本发明涉及瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，通过对文献（例如：ep0521471）合成方法的改进，采用一锅法制备中间体3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸酯衍生物，缩短了单元操作的步骤，去除了柱层析操作，使得合成工艺更加适合工业化生产，所得产品成本低，质量好，可以用于瑞舒伐他汀钙的制备。
背景技术：
瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药公司于20世纪80年代末合成、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物，其原开发代号为s-4522。除日本等某些亚洲国家之外的世界范围开发、上市和销售权益已于1998年6月转让给了astrazeneca公司，2003年8月在美国正式获准上市。商品名为crestortm。
瑞舒伐他汀钙虽具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分，但其分子的其余结构却与其它同类药物相差很远，其中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现相对较低的亲脂性。瑞舒伐他汀钙在ph7.4时测得的logd值为-0.33，与普伐他汀(provastatin)相当而远低于其它已上市各他汀类药物(约在1.1～1.7间)。瑞舒伐他汀钙的亲水性意味着其被动扩散能力较低，故难于进入非肝细胞。但它却可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入，具有选择性分布并作用于肝中hmg-coa还原酶的特点。
瑞舒伐的合成方法见于ep0521471，如下图式所示：
其中式1所示化合物为瑞舒伐他汀母核，与式2所示化合物（叶立德试剂）在乙腈中回流条件下进行witting缩合反应，再经氢氟酸脱去羟基保护基，得中间体式4所示化合物，然后再将5-羰基还原成醇羟基。再经水解、成钙盐得到目标产品。
在路线中式3所示化合物和式5所示化合物为油状物，产品质量不好控制，而式4所示化合物可以得到固体产物，因此式4所示化合物（3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸酯衍生物）可以作为中间控制的关键中间体。
在ep0521471中，由式1所示化合物和式2所示化合物得到式4所示化合物的过程中经过两步单元操作，并且每一步都涉及到了柱层析操作，不利于工业化生产。
技术实现要素：
本发明基于ep0521471中瑞舒伐他汀钙的合成方法，对其关键中间体式4所示化合物（3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸酯衍生物）的制备方法进行改进，将文献中两步反应合为一步进行，一锅法得到中间体式4所示化合物，相比文献方法，大大简化了操作，减少了所用溶剂的种类及用量，为瑞舒伐他汀钙的工业制造提供了一种商业化可得的关键中间体。
本发明提供的瑞舒伐他汀钙关键中间体3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸酯衍生物以上述路线中路线中式1所示化合物和式2所示化合物为原料，经过witting缩合反应得到的式3所示化合物，不经分离，直接进行脱羟基保护反应进行制备。
上述制备方法中，所述witting缩合反应的过程为：将式1所示化合物和式2所示化合物按一定比例，加入到一种非质子溶剂中，加热至回流，或者保温在一定温度范围内，搅拌反应至反应结束；
所述一定比例为式1化合物：式2化合物的摩尔比为1:1~1:2，优选1:1.1~1:1.2；所述非质子溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氧六环其中一种，优选乙腈；所述一定温度范围指的是40~110℃,优选75~85℃。
上述制备方法中，所述脱羟基保护反应的过程为：witting反应结束后，降温后，滴加一定量脱保护试剂，再升温，搅拌反应至反应完全，经过萃取剂萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，浓缩，结晶得到式4所述化合物；
所述脱保护试剂为，氢氟酸，盐酸，四正丁基氟化铵其中一种；
所述脱保护试剂与式1化合物摩尔比：1:1~1:20，优选1:5~1:10
所述滴加温度为-10℃~20℃，优选0~5℃
所述反应温度为10~70℃，优选20~40℃
所述萃取剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，三氯甲烷其中一种；
所述结晶溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，石油醚，乙酸乙酯，正己烷其中一种或两种及两种以上的混合溶剂。
具体实施方式：
实施例1：
将5.0g式1化合物和10.6g式2化合物溶于80ml四氢呋喃,升温至回流，搅拌回流24h,冷却至0℃左右，滴加14.2g氟化氢水溶液与200ml四氢呋喃的混合溶液，滴加过程控制温度在0-5℃，然后升温到室温，搅拌反应4h，反应结束。饱和碳酸氢钠调ph值至7-8，分层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，残留物用异丙醇，打浆，过滤得4.8g淡黄色目标产物。
实施挒2：
将10.0g式1化合物和24.2g式2化合物溶于260ml乙腈,升温至回流，搅拌回流24h,冷却至0℃左右，滴加32.3g氟化氢水溶液与500ml乙腈的混合溶液，滴加过程控制温度在0-5℃，然后升温到35℃，搅拌反应5h，反应结束。饱和碳酸氢钠调ph值至7-8，分层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，残留物用3:1石油醚：乙酸乙酯打浆，过滤得10.1g淡黄色目标产物。