本发明涉及一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮A硫脲嘧啶类衍生物及其合成方法，属于医药化学领域。
背景技术：
肿瘤已严重威胁到人类的健康，寻找有效安全、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。随着药物化学的发展，以嘧啶环为结构母核的化合物在肿瘤治疗中的作用引起广泛关注。
甘草查尔酮A被视为胀果甘草的种属特异性成分，其结构如下所示。
近年来，研究发现甘草查尔酮A具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤、降脂、解痉和抗疟抗寄生虫等多种生物活性，在医药领域具有很大的开发价值，但甘草查尔酮A是平面性强的分子，水溶性差。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮A硫脲嘧啶类衍生物及其合成方法，以提高甘草查尔酮A的水溶性和抗肿瘤活性。
本发明的实现过程如下：
结构通式（I）所示的化合物，
其中：R为C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基、硝基；
所述的取代为单取代或多取代，取代基为：卤素、C1-C4的烷氧基、氰基、三氟甲基、苯氧基。
结构通式（I）所示的化合物的合成方法，以甘草查尔酮A、硫脲类化合物为原料，以有机碱为催化剂，在甲苯或DMF作为反应溶剂的条件下进行合成，
。
具体来说，包括如下步骤，
（1）向反应器中按摩尔比为1:1~1:1.5加入甘草查尔酮A和硫脲类化合物，加入有机溶剂混合均匀，加入有机碱催化剂，80℃~120℃回流反应3~8小时；
（2）将步骤（1）反应体系的固液混合物减压浓缩后，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物。
步骤（1）中所述的甘草查尔酮A与硫脲类化合物的摩尔比优选为1:1 ~1:1.3，有机溶剂为甲苯或DMF，反应温度优选为105℃~115℃，有机碱优选为三乙胺。
本发明的优点在于：原料环保，生产成本低，操作安全性高，反应条件温和，可实现反应原料的充分利用，适用于工业化生产，解决了现有技术产率低的问题，同时将嘧啶环引入到甘草查尔酮A的化学结构中，对探究该类化合物的生物活性与总结构效关系具有重要的理论价值和应用价值。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
一类甘草查尔酮A硫脲嘧啶类衍生物的合成方法包括如下步骤：
（1）向反应器中按摩尔比为1:1~1:1.5，加入甘草查尔酮A、硫脲类化合物，加甲苯或DMF混合均匀，其中溶剂体积小于反应器容积的2/3，加入有机碱催化剂三乙胺，置于磁力搅拌器上搅拌，加热到80℃~120℃，回流反应3~8小时；
（2）反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置；
（3）将步骤（2）反应体系的固液混合物减压浓缩后，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物。
本发明部分优选实施方案中的化合物结构式如下所示：
实施例1
6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-1-甲基-5,6-二氢嘧啶-2（1H）- 硫酮(1)的制备。
在反应器中加入200mg(1mmol)甘草查尔酮A和68.44mg(1.3mmol) 1-甲基硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反应溶剂，加入0.5mL三乙胺作为催化剂，电热套加热到100℃，磁力搅拌回流反应3小时。薄层色谱追踪反应，反应结束后，减压浓缩，柱层析，脱干得到棕色粉末（113mg）， 总收率46.57%。
棕黄色结晶性粉末固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):d 7.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.95 (1H,s), 6.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.41(1H,s), 6.30(1H,q), 5.35 (2H,s), 5.00-4.98(2H,m), 3.9(1H,t), 3.83(3H,s), 3.04(3H,s), 1.76-1.51(2H,m), 1.69(6H,s). 13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 182.2, 164.6, 160.8, 156.1, 155.0, 148.8, 133.2, 129,2, 125.2, 116.2, 111.1, 103.8, 61.8, 56.1, 40.2, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for (M+H)+: calcd: 411.17, found:411.78。
实施例2
1-苄基-6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-5,6-二氢嘧啶-2（1H） - 硫酮(2)的制备。
在反应器中加入200mg(1mmol)甘草查尔酮A和127.73mg(1.3mmol) 1-苄基硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反应溶剂，加入0.5mL三乙胺作为催化剂，电热套加热到100℃，磁力搅拌回流反应5小时。薄层色谱追踪反应，反应结束后，减压浓缩，柱层析，脱干得到棕色粉末（124.72mg），总收率43.36%。
棕黄色结晶性粉末固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):d 7.85(2H,d,J=7.52Hz), 7.33 (2H,m),7.23(2H,m), 7.26(1H,m), 6.95(1H,s), 6.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.41(1H,s), 6.30(1H,q), 5.35(2H,s), 5.00-4.98(2H,m), 3.9(1H,t), 3.83(3H,s), 3.81(2H,s), 1.76-1.51(2H,m), 1.69 (6H,s).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 182.2, 164.6, 160.8, 156.1, 155.0, 148.8, 136.4, 133.2, 129.2, 128.5, 127.4, 125.2, 116.2, 111.1, 103.8, 59.2, 56.4, 40.5, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd: 487.20, found:487.63。
实施例3
6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-1-苯基-5,6-二氢嘧啶-2（1H） - 硫酮(3)的制备。
在反应器中加入200mg(1mmol)甘草查尔酮A和116.95mg(1.3mmol) 1-苯基硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反应溶剂，加入0.5mL三乙胺作为催化剂，电热套加热到100℃，磁力搅拌回流反应8小时。薄层色谱追踪反应，反应结束后，减压浓缩，柱层析，脱干得到棕色粉末（115.31mg）, 总收率41.28%。
棕黄色结晶性粉末固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):d 7.85(2H,d,J=7.52Hz), 7.23(2H,t),6.95(1H,s), 6.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.77(1H,m), 6.60(2H,m), 6.41(1H,s), 6.30(1H,q), 5.35(2H,s), 5.00-4.98(2H,m), 3.9 (1H,t), 3.83(3H,s), 1.88-1.63(2H,m), 1.69(6H,s). 13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):177.7, 164.6, 160.8, 155.1, 154.7, 148.8, 140.3,133.3,129.1, 128.4, 125.2, 121.6, 116.0, 111.1, 103.8, 69.9, 56.1,40.1, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd: 473.18, found:473.63。
实施例4
6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-1-（邻甲苯基）-5,6-二氢嘧啶-2（1H） - 硫酮(4)的制备。
在反应器中加入200mg(1mmol)甘草查尔酮A和127.73mg(1.3mmol) 1-（邻甲苯基）硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反应溶剂，加入0.5mL三乙胺作为催化剂，电热套加热到100℃，磁力搅拌回流反应6小时。薄层色谱追踪反应，反应结束后，减压浓缩，柱层析，脱干得到棕色粉末（121.79mg）, 总收率42.35%。
棕黄色结晶性粉末固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):d 7.85(2H,d,J=7.52Hz), 7.18(1H, d),7.04(1H,t), 6.95(1H,s), 6.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.65(1H,t), 6.41(1H,s), 6.30(1H,q), 6.19(1H,d), 5.35(2H,s), 5.00-4.98(2H, m),3.9(1H,t), 3.83(3H,s), 2.12(3H,s), 1.88-1.63(2H,m), 1.69 (6H,s). 13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):177.7, 164.6, 160.8, 155.1,154.7, 148.8, 139.2, 137.2, 133.2, 130.8,129.4, 128.3, 126.0,125.2, 121.7, 116.0, 111.1, 103.8, 70.2, 56.1, 40.1, 39.8, 28.6, 18.2. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd:487.20, found:487.63。
实施例5
1-（2-氯苯基）-6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-5,6-二氢嘧啶-2（1H） - 硫酮(5)的制备。
在反应器中加入200mg(1mmol)甘草查尔酮A和143.41mg(1.3mmol) 1-（2-氯苯基）硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反应溶剂，加入0.5mL三乙胺作为催化剂，电热套加热到100℃，磁力搅拌回流反应4小时。薄层色谱追踪反应，反应结束后，减压浓缩，柱层析，脱干得到棕色粉末（148.23mg）, 总收率49.46%。
棕黄色结晶性粉末固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):d 7.85(2H,d,J=7.52Hz), 7.43(1H, d), 7.11(1H,t), 6.95(1H,s), 6.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.71(1H,t), 6.54(1H,d), 6.41(1H,s), 6.30(1H,q), 5.35(2H,s), 5.00-4.98 (2H,m), 3.9(1H,t), 3.83(3H,s), 1.88-1.63(2H,m), 1.69(6H,s). 13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 177.7, 164.6, 160.8, 155.1, 154.7,148.8, 146.0, 138.8, 133.2, 131.4, 130.2, 129.1, 128.3, 127.5, 125.2, 121.6, 116.0, 111.1, 103.8, 69.4, 56.1, 40.1, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd: 507.14, found: 507.52。
实施例6
6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-1-（2-甲氧基苯基）-5,6-二氢嘧啶-2（1H） - 硫酮(6)的制备。
在反应器中加入200mg(1mmol)甘草查尔酮A和140.02mg(1.3mmol) 1-（2-甲氧基苯基）硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反应溶剂，加入0.5mL三乙胺作为催化剂，电热套加热到80℃，磁力搅拌回流反应6小时。薄层色谱追踪反应，反应结束后，减压浓缩，柱层析，脱干得到棕色粉末（135.94mg），总收率45.76%。
棕黄色结晶性粉末固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):d 7.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.95(1H, s), 6.88(1H,m), 6.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.79(1H,m), 6.66(1H,m), 6.41(1H,s), 6.30(1H,q), 5.35(2H,s), 5.00-4.98(2H,m), 3.9(1H, t), 3.83(3H,s), 1.88-1.63(2H,m), 1.69(6H,s). 13C NMR(75MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 177.7, 166.9, 164.6, 160.8, 155.1, 154.7, 148.8, 133.2, 129.1, 128.4, 127.2, 125.2, 122.0, 121.4, 116.0, 112.9, 111.1, 103.8, 70.2, 56.1, 55.8, 40.1, 39.8, 28.6. HRMS (ESI)for(M+H)+: calcd: 503.19, found: 503.62。
实施例7
1-（3-氟苯基）-6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-5,6-二氢嘧啶-2（1H） - 硫酮(7)的制备。
在反应器中加入200mg(1mmol)甘草查尔酮A和130.77mg(1.3mmol)1-（3-氟苯基）硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反应溶剂，加入0.5mL三乙胺作为催化剂，电热套加热到90℃，磁力搅拌回流反应6小时。薄层色谱追踪反应，反应结束后，减压浓缩，柱层析，脱干得到棕色粉末（126.76mg），总收率43.72%。
棕黄色结晶性粉末固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):d 7.85(2H,d,J=7.52Hz), 7.21(1H, m),6.95(1H,s), 6.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.56(1H,m), 6.54(1H,m), 6.41(1H,s), 6.37(1H,m), 6.30(1H,q), 5.35(2H,s), 5.00-4.98(2H, m), 3.9(1H,t), 3.83(3H,s), 1.88-1.63(2H,m), 1.69(6H,s).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 177.7, 164.6, 163,2, 160.8, 155.1, 154.7, 148.8, 141.9, 133.2, 130.6, 129.1, 128.2, 125.2,121.6, 116.2, 115.0, 111.1, 103.8, 69.9, 56.1, 40.1, 39.8,28.6. HRMS (ESI)for(M+H)+: calcd: 491.17, found: 491.59。
实施例8
3-（6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-2-硫代-5,6-二氢嘧啶1（2H） - 基）苄腈(8)的制备。
在反应器中加入200mg(1mmol)甘草查尔酮A和136.16mg(1.3mmol) 1-（3-氰基苯基）硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反应溶剂，加入0.5mL三乙胺作为催化剂，电热套加热到105℃，磁力搅拌回流反应6小时。薄层色谱追踪反应，反应结束后，减压浓缩，柱层析，脱干得到棕色粉末（117.83mg）， 总收率40.06%。
棕黄色结晶性粉末固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):d 7.85(2H,d,J=7.52Hz), 7.30(1H, m),7.24(1H,m), 6.95(1H,s), 6.88(1H,m), 6.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.69(1H,m), 6.41(1H,s), 6.30(1H,q), 5.35(2H,s), 5.00-4.98(2H, m), 3.9(1H,t), 3.83(3H,s), 1.88-1.63(2H,m), 1.69(6H,s). 13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 177.7, 164.6, 160.8, 155.1, 154.7, 148.8, 141.0, 136.7, 133.5, 131.2, 129.4, 128.3, 125.2, 121.6, 118.6, 116.0, 112.9, 111.1, 103.8, 69.9, 56.1, 40.1, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd: 498.18, found: 498.61。
实施例9
6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）-5，6-二氢嘧啶-2（1H） - 硫酮(9)的制备。
在反应器中加入200mg(1mmol)甘草查尔酮A和169.19mg(1.3mmol) 1-（3-（三氟甲基）苯基）硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反应溶剂，加入0.5mL三乙胺作为催化剂，电热套加热到100℃，磁力搅拌回流反应6小时。薄层色谱追踪反应，反应结束后，减压浓缩，柱层析，脱干得到棕色粉末（131.32mg）， 总收率41.10%。
棕黄色结晶性粉末固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):d 7.85(2H,d,J=7.52Hz), 7.16(1H, t), 6.95(1H,s), 6.94(1H,m), 6.91(1H,m), 6.85(2H,d,J=7.52), 6.60(1H,m), 6.41(1H,s), 6.30(1H,q), 5.35(2H,s), 5.00-4.98(2H, m), 3.9(1H,t), 3.83(3H,s), 1.88-1.63(2H,m), 1.69(6H,s).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 177.7, 164.6, 160.8, 155.1, 154.7, 148.8, 140.6, 135.7, 133.2, 131.3, 129.2, 128.3, 125.2. 124.1, 122.3, 121.3, 116.0, 111.1, 103.8, 69.9, 56.1, 40.1, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd: 541.17, found: 541.60。
实施例10
6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-1-（对甲苯基）-5,6-二氢嘧啶-2（1H） - 硫酮(10)的制备。
在反应器中加入200mg(1mmol)甘草查尔酮A和127.73mg(1.3mmol) 1-（对 - 甲苯基）硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反应溶剂，加入0.5mL三乙胺作为催化剂，电热套加热到115℃，磁力搅拌回流反应6小时。薄层色谱追踪反应，反应结束后，减压浓缩，柱层析，脱干得到棕色粉末（139.51mg）, 总收率48.51%。
棕黄色结晶性粉末固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):d 7.85(2H,d,J=7.52Hz), 7.01(2H,d, J=7.34Hz), 6.95(1H,s), 6.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.41(1H,s), 6.30 (1H,q), 6.13(2H,d,J=7.34Hz), 5.35(2H,s), 5.00-4.98(2H,m), 3.9 (1H,t), 3.83(3H,s), 2.34(3H,s), 1.88-1.63(2H,m), 1.69(6H,s). 13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 177.7, 164.6, 160.8, 155.1, 154.7, 148.8, 138.3, 137.3, 133.2, 129.2, 128.3, 125.2, 121.6, 116.0, 111.1, 103.8, 69.9, 56.1, 40.1, 39.8, 28.6, 21.3. HRMS (ESI)for(M+H)+: calcd: 487.20,found: 487.63。
实施例11
1-（4-氟苯基）-6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-5,6-二氢嘧啶-2（1H） - 硫酮(11)的制备。
在反应器中加入200mg(1mmol)甘草查尔酮A和130.77mg(1.3mmol) 1-（4-氟苯基）硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反应溶剂，加入0.5mL三乙胺作为催化剂，电热套加热到120℃，磁力搅拌回流反应6小时。薄层色谱追踪反应，反应结束后，减压浓缩，柱层析，脱干得到棕色粉末（136.21mg），总收率46.98%。
棕黄色结晶性粉末固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):d 7.85(2H,d,J=7.52Hz), 7.02(2H, t), 6.95(1H,s), 6.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.58(2H,m), 6.41(1H,s), 6.30(1H,q), 5.35(2H,s), 5.00-4.98(2H,m), 3.9(1H,t), 3.83(3H, s), 1.88-1.63(2H,m), 1.69(6H,s). 13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 177.7, 164.6, 163.3, 160.8, 155.1, 154.7, 148.8, 135.9, 133.2, 129.1, 128.2, 125.2, 121.6, 116.0, 115.8, 111.1, 103.8, 69.9, 56.1, 40.1, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd: 491.17, found: 491.59。
实施例12
6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-1-（4-苯氧基苯基）-5,6-二氢嘧啶-2（1H） - 硫酮(12)的制备。
在反应器中加入200mg(1mmol)甘草查尔酮A和187.71mg(1.3mmol)1-（4-苯氧基苯基）硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反应溶剂，加入0.5mL三乙胺作为催化剂，电热套加热到100℃，磁力搅拌回流反应6小时。薄层色谱追踪反应，反应结束后，减压浓缩，柱层析，脱干得到棕色粉末（147.08mg）, 总收率44.07%。
棕黄色结晶性粉末固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):d 7.85(2H,d,J=7.52Hz), 7.41(2H, t),7.17(1H,m), 7.14(2H,m), 6.95(1H,s), 6.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.79(2H,m), 6.78(2H,m), 6.41(1H,s), 6.30(1H,q), 5.35(2H,s), 5.00-4.98(2H,m), 3.9(1H,t), 3.83(3H,s), 1.88-1.63(2H,m), 1.69 (6H,s). 13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 177.7, 164.6, 160.8, 157.0, 155.1, 154.7, 150.2, 148.8, 133.3, 129.1, 128.3, 126.2, 125.2, 121.7,118.9, 116.0, 115.7, 111.1, 103.8, 69.9, 56.1, 40.1, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd: 565.21, found: 565.69。
实施例13
1-（3,5-二氯苯基）-6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-5,6-二氢嘧啶-2（1H） - 硫酮(13)的制备。
在反应器中加入200mg(1mmol)甘草查尔酮A和169.87mg(1.3mmol)1-（3,5-二氯苯基）硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反应溶剂，加入0.5mL三乙胺作为催化剂，电热套加热到100℃，磁力搅拌回流反应6小时。薄层色谱追踪反应，反应结束后，减压浓缩，柱层析，脱干得到棕色粉末（134.25mg），总收率41.95%。
棕黄色结晶性粉末固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):d 7.85(2H,d,J=7.52Hz), 7.01(1H, m), 6.95(1H,s), 6.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.66(2H,s), 6.41(1H,s), 6.30(1H,q), 5.35(2H,s), 5.00-4.98(2H,m), 3.9(1H,t), 3.83(3H, s), 1.88-1.63(2H,m), 1.69(6H,s). 13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 177.7, 164.6, 160.8, 155.1, 154.7, 148.8, 143.1, 138.8, 133.2, 129.2, 128.3, 125.2, 121.6, 116.0, 111.1, 103.8, 69.9, 56.1, 40.1, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd: 541.10, found: 541.49。
实施例14
1-（3,5-双（三氟甲基）苯基）-6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-5,6-二氢嘧啶-2（1H） - 硫酮(14)的制备。
在反应器中加入200mg(1mmol)甘草查尔酮A和221.44mg(1.3mmol) 1-（3,5-双（三氟甲基）苯基）硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反应溶剂，加入0.5mL三乙胺作为催化剂，电热套加热到100℃，磁力搅拌回流反应6小时。薄层色谱追踪反应，反应结束后，减压浓缩，柱层析，脱干得到棕色粉末（153.09mg），总收率42.56%。
棕黄色结晶性粉末固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):d 7.85(2H,d,J=7.52Hz), 7.33(1H, m), 6.95(1H,s), 6.91(2H,s), 6.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.41(1H,s), 6.30(1H,q), 5.35(2H,s), 5.00-4.98(2H,m), 3.9(1H,t), 3.83(3H, s), 1.88-1.63(2H,m), 1.69(6H,s). 13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 177.7, 164.6, 160.8, 155.1, 154.7, 148.8, 140.9, 133.2, 131.6, 129.1, 128.3, 125.4, 121.6, 119.1, 116.0, 111.1, 103.8, 69.9, 56.1, 40.1, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd: 609.16, found: 609.59。
实施例15
1-（2,4-二甲氧基苯基）-6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-5,6-二氢嘧啶-2（1H） - 硫酮(15)的制备。
在反应器中加入200mg(1mmol)甘草查尔酮A和163.09mg(1.3mmol) 1-（2,4-二甲基苯基）硫脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反应溶剂，加入0.5mL三乙胺作为催化剂，电热套加热到100℃，磁力搅拌回流反应6小时。薄层色谱追踪反应，反应结束后，减压浓缩，柱层析，脱干得到棕色粉末（135.70mg），总收率43.11%。
棕黄色结晶性粉末固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):d 7.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.95(1H, s), 6.85(2H,d,J=7.52Hz), 6.41(1H,s), 6.38(1H,m), 6.36(1H,m), 6.33(1H,m), 6.30(1H,q), 5.35(2H,s), 5.00-4.98(2H,m), 3.9(1H, t), 3.83(3H,s), 1.88-1.63(2H,m), 1.69(6H,s). 13C NMR(75MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 177.7, 170.0, 164.6, 160.8, 158.6, 155.1, 154.7, 148.8, 133.2, 129.1, 128.4, 125.2, 121.6, 119.5, 116.0, 111.1, 106.9, 103.8, 100.7, 70.2, 56.1, 55.8, 40.1, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd: 533.20, found: 533.65。
实施例16
本发明化合物的抗肿瘤活性测试
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法。
细胞株选用：人肝癌细胞(HepG2)，人肺癌细胞(A-549)，人胃癌细胞(SGC-7901)。培养液为DMEM+15%NBS+双抗。
样品液的配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成的100 μmol/L的溶液或者均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为0.1，1，10，20，40，60，80，100 μmol/L。
将上市的抗肿瘤药物阿糖胞苷(Ara-C)以同样的条件配成对照品溶液。
细胞培养：贴壁生长肿瘤细胞细胞培养于含10% 灭活新生牛血清和青霉素、链霉素（各100万U/L）的1640培养液中，置于37℃，5% CO2，饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。细胞贴壁生长，每2～3 天传代1 次，传代时首先倒出培养液，PBS洗2次，胰酶消化后，加入新鲜的培养液吹打均匀，调整细胞至适当浓度移入新的培养瓶中，添加培养液至适量。取对数生长期细胞用于实验。
MTT法检测细胞活性及IC50的测定：
实验原理：活细胞线粒体中脱氢酶能将黄色的MTT还原成不溶于水的蓝紫色产物甲臜 (MTT formazan)，并沉积在细胞中，生成的量与活细胞数目成正比，而死细胞没有这种功能。DMSO能溶解蓝紫色结晶物，颜色深浅与所含的量成正比，因此用酶标仪测定的光吸收值可反映细胞存活率。
表1 化合物对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50（单位：μmol/L）
实验方法：取对数生长期细胞，消化、计数，以 2×104/mL 的密度接种于 96 孔培养板中，每孔100 μl。培养 24小时后，将待测化合物以0.1，1，10，20，40，60，80，100 μmol/L浓度处理细胞。实验组每个浓度设5个复孔，以含0.4% DMSO的培养液作对照。药物作用 48小时后，去上清，每孔加入100 μl MTT（2-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-3，5-二苯基-2H-四唑氢溴酸盐）(1mg/mL)，继续培养 4小时，弃上清，每孔加入100μl DMSO，振荡混匀，用酶标仪在570 nm处测定吸光度值，采用 IC50 计算软件求出半数抑制浓度(IC50)。
试验结果详见表1，其中，样品是指相应实施例中制备的甘草查尔酮A硫脲嘧啶类衍生物，样品编号对应制备实施例中所得到的化合物的具体编号。
化合物7和化合物2在所测试的3种细胞株中均表现出了良好的抗肿瘤活性，化合物1和11次之，在不同的细胞株中也表现出了良好的抗肿瘤活性。以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，特别是部分甘草查尔酮A硫脲嘧啶类衍生物的活性在特定细胞株中抗肿瘤活性优于或等同于阿糖胞苷，可用于抗肿瘤药物的研究。