本发明涉及一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法，特别涉及一种以辛二酸为起始原料经环辛二酸酐制备8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的方法。
背景技术：
米索前列醇是一种合成前列素E1类似物，也是第一个被批准作为因服用非甾类抗炎药物所引起的胃溃疡的预防药物，与米非司酮合用还可以终止早期妊娠。
该原料药目前由中间体8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯还原、重排后再与烯基卤代烷格式试剂经迈克尔加成反应得到。在本发明给出之前，米索前列醇的关键中间体，8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法主要有以下几种：
1）Eur. J. Org. Chem. 1999, 2655-2662.报道了以辛二酸为起始原料， 首先发生酯化反应定量生成辛二酸二甲酯，接着在脂肪酶PPL的作用下得到辛二酸单甲酯，然后与呋喃发生傅克反应，得到8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯。反应路线如下：
该方法路线较长，且在合成过程中需要使用酶促水解反应，过程中需要严格控制反应的PH值，操作难度较大。且在活化羧基阶段需要使用高毒的四氯化碳做溶剂，易对环境产生较大污染。
2）Int. Appl., 2001070675报道了以8-碘辛酸酯为原料，与锌和氰化亚铜作用，得到相应的锌铜试剂，最后与呋喃甲酰氯反应得到目标产物。反应路线如下：
该方法使用的原料昂贵，操作繁琐，条件苛刻，且反应过程使用到氰化亚铜有剧毒，也不适合工业化生产。
3） 本课题组之前也报了一种以辛二酸为起始原料制备8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的方法(CN105646403A)。以辛二酸为原料，高产率的制得辛二酰氯，并在路易斯酸的催化下与呋喃高效的发生傅克酰基化反应，最后用甲醇淬灭反应，“一锅法”制得目标产物。反应路线如下：
本方案革除了原工艺中酶拆分的步骤，有效的解决了反应步骤长，原料贵等问题，但是该方法仍存在产率偏低，产物分离步骤繁琐，产业化难度较大等缺点。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种低成本、环保、高效的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法。
所述的一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）辛二酸在乙酸酐中回流2-3小时进行分子内环化反应，再减压蒸馏得环辛二酸酐；
2）将步骤1）得到的环辛二酸酐与呋喃或呋喃锂加入有机溶剂A中，在催化剂存在下在-30~40℃进行反应，反应结束之后，过滤除去辛二酸，旋干有机溶剂并加入碱性溶液使固体充分溶解，之后加入有机溶剂B萃取除杂，分液后调水相PH至酸性并用有机溶剂C萃取，合并有机层，干燥、旋干得到8-呋喃-8-氧代辛酸；
3）将步骤2）得到的8-呋喃-8-氧代辛酸和催化剂A在甲醇中进行甲酯化反应，回流1-2小时之后加入有机溶剂D，经过水洗、干燥、旋蒸后得淡黄色油状液体8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯。
所述的一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤1）中得到的环辛二酸酐直接进行下一步反应，或用乙腈重结晶后再进行下一步反应，辛二酸的质量和醋酸酐的体积比为1：1～3g/mL，优选为1：2g/mL。
所述的一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）采用呋喃反应时，反应温度为20-40℃，呋喃为环辛二酸酐的0.5-1.5当量；采用呋喃锂反应时，反应温度为-30-0℃，呋喃锂为环辛二酸酐的1.5-3当量。
所述的一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）中的催化剂为氯化铝、三氟化硼乙醚、沸石、氯化锌或三氟甲磺酸盐，催化剂为氯化铝、三氟化硼乙醚、沸石、氯化锌时，其投料量为环辛二酸酐的0.1-1.5当量，催化剂为三氟甲磺酸盐时，其投料量为环辛二酸酐的0.01-0.2当量，三氟甲磺酸盐包括三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸镝或三氟甲磺酸镁，催化剂优选为氯化锌和三氟化硼乙醚。
所述的一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）中有机溶剂A选自下列一种或任意几种任意比例的混合：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、邻二氯苯、正己烷、正庚烷、呋喃、四氢呋喃、乙腈、硝基甲烷，优选硝基甲烷，环辛二酸酐的质量与有机溶剂A的体积比为1：1～8g/mL；所述有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、氯仿、正己烷或乙醚，优选为二氯甲烷，环辛二酸酐的质量与有机溶剂B的体积比为1：2-8g/mL；有机溶剂C为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、氯仿、正己烷或乙醚，优选为二氯甲烷，环辛二酸酐的质量与有机溶剂B的体积比为1：2-20g/mL。
所述的一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）中的碱性溶液为饱和碳酸氢钠溶液、10-50%氢氧化钠溶液或饱和碳酸钠溶液，优选为10%氢氧化钠溶液，环辛二酸酐的质量与碱性溶液的体积比为1：3～10 g/mL。
所述的一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）调水相PH所用的酸为硫酸、盐酸或硝酸，优选为盐酸，调节水相PH值至1-3之间，优选PH为1。
所述的一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤3）中的催化剂A为硫酸、盐酸或三甲基氯硅烷，优选为浓硫酸，催化剂A投料量为8-呋喃-8-氧代辛酸的0.05-0.2当量。
所述的一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤3）中甲醇的体积和8-呋喃-8-氧代辛酸的质量比为2～10：1mL/g。
所述的一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤3）有机溶剂D为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或甲基叔丁基醚，优选为乙酸乙酯，有机溶剂D的体积为甲醇体积的2-10倍。
本发明的反应方程式为：
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明通过以价廉易得的辛二酸为起始原料，经过分子内环化得到环辛二酸酐，之后环辛二酸酐和呋喃发生的开环反应，极大减少了辛二酸双边同时呋喃化的产物生成，免除了原有路线中需要采用酶促反应或利用苛刻的反应条件控制副产物生成的繁琐操作，该方法具有路线短、后处理简单、反应选择性和收率高等特点，能极大的降低生产成本、提高生产效率，同时还具有安全、环保等优点。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1 ：用呋喃与环辛二酸酐反应制备8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯
1）向100mL单口烧瓶中加入5.0g辛二酸和10mL醋酸酐，回流反应3h后冷却至室温，减压蒸馏除去剩余的醋酐和副产物醋酸；将所得固体用乙腈重结晶得白色固体环辛二酸酐4.2g。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.34-1.45 (m, 4 H), 1.62-1.73 (m, 4 H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 4 H); MS (ESI): m/z: 157 [M+1]+；
2）将所得白色固体环辛二酸酐在40℃条件下用10mL硝基甲烷溶解，加入三氟化硼乙醚4.5mL，然后缓慢滴加呋喃2mL，反应完全后过滤除去生成的辛二酸固体，将滤液旋干，之后加入10%的氢氧化钠水溶液15mL，充分溶解，并用20mL二氯甲烷萃取两次除杂，分液后水相滴加浓盐酸调节PH至1.0，并用20mL二氯甲烷萃取两次，收集有机层，干燥后旋蒸除去溶剂即得到8-呋喃-8-氧代辛酸粗品。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.34-1.48 (m, 4 H), 1.64-1.76 (m, 4 H), 2.37(t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.53 (d, J = 4.0, 1 H), 7.17 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H)；MS (ESI): m/z: 225 [M+1]+；
3）将步骤2）得到的8-呋喃-8-氧代辛酸粗品用15mL甲醇溶解后，滴加0.1mL浓硫酸回流1h,冷却到室温后加入乙酸乙酯30mL，水洗至中性，之后干燥、旋蒸，除去溶剂即得8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯（4.4g，65%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.20-1.30 (m, 4 H), 1.44-1.62 (m, 4 H), 2.17 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 6.39 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H)。
实施例2 用呋喃与环辛二酸酐反应制备8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯
向100mL单口烧瓶中加入5.0g辛二酸和10mL醋酸酐，回流反应3h后冷却至室温，减压蒸馏除去剩余的醋酐和副产物醋酸，得到白色固体4.5g；将所得白色固体在40℃条件下用10mL硝基甲烷溶解，加入氯化锌3.8g，然后缓慢滴加呋喃3mL。反应完全后过滤除去生成的辛二酸固体，将滤液旋干。之后加入10%的氢氧化钠水溶液15mL，充分溶解，并用20mL二氯甲烷萃取两次除杂。分液后水相滴加浓盐酸调节PH至1.0，并用20mL二氯甲烷萃取两次，收集有机层，干燥后旋蒸除去溶剂即得到8-呋喃-8-氧代辛酸粗品；将粗品用15mL甲醇溶解后，滴加0.2mL浓硫酸回流1h,冷却到室温后加入乙酸乙酯30mL，水洗至中性，之后干燥、旋蒸，除去溶剂即得8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯（2.5g，37%)。
实施例3用呋喃与环辛二酸酐反应制备8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯
向100mL单口烧瓶中加入5.0g辛二酸和15mL醋酸酐，回流反应2h后冷却至室温，减压蒸馏除去剩余的醋酐和副产物醋酸，将所得固体用乙腈重结晶得白色固体4.2g，将所得白色固体在20℃条件下用10mL硝基甲烷溶解，加入三氟化硼乙醚0.3mL，然后缓慢滴加呋喃3mL，反应完全后过滤除去生成的辛二酸固体，将滤液旋干，之后加入10%的氢氧化钠水溶液15mL，充分溶解，并用20mL二氯甲烷萃取三次除杂，分液后水相滴加浓盐酸调节PH至1.0，并用20mL二氯甲烷萃取两次，收集有机层，干燥、旋蒸除去溶剂即得到8-呋喃-8-氧代辛酸粗品；将粗品用20mL甲醇溶解，滴加0.3mL浓硫酸回流1h,冷却到室温后加入乙酸乙酯50mL，水洗至中性，干燥、旋蒸，除去溶剂即得8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯（2.9g，43%)。
实施例4用呋喃锂与环辛二酸酐反应制备8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯
向100mL单口烧瓶中加入5.0g辛二酸和10mL醋酸酐，回流反应3h后冷却至室温，减压蒸馏除去剩余的醋酐和副产物醋酸后得粗品，用乙腈重结晶得到白色固体4.2g。将其加入10mL无水四氢呋喃，并降温至-20℃，然后缓慢滴加新鲜制备的呋喃基锂试剂（1M溶于四氢呋喃）57 mL，在该温度下充分搅拌反应一小时后自然恢复至室温。反应结束后抽滤，固体中加入硝基甲烷的氯化氢饱和溶液30mL，室温下搅拌半小时后过滤，滤液旋干即得到8-呋喃-8-氧代辛酸粗品。将粗品用15mL甲醇溶解后，滴加0.2mL浓硫酸回流1h,冷却到室温加入乙酸乙酯30mL，水洗至中性，之后旋干、柱层析分离得到纯品8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯（1.0g，15%)。
实施例5用呋喃锂与环辛二酸酐反应制备8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯
向100mL单口烧瓶中加入5.0g辛二酸和10mL醋酸酐，回流反应3h后冷却至室温，减压蒸馏除去剩余的醋酐和副产物醋酸后得粗品，用乙腈重结晶得到白色固体4.2g。将其加入10mL无水四氢呋喃，并降温至-40℃，然后缓慢滴加新鲜制备的呋喃基锂试剂（1M溶于四氢呋喃）57 mL，在该温度下充分搅拌反应一小时后自然恢复至室温。反应结束后抽滤，固体中加入硝基甲烷的氯化氢饱和溶液30mL，室温下搅拌半小时后过滤，滤液旋干即得到8-呋喃-8-氧代辛酸粗品。将粗品用15mL甲醇溶解后，滴加0.2mL浓硫酸回流1h,冷却到室温加入乙酸乙酯30mL，水洗至中性，之后旋干、柱层析分离得到纯品8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯（1.5g，23%)。