液600ml淬灭反应后用二氯甲烷300ml萃取产物。分出有机相并水洗干燥，蒸干得到2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸92.5g，直接用于接下来的合成。
(3)制备2-(2-氟-联苯-4-基)丙酸——氟比洛芬(1)
在1000ml三口瓶中，加入上步产物2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸(5)92.5g(约0.37mol)、苯硼酸(6)46.4g(0.38mol)、乙醇120ml、甲苯150ml、氟化钾44.1g(0.76mol)溶于100ml水的溶液。搅拌均匀后在氮气保护下加入PdCl2(Amphos)2 0.13g(1.8×10-4mol)。加热至回流反应4h，反应结束。
将溶剂蒸出，冷却至0℃，抽滤，将生成的固体用200ml冷水洗涤。固体溶于热水中，滴加浓盐酸至pH值小于3，析出大量固体，室温下抽滤干燥，得到白色的氟比洛芬(1)85g，步骤(2)、(3)总产率92.9％，HPLC纯度99.6％。
氟比洛芬总产率76.2％。
实施例4
(1)制备2-(3-氟苯基)丙酸(4)
在1000ml干燥的四口瓶中，加入14.4g(0.6mol)镁屑、50mlTHF、两粒碘粒，氮气氛围中搅拌加热至50℃。将87.5g(0.5mol)3-氟溴苯与370mlTHF混合，然后先滴入20ml混合液，待确认引发且反应平稳后，维持50-60℃滴入剩余的混合液，滴完后保温搅拌1h。
将反应液冷却至0℃，在不超过10℃的温度下，加入131.25g(0.75mol)2-溴丙酸钠，加完后逐渐加热回流反应1h，反应结束。
将反应液冷却至0℃，缓缓加入5mol/L盐酸400ml，温度不超过20℃，加完后自然搅拌38min，再加热至50℃搅拌1.3h。
分液，每次用乙酸乙酯200ml萃取水层两次，合并有机相和萃取液，水浴减压下蒸溶剂，蒸至有固体出现，加入300ml甲苯，搅拌降温至-10℃，将所得的白色固体抽滤干燥，得到产物73.1g，产率87％。
(2)制备2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸(5)
在1000ml干燥的三口瓶中，加入上步骤产物2-(3-氟苯基)丙酸(4)63g(0.375mol)、二甲基甲酰胺350ml，搅拌均匀后加热至32℃。于28-35℃避光分批加入NBS 80.12g(0.45mol)，大约30min加完。滴加结束后再升温至75℃反应8h。10％亚硫酸钠溶液600ml淬灭反应后用二氯甲烷300ml萃取产物。分出有机相并水洗干燥，蒸干得到2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸92.5g，直接用于接下来的合成。
(3)制备2-(2-氟-联苯-4-基)丙酸——氟比洛芬(1)
在1000ml三口瓶中，加入上步产物2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸(5)92.5g(约0.37mol)、苯硼酸(6)48.84g(0.4mol)、乙醇120ml、甲苯150ml、氟化钾23.2g(0.4mol)溶于100ml水的溶液。搅拌均匀后在氮气保护下加入PdCl2(Amphos)2 0.013g(1.8×10-5mol)。加热至回流反应4h，反应结束。
将溶剂蒸出，冷却至0℃，抽滤，将生成的固体用200ml冷水洗涤。固体溶于热水中，滴加浓盐酸至pH值小于3，析出大量固体，室温下抽滤干燥，得到白色的氟比洛芬(1)85g，步骤(2)、(3)总产率92.9％，HPLC纯度99.6％。
氟比洛芬总产率80.8％。
实施例5
(1)制备2-(3-氟苯基)丙酸(4)
在1000ml干燥的四口瓶中，加入14.4g(0.6mol)镁屑、50mlTHF、两粒碘粒，氮气氛围中搅拌加热至50℃。将87.5g(0.5mol)3-氟溴苯与370mlTHF混合，然后先滴入20ml混合液，待确认引发且反应平稳后，维持50-60℃滴入剩余的混合液，滴完后保温搅拌1h。
将反应液冷却至0℃，在不超过10℃的温度下，加入175g(1mol)2-溴丙酸钠，加完后逐渐加热回流反应1h，反应结束。
将反应液冷却至0℃，缓缓加入5mol/L盐酸400ml，温度不超过20℃，加完后自然搅拌40min，再加热至53℃搅拌1h。
分液，每次用乙酸乙酯200ml萃取水层两次，合并有机相和萃取液，水浴减压下蒸溶剂，蒸至有固体出现，加入300ml甲苯，搅拌降温至-10℃，将所得的白色固体抽滤干燥，得到产物75.6g，产率90％。
(2)制备2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸(5)
在1000ml干燥的三口瓶中，加入上步骤产物2-(3-氟苯基)丙酸(4)60.5g(0.36mol)、二甲基甲酰胺350ml，搅拌均匀后加热至24℃。于20-27℃避光分批加入NBS 83.32g(0.468mol)，大约30min加完。滴加结束后再升温至70℃反应8.5h。10％亚硫酸钠溶液600ml淬灭反应后用二氯甲烷300ml萃取产物。分出有机相并水洗干燥，蒸干得到2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸89g，直接用于接下来的合成。
(3)制备2-(2-氟-联苯-4-基)丙酸——氟比洛芬(1)
在1000ml三口瓶中，加入上步产物2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸(5)89g(约0.36mol)、苯硼酸(6)41.52g(0.34mol)、乙醇120ml、甲苯150ml、氟化钾58.03g(1mol)溶于100ml水的溶液。搅拌均匀后在氮气保护下加入PdCl2(Amphos)2 0.0071g(1×10-5mol)。加热至回流反应4h，反应结束。
将溶剂蒸出，冷却至0℃，抽滤，将生成的固体用200ml冷水洗涤。固体溶于热水中，滴加浓盐酸至pH值小于3，析出大量固体，室温下抽滤干燥，得到白色的氟比洛芬(1)77g，步骤(2)、(3)总产率87.7％，HPLC纯度99.6％。
氟比洛芬总产率78.9％。