本发明涉及一种吡啶基桥联手性噁唑啉化合物及其合成方法。以6-溴吡啶-2-甲醛和邻苯二胺类化合物为起始原料，经缩合反应得到溴代化合物，溴代化合物再与亚铁氰化钾反应得到氰基取代的化合物，氰基取代化合物再与手性氨基醇反应生成吡啶基桥联手性噁唑啉化合物。该化合物可用于合成高效的金属配合物催化剂。本发明具有原料廉价易得、操作简便、合成反应条件温和以及效率高等优点。
背景技术：
三齿NNN化合物作为一类用途广泛的N-杂环化合物，不仅具有潜在的生物活性，也可用于制备配合物发光材料或高活性配合物催化剂。2006年专利(PCT Int.Appl.,WO2006098505)报导了这类物质在有机电致发光材料中的潜在应用。2008年，2009年，余正坤研究组报导了一类NNN作为配体的金属钌配合物，在催化酮的氢转移反应中表现出了较高的催化活性(Yu,Z.K.et al.Organometallics 2008,27,2898；Organometallics 2009,28,1855.)。
我们知道，手性是自然界的基本属性，而构成生命体的有机分子绝大多数都是手性分子，这些手性分子的构型决定了它们的生理活性。同时手性药物的研究也具有十分重要的意义，目前全世界每年手性药物的销售额超过3000亿美元，而且仍在逐年增加。我们知道外消旋体拆分、底物诱导、手性催化是获得单一手性化合物的3种主要途径。其中通过不对称催化来获得单一异构体是更加普遍应用的方法。其中不对称催化包括金属配合物催化、酶催化和有机小分子催化。近年来，利用金属配合物的催化取得了不错的成绩，例如，一些金属配合物催化剂已经被用于工业化生产中。如何设计合成高选择性和高活性的催化剂是关键，其中手性配体扮演了非常重要的角色(林国强等.手性合成-不对称反应及其应用[M].北京:科学出版社，北京，2013.)。在众多的手性配体中，含氮配体是一类比较重要的手性配体，具有易得、稳定等优点，它们能与过渡金属形成配合物从而高效地催化反应。在含氮手性配体中，噁唑啉是比较优秀的一类手性配体(Lu,Z.et al.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,4661；Gade,L.H.et al.J.Am.Chem.Soc.2015,137,2456.)。本发明在三齿NNN化合物的基础上增添了手性元素(手性噁唑啉)，成功设计了一类具有较高活性和对映选择性的手性配体。
本发明以6-溴吡啶-2-甲醛和邻苯二胺类化合物为起始原料，经缩合反应得到溴代化合物，溴代化合物再与亚铁氰化钾反应得到氰基取代的化合物，氰基取代化合物再与手性氨基醇反应生成吡啶基桥联手性噁唑啉化合物。本发明具有原料廉价易得、操作简便、合成步骤少，合成反应条件温和以及效率高等优点。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、适应性广、能高效地合成吡啶基桥联手性噁唑啉化合物的方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
以6-溴吡啶-2-甲醛2和邻苯二胺类化合物3为起始原料，经缩合反应得到溴代化合物4(反应式1)，溴代化合物4再与亚铁氰化钾反应得到氰基取代的化合物5(反应式2)，氰基取代化合物5再与手性氨基醇反应生成吡啶基桥联手性噁唑啉化合物1(反应式3)。
技术方案的特征在于：
1、6-溴吡啶-2-甲醛2为合成子。
2、邻苯二胺类化合物3为已知化合物，可参考文献方法制备。
3、6-溴吡啶-2-甲醛2与邻苯二胺类化合物3发生缩合反应制备化合物4，反应溶剂为冰醋酸、甲醇、正丁醇、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或二种，最好在冰醋酸或甲醇中进行。
4、6-溴吡啶-2-甲醛2与邻苯二胺类化合物3的摩尔比1:1-1:4；反应温度为20-150℃；反应时间为1-24小时。
5、化合物4与亚铁氰化钾，碘化亚铜反应，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基咪唑中的一种或两种；化合物4与亚铁氰化钾，碘化亚铜的摩尔比为1:1:0.2-1:10:1；反应温度为50-200℃；反应时间为2-24小时。
6、化合物5与手性氨基醇反应，反应溶剂为冰醋酸、甲醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃中的一种或两种；化合物5与手性氨基醇，三氟甲磺酸锌的摩尔比为1:1:1-1:10:1；反应温度为50-150℃；反应时间为12-28小时。该配体可用于合成高效的手性金属催化剂。
本发明具有以下优点：
1)原料来源广泛，便宜易得或者易于制备。
2)吡啶基桥联手性噁唑啉化合物1合成方法简单、制备效率高、产物用途广泛、易于衍生化。
具体实施方式
原料6-溴吡啶-2-甲醛2(Hicks,R.G.et al.Org.Lett.,2004,6,1887.)与邻苯二胺类化合物3(Cheeseman,G.W.H.J.Chem.Soc.(Resummed),1962,1170.)按文献方法制备。
实施例1
6-溴吡啶-2-甲醛2(186mg,1.0mmol)、二对甲苯磺酰胺苯二胺3a(447mg,1.0mmol)、亚硫酸氢钠(109mg，1.1mmol)与15mL甲酸的混合物在120℃下搅拌反应12小时。冷至室温后加入浓氨水中和羧酸，抽滤，固体用3×5mL水洗，得到浅黄色固体4a为目标产物(500mg，收率82％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例2
化合物4a(613mg,1.0mmol)、亚铁氰化钾(368mg，1.0mmol)、碘化亚铜(38mg，0.2mmol)与5mL N-甲基咪唑的混合物在100℃下搅拌反应12小时。冷至室温后先减压除去部分溶剂再柱层析分离，得到浅黄色固体5a(500mg，收率90％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例3
化合物5a(250.0mg,0.45mmol)、S-缬氨醇(50.8mg，0.49mmol)、Zn(OTf)2(178.9mg，0.49mmol)与5mL甲苯在110℃下搅拌反应12小时。冷至室温后先减压除去部分溶剂再柱层析分离，得到浅黄色固体1a(150.8mg，收率52％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
应用例1
在氮气保护下，往25mL Schlenk反应瓶中依次加入配体1a(48mg,0.07mmol)、RuCl2(PPh3)3(72mg,0.07mmol)和5mL甲苯，回流反应1h。冷至室温后，过滤，固体用乙醚洗涤(3×20mL)。真空干燥后得到砖红色固体产品6a(83mg，收率85％)。目标产物通过核磁共振谱与元素分析测定得到确认。
在氮气保护下，将催化剂6a(10.79mg,0.01mmol)溶于50.0mL异丙醇中配成催化剂溶液。在氮气保护下，把苯乙酮(2.0mmol)，10.0mL催化剂溶液和9.8mL异丙醇在28℃搅拌5分钟。然后将0.2mL iPrOK的异丙醇溶液(0.1M)注入反应体系中，在指定的时间内，抽取0.1mL的反应液，并立即用0.5mL异丙醇稀释后做气相色谱分析。在所述条件下，3min时苯乙酮以97％的转化率，98％的ee值还原为s型醇产物，说明本发明的吡啶基桥联手性噁唑啉化合物可作为潜在的酮还原催化剂使用。