相关申请的交叉引用
本申请要求2015年1月20日提交的美国临时申请号62/105463的优先权权益，其通过引用整体并入本文。
本发明涉及新颖的式(ia)的抗蠕虫化合物和含有所述化合物的组合物：
其中，y选自-h、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；且z选自芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基、卤代烷基和烷氧基烷基。变量环a、环b、环c、x1、x6和x8如下面所定义。本发明也涉及包含所述化合物的杀寄生虫组合物、以及所述化合物用于治疗和预防动物中的寄生虫感染和侵袭的方法和用途。
背景技术：
动物(诸如哺乳动物和禽类)经常易受寄生虫侵袭/感染。这些寄生虫可以是外寄生虫(诸如昆虫)和内寄生虫(诸如线虫和其它蠕虫)。驯化的动物(诸如猫和狗)经常被一种或多种下述外寄生虫侵袭：
-蚤(例如栉首蚤属(ctenocephalidesspp.)，诸如猫栉首蚤(ctenocephalidesfelis)等)；
-蜱(例如扇头蜱属(rhipicephalusspp.)、硬蜱属(ixodesspp.)、革蜱属(dermacentorspp.)、钝眼蜱属(amblyomaspp.)等)；
-螨(例如蠕形螨属(demodexspp.)、疥螨属(sarcoptesspp.)、耳疥螨属(otodectesspp.)等)；
-虱(例如嚼虱属(trichodectesspp.)、姬螯螨属(cheyletiellaspp.)、毛虱属(linognathusspp.)等)；
-蚊(伊蚊属(aedesspp.)、库蚊属(culexspp)、按蚊属(anophelesspp.)等)；和
-蝇(黑角蝇属(hematobiaspp.)、家蝇属(muscaspp.)、螫蝇属(stomoxysspp.)、皮蝇属(dermatobiaspp.)、锥蝇属(cochliomyiaspp.)等)。
蚤是一个特别问题，因为它们不仅不利地影响动物或人的健康，而且会产生大量心理学应激。此外，蚤还可能将病原性因子传播至动物和人类，诸如绦虫(犬复孔绦虫(dipylidiumcaninum))。
类似地，蜱也对动物或人的身体和心理学健康有害。然而，与蜱相关的最严重的问题是，它们是人类和动物中的病原性因子的载体。蜱可传播的主要疾病包括疏螺旋体病(由布氏疏螺旋体(borreliaburgdorferi)导致的莱姆病)、巴贝虫病(或由巴贝虫属(babesiaspp.)导致的梨浆虫病)和立克次体病(例如洛矶山斑疹热)。蜱还释放在宿主中导致炎症或麻痹的毒素。这些毒素有时对宿主是致命的。
同样地，耕作动物也易受寄生虫侵袭。例如，牛受大量寄生虫影响。在一些地区在牛中流行的寄生虫是扇头蜱属(rhipicephalus)的蜱，特别是微小扇头蜱(rhipicephalusmicroplus)(牛蜱)、消色扇头蜱(rhipicephalusdecoloratus)和具环扇头蜱(rhipicephalusannulatus)种的那些。蜱诸如微小扇头蜱(rhipicephalusmicroplus)(以前的微小牛蜱(boophilusmicroplus))是难以防治的，因为它们在放牧耕作动物的牧场产卵。该种蜱被认为是单宿主蜱，其在一只动物上度过未成熟和成虫阶段，随后雌蜱充血并从宿主脱落以在环境中产卵。蜱的生命周期是大约3至4周。除了牛之外，微小扇头蜱(rhipicephalusmicroplus)还可以侵袭水牛、马、驴、山羊、绵羊、鹿、猪和狗。动物上的沉重蜱负担可以降低产量并损害兽皮，以及传播疾病诸如巴贝虫病(“牛热病”)和微粒孢子虫病。
动物和人类也遭受内寄生虫感染，包括例如蠕虫病，其由归类为绦虫(条虫)、线虫(蛔虫)和吸虫(trematodes)(扁虫或吸虫(flukes))的寄生虫引起。这些寄生虫不利地影响动物的营养，并导致猪、羊、马和牛的严重经济损失，以及影响家养动物和家禽。在动物和人类的胃肠道中存在的其它寄生虫包括钩口线虫属(ancylostoma)、板口线虫属(necator)、蛔虫属(ascaris)、类圆线虫属(strongyloides)、毛线虫属(trichinella)、毛细线虫属(capillaria)、弓蛔虫属(toxocara)、弓蛔线虫属(toxascaris)、鞭虫属(trichiris)、蛲虫属(enterobius)和在血液或其它组织和器官中存在的寄生虫诸如丝虫和类圆线虫属(strogyloides)、弓蛔虫属(toxocara)和毛线虫属(trichinella)的肠外阶段。
另一种严重伤害动物的内寄生虫为犬恶丝虫(dirofilariaimmitis)，也被称作恶丝虫。最常见的宿主是狗和猫，但是其它动物诸如雪貂和浣熊也可能被感染。该寄生虫通过蚊叮咬进行传播，其携带恶丝虫幼虫。成虫生活在肺的主要血管中，从而引起血管的炎症且潜在地导致心脏损伤和过早死亡。在晚期感染中，所述蠕虫还进入心脏。
近年来，在wo2009/077527a1、wo2010/115688a1、wo2010/146083a1、wo2014/023723a1和ep2468096a1(都通过引用并入本文)中报道了具有针对各种内寄生虫的活性的抗蠕虫化合物。尽管可以用已知的抗寄生虫化合物和组合物治疗许多寄生虫感染，但是仍然需要具有改善的效力、生物利用度和覆盖范围的新杀寄生虫活性剂和兽医组合物和方法以保护动物免于内寄生虫和/或外寄生虫。本发明解决了该需要。
技术实现要素：
本发明涉及如本文中所述的具有新颖性和创造性的式(ia)、(ia-1)、(ia-2)和(ia-3)的抗蠕虫化合物：
以及包含与药学上可接受的载体或稀释剂组合的所述化合物的组合物。
本发明还涉及用于治疗和预防动物中的寄生虫感染的方法，所述方法包括给所述动物施用至少一种本发明的化合物。本发明还包括所述化合物用于治疗和/或预防动物中的寄生虫感染的用途，以及所述化合物在制备用于治疗和/或预防动物中的寄生虫感染的药物中的用途。
本发明的化合物意图包括所述化合物的外消旋混合物、特定立体异构体和互变异构形式。本发明的另一个方面是本发明的化合物的盐形式。
本发明的另一个方面是本发明的化合物的固态形式，其由结晶形式(包括单晶体、纳米晶体、共晶体)、分子复合物、水合物、脱水物、溶剂合物、脱溶剂合物、笼形化合物和包合络合物和非结晶形式(包括非结晶玻璃和非结晶无定形形式)组成。
应当指出，本发明无意在本发明的范围内包括任何以前公开的产品、制备所述产品的过程或使用所述产品的方法，这满足uspto(35u.s.c.112，第一段)或epo(epc的第83条)的书面描述或实施要求，从而申请人保留权利并在此公开对于前述任何产品、制备所述产品的方法或使用所述产品的过程的放弃。
进一步指出，在本公开内容中和特别是在权利要求和/或段落中，术语诸如“包含”、“包括”、“含有”等可以具有在美国专利法中赋予它的含义；例如，它们可以是指“包括”等；且术语诸如”基本上由……组成”具有在美国专利法中赋予它们的含义，例如，它们允许未明确地列举的要素，但是排除在现有技术中发现的要素或影响本发明的基础或新颖特征的要素。
这些和其它实施方案被下述详细描述公开，或从下述详细描述显而易见并被下述详细描述包括。
具体实施方式
本发明提供了如本文中所述的具有新颖性和创造性的式(ia)、(ia-1)、(ia-2)和(ia-3)的抗蠕虫化合物，以及包含与药学上可接受的载体或稀释剂一起的所述化合物的组合物。已经发现本发明的化合物对造成动物伤害的内部寄生虫(内寄生虫)是非常有效的。在某些实施方案中，本发明的化合物也可以用于抗击造成动物伤害的外部寄生虫(外寄生虫)。
所述化合物可以与一种或多种另外的活性剂组合在组合物中以拓宽针对内寄生虫和外寄生虫的覆盖范围。
还提供了所述化合物和组合物用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的方法和用途，包括给所述动物施用治疗有效量的本发明的化合物或组合物。
定义
在本文中使用的术语具有它们在本领域中的惯常含义，除非另有说明。
在式(ia)的变量的定义中提及的有机部分(如术语卤素)是各个组成员的各个列表的集合术语。前缀cn-cm在每种情况下表示该基团中的可能的碳原子数目。
在本文所示的式中，单个星号(*)代表与环a结合的环c的部分，且双星号(**)代表与x6结合的环c的部分。此外，应当理解，当说明解释化合物的部分结构时，波形线
除非另外特别指出或通过上下文显而易见，否则在本说明书中使用的“活性剂”或“活性成分”或“治疗剂”是指本发明的抗蠕虫化合物。本文中使用的术语“酰卤”表示-c(＝o)-卤素，其中“卤素”如本文中定义。
本文中使用的术语“烯基”表示具有至少一个碳-碳双键的直链和支链碳链。在某些实施方案中，烯基可以包括c2-c20烯基。在其它实施方案中，烯基包括c2-c4、c2-c8、c2-c6、c2-c12或c2-c10烯基。在烯基的一个实施方案中，双键的数目是1-3，在烯基的另一个实施方案中，双键的数目是1或2。也预见到碳-碳双键和碳数目的其它范围，这取决于烯基部分在分子上的位置。“c2-c10-烯基”可以在链中包括超过一个双键。例子包括、但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基等。
本文中使用的术语“烯基氨基”表示烯基-氨基-，其中“烯基”和“氨基”如本文中定义。
本文中使用的术语“亚烯基”表示二价直链和支链碳链，其具有至少一个碳-碳双键。在某些实施方案中，亚烯基可以包括c2-c20亚烯基。在其它实施方案中，亚烯基包括c2-c4、c2-c8、c2-c6、c2-c12或c2-c10亚烯基。在亚烯基的一个实施方案中，双键的数目是1-3，在亚烯基的另一个实施方案中，双键的数目是1或2。
本文中使用的术语“烯基氧基”表示烯基-o-，其中“烯基”如本文中定义。
本文中使用的术语“烯基亚磺酰基”表示烯基-s(o)-，其中“烯基”如本文中定义。
本文中使用的术语“烯基磺酰基”表示烯基-s(o)2-，其中“烯基”如本文中定义。
本文中使用的术语“烷氧基”表示烷基-o-，其中烷基如上面所定义。c1-c6-烷氧基的例子包括、但不限于甲氧基、乙氧基、c2h5-ch2o-、(ch3)2cho-、正丁氧基、c2h5-ch(ch3)o-、(ch3)2ch-ch2o-、(ch3)3co-、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
本文中使用的术语“烷氧基烷基”表示烷基-o-烷基，其中烷基如上面所定义。
本文中使用的术语“烷氧基羰基”表示烷氧基-c(o)-，其中烷氧基如本文中定义。
本文中使用的术语“烷基”表示脂族烃基，其可以是直链或支链的，在链中具有约1至约15个碳原子。除非另外指出，否则“低级烷基”作为基团是指脂族烃基，其可以是直链或支链的，在链中具有约1至约4个碳原子。在某些实施方案中，烷基将包括c1-c12、c1-c10、c1-c8、c1-c6或c1-c4烷基。c1-c10烷基的例子包括、但不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基和它们的异构体。c1-c4-烷基是指例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基等。烷基可以是未被取代的或被一个或多个选自以下的部分取代：酰卤、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亚磺酰基、烯基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亚磺酰基、炔基磺酰基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、叠氮基、羧基、氰基、环烯基、环烯基氧基、环烷氧基、环烷基、环烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、卤代烯基、卤代烯基氧基、卤代烯基亚磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基硫基、卤代炔基、卤代炔基氧基、卤代炔基亚磺酰基、卤代炔基磺酰基、卤代环烯基、卤代环烷基、卤代环烷基硫基、卤代环烯基氧基、卤代环烷氧基、卤素、卤代硫基(halothio)、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、羟基、羟基烷基、亚氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷酰基、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巯基和三烷基甲硅烷基或不会抑制本发明化合物的生物活性的任意其它可行官能团，其是未保护的或在必要时被保护的，如本领域技术人员已知的，例如，如在greene,等人,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwileyandsons,第三版,1999(特此通过引用并入)中教导的。
本文中使用的术语“烷基氨基”表示烷基-氨基-，其中烷基和氨基如本文中定义。
本文中使用的术语“烷基氨基羰基”表示烷基氨基-c(o)-，其中烷基氨基如本文中定义。
本文中使用的术语“烷基芳基”表示-烷基-芳基，其中所述“烷基”和“芳基”如本文中定义。
本文中使用的术语“烷基羰基”表示烷基-c(o)-，其中烷基如本文中定义。
本文中使用的术语“烷基卤代烷基”表示卤代烷基-烷基-，其中卤代烷基和烷基如本文中定义。
本文中使用的术语“烷基亚磺酰基”表示烷基-s(o)-，其中烷基如上面所定义。
本文中使用的术语“烷基磺酰基”表示烷基-s(o)2-，其中烷基如上面所定义。
本文中使用的术语“烷基硫基”表示烷基-s-，其中烷基如本文中定义。
本文中使用的术语“炔基”表示具有至少一个碳-碳三键的直链和支链碳链。在炔基的一个实施方案中，三键的数目是1-3；在炔基的另一个实施方案中，三键的数目是1或2。在某些实施方案中，炔基包括c2-c20炔基。在其它实施方案中，炔基可以包括c2-c12、c2-c10、c2-c8、c2-c6或c2-c4炔基。也预见到碳-碳三键和碳数目的其它范围，这取决于炔基部分在分子上的位置。例如，本文中使用的术语“c2-c10-炔基”表示具有2-10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支链不饱和烃基，诸如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
本文中使用的术语“炔基氨基”表示炔基-氨基-，其中炔基和氨基如本文中定义。
本文中使用的术语“炔基氧基”表示炔基-o-，其中炔基如本文中定义。
本文中使用的术语“炔基亚磺酰基”表示炔基-s(o)-，其中炔基如本文中定义。
本文中使用的术语“炔基磺酰基”表示炔基-s(o)2-，其中炔基如本文中定义。
本文中使用的术语“酰氨基”表示-c(＝o)nr'r"或-nr'c(＝o)r"，其中r'和r"独立地是氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
本文中使用的术语“氨基”表示—nrarb，其中ra和rb独立地选自氢、烷基、烷基羰基、环烷基、(环烷基)烷基和未被取代的苯基。
本文中使用的术语“氨基烷基”表示氨基-烷基-，其中氨基和烷基如本文中定义。
本文中使用的术语“氨基羰基”表示氨基-c(＝o)-，其中氨基如本文中定义。
本文中使用的术语“酸酐”表示一般结构rac(＝o)-o-c(＝o)-的化合物，其中ra是氢、如本文中定义的芳基或烷基。
本文中使用的术语“动物”包括所有哺乳动物、禽类和鱼，且也包括所有脊椎动物。动物包括、但不限于猫、狗、牛、鸡、母牛、鹿、山羊、马、骆马、猪、绵羊和牦牛。它也包括处于所有发育阶段(包括胚胎和胎儿期)的单个动物。在某些实施方案中，所述动物是非人动物。
本文中使用的术语“芳基”表示具有单个环或多个稠合环的6-14个碳原子的单价芳族碳环基团，前提条件是，连接点是通过芳基环原子。在某些实施方案中，芳基包括c6-c10芳基。芳基包括、但不限于苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基、联苯基、芴基、蒽基、二氢苊基、菲基、茚满基等。二环芳基的例子包括萘基和茚满基。芳基可以是未被取代的，或被一个或多个选自由下述基团组成的组的部分取代：酰卤、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亚磺酰基、烯基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亚磺酰基、炔基磺酰基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、叠氮基、羧基、氰基、环烯基、环烯基氧基、环烷氧基、环烷基、环烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、卤代烯基、卤代烯基氧基、卤代烯基亚磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基硫基、卤代炔基、卤代炔基氧基、卤代炔基亚磺酰基、卤代炔基磺酰基、卤代环烯基、卤代环烷基、卤代环烷基硫基、卤代环烯基氧基、卤代环烷氧基、卤素、卤代硫基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、羟基、羟基烷基、亚氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷酰基、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巯基和三烷基甲硅烷基。
本文中使用的术语“芳基烷氧基”表示芳基-烷氧基-，其中“芳基”和“烷氧基”如本文中定义。
本文中使用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-，其中“芳基”和“烷基”如本文中定义。
本文中使用的术语“芳基烷基亚磺酰基”表示芳基-烷基亚磺酰基-，其中“芳基”和“烷基亚磺酰基”如本文中定义。
本文中使用的术语“芳基烷基磺酰基”表示芳基-烷基磺酰基-，其中“芳基”和“烷基磺酰基”如本文中定义。
本文中使用的术语“芳基烷硫基”表示芳基-烷硫基-，其中“芳基”和“烷硫基”如本文中定义。
本文中使用的术语“芳基氨基”表示芳基-氨基-，其中“芳基”和“氨基”如本文中定义。
本文中使用的术语“芳基羰基”表示芳基-c(＝o)-，其中“芳基”如本文中定义。
本文中使用的术语“芳基酯”或“芳氧基羰基”表示基团芳基-o-c(＝o)-，其中芳基如本文中定义。
本文中使用的术语“亚芳基”是指具有通过从母体芳基的2个不同碳原子除去2个氢原子而衍生出的2个单价残基中心的如本文中定义的芳基。亚芳基的例子包括、但不限于1,4-亚苄基、1,3-亚苄基、1,2-亚苄基、1,8-亚萘基、1,4-亚蒽基等。亚芳基可以是未被取代的或被一个或多个选自以下的部分取代：酰卤、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亚磺酰基、烯基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亚磺酰基、炔基磺酰基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、叠氮基、羧基、氰基、环烯基、环烯基氧基、环烷氧基、环烷基、环烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、卤代烯基、卤代烯基氧基、卤代烯基亚磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基硫基、卤代炔基、卤代炔基氧基、卤代炔基亚磺酰基、卤代炔基磺酰基、卤代环烯基、卤代环烷基、卤代环烷基硫基、卤代环烯基氧基、卤代环烷氧基、卤素、卤代硫基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、羟基、羟基烷基、亚氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷酰基、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巯基和三烷基甲硅烷基。
本文中使用的术语“芳氧基”表示芳基-o-，其中“芳基”如本文中定义。
本文中使用的术语“芳基亚磺酰基”表示芳基-s(o)-，其中“芳基”如本文中定义。
本文中使用的术语“芳基磺酰基”表示芳基-s(o)2-，其中“芳基”如本文中定义。
本文中使用的术语“芳硫基”表示芳基-s-，其中“芳基”如本文中定义。
本文中使用的“叠氮基”表示n3-基团。
本文中使用的术语“碳环基”表示含碳环系，包括如本文中定义的“环烷基”和“芳基”。碳环基可以是未被取代的或被一个或多个选自以下的部分取代：酰卤、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亚磺酰基、烯基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亚磺酰基、炔基磺酰基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、叠氮基、羧基、氰基、环烯基、环烯基氧基、环烷氧基、环烷基、环烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、卤代烯基、卤代烯基氧基、卤代烯基亚磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基硫基、卤代炔基、卤代炔基氧基、卤代炔基亚磺酰基、卤代炔基磺酰基、卤代环烯基、卤代环烷基、卤代环烷基硫基、卤代环烯基氧基、卤代环烷氧基、卤素、卤代硫基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、羟基、羟基烷基、亚氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷酰基、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巯基和三烷基甲硅烷基。
本文中使用的术语“亚碳环基”表示具有通过从母体芳基或环烷基的2个不同碳原子除去2个氢原子而衍生出的2个单价残基中心的如本文中定义的含碳环系，包括“环烷基”和“芳基”。亚碳环基可以是未被取代的或被一个或多个选自以下的部分取代：酰卤、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亚磺酰基、烯基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亚磺酰基、炔基磺酰基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、叠氮基、羧基、氰基、环烯基、环烯基氧基、环烷氧基、环烷基、环烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、卤代烯基、卤代烯基氧基、卤代烯基亚磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基硫基、卤代炔基、卤代炔基氧基、卤代炔基亚磺酰基、卤代炔基磺酰基、卤代环烯基、卤代环烷基、卤代环烷基硫基、卤代环烯基氧基、卤代环烷氧基、卤素、卤代硫基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、羟基、羟基烷基、亚氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷酰基、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巯基和三烷基甲硅烷基。
本文中使用的术语“氰基”表示-cn基团。
本文中使用的术语“羧基”表示羧酸残基-c(o)oh。
本文中使用的术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的如本文中定义的环烷基。示例性的单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。示例性的螺环环烯基包括螺[4.5]癸-1,6-二烯。环烯基可以是未被取代的或被一个或多个选自以下的部分取代：氧代(＝o)、酰卤、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亚磺酰基、烯基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亚磺酰基、炔基磺酰基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、叠氮基、羧基、氰基、环烯基、环烯基氧基、环烷氧基、环烷基、环烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、卤代烯基、卤代烯基氧基、卤代烯基亚磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基硫基、卤代炔基、卤代炔基氧基、卤代炔基亚磺酰基、卤代炔基磺酰基、卤代环烯基、卤代环烷基、卤代环烷基硫基、卤代环烯基氧基、卤代环烷氧基、卤素、卤代硫基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、羟基、羟基烷基、亚氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷酰基、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巯基和三烷基甲硅烷基。本文中使用的术语“亚环烯基”是指具有通过从母体环烯基的2个不同碳原子除去2个氢原子而衍生出的2个单价残基中心的如本文中定义的环烯基。示例性的亚环烯基包括亚环戊烯基、亚环己烯基、亚环庚烯基、亚环辛烯基、亚环壬烯基、亚环癸烯基、亚降冰片烯基、3-环己烯-1,2-亚基、2,5-环己二烯-1,4-亚基等。
本文中使用的术语“环烯基氧基”表示环烯基-o-，其中“环烯基”如本文中定义。
本文中使用的术语“环烷基”是指在单环或二环的、稠合的、桥连的或螺环的环中的约3至约10个碳原子的饱和单环或二环环系。示例性的单环环烷基环包括c3-c8环烷基环诸如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等。示例性的螺环环烷基环包括螺[3.4]辛烷、螺[5.5]十一烷、螺[4.5]癸烷和螺[3.3]庚烷。示例性的桥连的环烷基环包括二环[2.2.1]庚烷、二环[2,2,2]辛烷、二环[3,3,1]壬烷和二环[43,1]癸烷。环烷基可以是未被取代的或被一个或多个选自以下的部分取代：氧代(＝o)、酰卤、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亚磺酰基、烯基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亚磺酰基、炔基磺酰基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、叠氮基、羧基、氰基、环烯基、环烯基氧基、环烷氧基、环烷基、环烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、卤代烯基、卤代烯基氧基、卤代烯基亚磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基硫基、卤代炔基、卤代炔基氧基、卤代炔基亚磺酰基、卤代炔基磺酰基、卤代环烯基、卤代环烷基、卤代环烷基硫基、卤代环烯基氧基、卤代环烷氧基、卤素、卤代硫基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、羟基、羟基烷基、亚氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷酰基、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巯基和三烷基甲硅烷基。
本文中使用的术语“亚环烷基”是指具有通过从母体环烷基的2个不同碳原子除去2个氢原子而衍生出的2个单价残基中心的如本文中定义的环烷基。示例性的单环亚环烷基环包括c3-c8亚环烷基环诸如1,2-亚环戊基、1,2-亚环己基、1,3-亚环己基、1,4-亚环己基、1,3-亚环庚基等。亚环烷基可以是未被取代的或被一个或多个选自以下的部分取代：氧代(＝o)、酰卤、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亚磺酰基、烯基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亚磺酰基、炔基磺酰基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、叠氮基、羧基、氰基、环烯基、环烯基氧基、环烷氧基、环烷基、环烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、卤代烯基、卤代烯基氧基、卤代烯基亚磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基硫基、卤代炔基、卤代炔基氧基、卤代炔基亚磺酰基、卤代炔基磺酰基、卤代环烯基、卤代环烷基、卤代环烷基硫基、卤代环烯基氧基、卤代环烷氧基、卤素、卤代硫基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、羟基、羟基烷基、亚氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷酰基、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巯基和三烷基甲硅烷基。
本文中使用的术语“环烷基硫基”表示环烷基-s-，其中环烷基如本文中定义。
本文中使用的术语“环烷氧基”表示环烷基-o-，其中环烷基如本文中定义。
本文中使用的术语“二烯基氨基”表示(烯基)2n-，其中烯基如本文中定义。
本文中使用的术语“二烷基氨基”表示(烷基)2n-，其中烷基如本文中定义。
本文中使用的术语“二烷基氨基羰基”表示二烷基氨基-c(o)-，其中二烷基氨基如本文中定义。
本文中使用的术语“二炔基氨基”表示(炔基)2n-，其中炔基如本文中定义。
本文中使用的术语“二炔基氨基羰基”表示二炔基氨基-c(o)-，其中二炔基氨基如本文中定义。
本文中使用的术语“二卤代烷基氨基羰基”表示(卤代烷基)2氨基-c(o)-，其中卤代烷基和氨基如本文中定义。
本文中使用的术语“脂肪酸”表示具有4-26个碳原子的羧酸。
本文中使用的术语“脂肪醇”或“长链脂族醇”表示含有6-20个碳原子的脂族醇。
本文中使用的术语“卤代”或“卤素”表示f、cl、br或i。本文中使用的术语“卤代烯基”表示被一个或多个卤素原子取代的如本文中定义的烯基。
本文中使用的术语“卤代烯基氧基”表示卤代烯基-o-基团，其中卤代烯基如本文中定义。
本文中使用的术语“卤代烯基亚磺酰基”表示卤代烯基-s(o)-基团，其中卤代烯基如本文中定义。
本文中使用的术语“卤代烯基磺酰基”表示卤代烯基-s(o)2-基团，其中卤代烯基如本文中定义。
本文中使用的术语“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示卤代烷基-o-，其中卤代烷基如本文中定义。
本文中使用的术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的如本文中定义的烷基。例如c1-c4-卤代烷基包括、但不限于，氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基等。
本文中使用的术语“卤代烷基氨基”表示被一个或多个卤素原子取代的如本文中定义的烷基氨基。
本文中使用的术语“卤代烷基氨基羰基”表示卤代烷基氨基-c(o)-，其中卤代烷基氨基如本文中定义。
术语“卤代烷基硫基”表示卤代烷基-s-，其中卤代烷基如本文中定义。
本文中使用的术语“卤代烷基羰基”表示卤代烷基-c(o)-，其中卤代烷基如本文中定义。
术语“卤代烷基亚磺酰基”表示卤代烷基-s(o)-，其中卤代烷基如本文中定义。
术语“卤代烷基磺酰基”表示卤代烷基-s(o)2-，其中卤代烷基如本文中定义。
术语“卤代烷基硫基”表示卤代烷基-s-，其中卤代烷基如本文中定义。
本文中使用的术语“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示被一个或多个卤素原子取代的如本文中定义的烷氧基。
本文中使用的术语“卤代烷氧基羰基”表示基团卤代烷氧基-c(o)-，其中卤代烷氧基如本文中定义。
本文中使用的术语“卤代炔基”表示被一个或多个卤素原子取代的如本文中定义的炔基。
本文中使用的术语“卤代炔基氧基”是指卤代炔基-o-，其中卤代炔基如本文中定义。
本文中使用的术语“卤代炔基亚磺酰基”是指卤代炔基-s(o)-，其中卤代炔基如本文中定义。
本文中使用的术语“卤代炔基磺酰基”是指卤代炔基-s(o)2-，其中卤代炔基如本文中定义。
本文中使用的术语“卤代炔基硫基”是指卤代炔基-s-，其中卤代炔基如本文中定义。
本文中使用的术语“卤代环烯基”表示被一个或多个卤素原子取代的如本文中定义的环烯基。
本文中使用的术语“卤代环烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的如本文中定义的环烷基。
本文中使用的术语“卤代环烷基硫基”表示卤代环烷基-s-，其中卤代环烷基如本文中定义。
本文中使用的术语“卤代环烷基氧基”表示卤代环烷基-o-，其中卤代环烷基如本文中定义。本文中使用的术语“卤代环烯基”表示被一个或多个卤素原子取代的如本文中定义的环烯基。
本文中使用的术语“卤代环烯基氧基”表示卤代环烯基-o-，其中卤代环烯基如本文中定义。
本文中使用的术语“卤代硫基”表示(卤素)5-s-，其中卤素如上面所定义。“卤代硫基”的一个例子是基团f5s-。
本文中使用的术语“杂芳基”表示1-15个碳原子、优选1-10个碳原子的单价单环或二环芳族基团，其在环内具有一个或多个氧、氮和硫杂原子，优选1-4个杂原子或1-3个杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化。这样的杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合环，条件是，连接点是通过杂芳基环原子。优选的杂芳基包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咔唑基、噌啉基、呋喃基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2,3c]吡啶基、呋喃并[3,2b]吡啶基或呋喃并[2,3b]吡啶基)咪唑基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、异喹啉基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、2-氧氮杂环庚三烯基、酞嗪基、菲咯啉基、菲啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩基、三嗪基、三唑基等。杂芳基环可以是未被取代的，或被一个或多个上面关于芳基所述的部分取代。
术语“杂芳基烷氧基”表示杂芳基-烷氧基-，其中杂芳基和烷氧基如本文中定义。
术语“杂芳基烷基亚磺酰基”表示杂芳基-烷基-s(o)-，其中杂芳基和烷基如本文中定义。
术语“杂芳基烷基磺酰基”表示杂芳基-烷基-s(o)2-，其中杂芳基和烷基如本文中定义。
术语“杂芳基烷硫基”表示杂芳基-烷基-s-，其中杂芳基和烷基如本文中定义。
本文中使用的术语“亚杂芳基”表示具有通过从母体杂芳基的2个不同碳原子除去2个氢原子而衍生出的2个单价残基中心的如本文中定义的“杂芳基”。这样的基团的例子包括苯并呋喃-4,7-二基、苯并呋喃-4,6-二基、苯并呋喃-5,7-二基、苯并噻吩-4,7-二基、苯并噻吩-4,6-二基、苯并噻吩-5,7-二基、1,3-苯并噁唑-4,7-二基、1,3-苯并噁唑-4,6-二基、1,3-苯并噁唑-5,7-二基、1,2-苯并噁唑-4,7-二基、1,2-苯并噁唑-4,6-二基、1,2-苯并噁唑-5,7-二基、1,3-苯并噻唑-4,7-二基、1,3-苯并噻唑-4,6-二基、1,3-苯并噻唑-5,7-二基、1,2-苯并噻唑-4,7-二基、1,2-苯并噻唑-4,6-二基、1,2-苯并噻唑-5,7-二基、苯并咪唑-4,7-二基、苯并咪唑-4,6-二基、苯并咪唑-5,7-二基、呋喃-2,5-二基、咪唑-4,5-二基、咪唑-2,4-二基、吲唑-4,7-二基、吲唑-5,7-二基、吲唑-4,6-二基、吲哚-4,7-二基、吲哚-4,6-二基、吲哚-4,5-二基、异噁唑基-3,4-二基、异噁唑基-3,5-二基、1,3,4-噁二唑-2,5-二基、吡唑-3,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,3-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基、吡啶-2,6-二基、哒嗪-3,5-二基、哒嗪-3,6-二基、吡嗪-2,5-二基、嘧啶-2,4-二基、嘧啶-2,5-二基、嘧啶-4,6-二基、喹啉-2,3-二基、喹喔啉-5,8-二基、喹喔啉-5,7-二基、喹唑啉-5,8-二基、喹唑啉-5,7-二基、喹啉-5,8-二基、喹啉-5,7-二基、噻吩-2,4-二基、1,3,4-噻二唑-2,5-二基、1,3-噻唑-2,4-二基、1,3-噻唑-2,5-二基、1,3,5-三嗪-2,6-二基、1,2,4-三嗪-3,6-二基、1,2,5-三嗪-3,6-二基等。亚杂芳基可以是未被取代的或被一个或多个选自以下的部分取代：酰卤、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亚磺酰基、烯基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亚磺酰基、炔基磺酰基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、叠氮基、羧基、氰基、环烯基、环烯基氧基、环烷氧基、环烷基、环烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、卤代烯基、卤代烯基氧基、卤代烯基亚磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基硫基、卤代炔基、卤代炔基氧基、卤代炔基亚磺酰基、卤代炔基磺酰基、卤代环烯基、卤代环烷基、卤代环烷基硫基、卤代环烯基氧基、卤代环烷氧基、卤素、卤代硫基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、羟基、羟基烷基、亚氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷酰基、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巯基和三烷基甲硅烷基。
本文中使用的术语“杂芳基氧基”表示杂芳基-o-，其中杂芳基如本文中定义。
术语“杂芳基亚磺酰基”表示杂芳基-s(o)-，其中杂芳基如本文中定义。
术语“杂芳基磺酰基”表示杂芳基-s(o)2-，其中杂芳基如本文中定义。
术语“杂芳基硫基”表示杂芳基-s-，其中杂芳基如本文中定义。
本文中使用的术语“杂环基”表示3-12元杂环的单环的、二环的、三环的、稠合的、桥连的或螺环的环系，例如，3-8元单环或4-7元单环、7-11元二环、10-15元三环或7-11螺环系，其具有一个或多个不饱和度，且含有一个或多个选自s、o或n的杂原子，优选1-4个或1-3个杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化，且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。所述杂环基可以连接在所述环或环系的任意杂原子或碳原子处，且可以是未被取代的或被一个或多个选自以下的部分取代：氧代(＝o)、酰卤、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亚磺酰基、烯基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亚磺酰基、炔基磺酰基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、叠氮基、羧基、氰基、环烯基、环烯基氧基、环烷氧基、环烷基、环烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、卤代烯基、卤代烯基氧基、卤代烯基亚磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基硫基、卤代炔基、卤代炔基氧基、卤代炔基亚磺酰基、卤代炔基磺酰基、卤代环烯基、卤代环烷基、卤代环烷基硫基、卤代环烯基氧基、卤代环烷氧基、卤素、卤代硫基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、羟基、羟基烷基、亚氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷酰基、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巯基和三烷基甲硅烷基。
示例性的单环杂环基包括、但不限于氮杂环丁基、吡咯烷基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1-氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。
示例性的二环杂环基包括、但不限于苯并间二氧杂环戊烯基、奎宁环基、苯并吡喃基、二氢苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、吲唑基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(诸如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
示例性的螺杂环基包括、但不限于1,5-二氮杂螺[3.3]庚烷、1,5-二氮杂螺[3.4]辛烷、1-氧杂螺[4.5]癸烷和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。
示例性的三环杂环基包括苯并吲哚基(benzidolyl)、呫吨基等。
本文中使用的术语“亚杂环基”表示具有如下衍生出的2个单价残基中心的如本文中定义的“杂环基”：从母体杂环的2个不同碳原子除去2个氢原子，从母体杂环的2个氮原子除去2个氢原子，或从母体杂环的一个氮除去一个氢原子并从一个碳原子除去一个氢原子。所述亚杂环基可以任选地被选自以下的取代基取代：氧代(＝o)、酰卤、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亚磺酰基、烯基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亚磺酰基、炔基磺酰基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、叠氮基、羧基、氰基、环烯基、环烯基氧基、环烷氧基、环烷基、环烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、卤代烯基、卤代烯基氧基、卤代烯基亚磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基硫基、卤代炔基、卤代炔基氧基、卤代炔基亚磺酰基、卤代炔基磺酰基、卤代环烯基、卤代环烷基、卤代环烷基硫基、卤代环烯基氧基、卤代环烷氧基、卤素、卤代硫基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、羟基、羟基烷基、亚氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷酰基、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巯基和三烷基甲硅烷基。“亚杂环基”的例子包括、但不限于氮杂环丁烷-1,3-二基、四氢呋喃-2,5-二基、吗啉-2,3-二基、吡喃-2,4-二基、1,4-二氧杂环己烷-2,3-二基、1,3-二氧杂环己烷-2,4-二基、哌啶-2,4-二基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基、哌嗪-1,4-二基、1,5-二氮杂螺[3.3]庚烷-1,5-二基、1,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-1,5-二基等。
本文中使用的术语“羟基”表示-oh。
本文中使用的术语“羟基烷基”表示ho-烷基-，其中烷基如本文中定义。
本文中使用的术语“亚氨基”表示残基-c(═n)-rb，其中rb可以是例如烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或环烷基。
本文中使用的术语“硝基”由式-no2表示。
本文中使用的术语“肟”表示-c＝noh。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐、水合物、醇合物和在动物中生理上相容的其它盐，参见例如，s.m.berge,等人,“pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.,66:1-19(1977)，通过引用并入本文。所述盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的酸反应单独地制备。这些盐可以得自无机或有机酸。无机酸的例子包括盐酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。有机酸的例子包括乙酸、丙酸、草酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。还包括与各种氨基酸诸如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸形成的盐或其光学活性的异构体或其外消旋混合物或从其单氨基酸单元衍生出的二肽、三肽和多肽。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、丙二酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。其它药学上可接受的盐包括，在适当时，使用抗衡离子(诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
本文中使用的术语“膦基(phosphinyl)”包括-ph3。
本文中使用的术语“膦酸酯”表示-c-po(orc)2，其中rc独立地是烷基或芳基。
本文中使用的术语磷酸(phosphoricacid)表示-c-po(oh)2。
本文中使用的术语“磷酰基”表示-p(═o)ord2，其中每个rd独立地选自烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和芳烷基。
本文中使用的术语“氨磺酰基”表示-sonh2。
本文中使用的术语“磺酸”表示-s(o)(o)oh。
本文中使用的术语“硫代酸酯”表示基团-c(═o)srf，其中rf是烷基。
本文中使用的术语“巯基”表示-sh。
本文中使用的术语“三烷基甲硅烷基”表示—si-烷基，其中烷基如本文中定义。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“治疗有效量”表示这样的本发明的化合物的量：(i)治疗特定寄生虫感染或侵袭，(ii)缓解、改善或消除特定寄生虫感染或侵袭的一种或多种征状，或(iii)预防或延缓本文所述的特定寄生虫感染或侵袭的一种或多种征状的发作。
除非另有说明，本文中使用的术语“治疗”等表示逆转、减轻或抑制寄生虫感染、侵袭或病症。取决于动物的状况，本文中使用的这些术语也包括预防障碍或病症的发作或者与障碍或病症相关的征状的发作，包括在罹患所述感染或侵袭之前，减轻障碍或病症或者与其相关的征状的严重程度。因此，治疗可以表示将本发明化合物施用给在施用时尚未罹患所述感染或侵袭的动物。治疗还包括防止感染或侵袭的复发或者与其相关的征状的复发，以及是指“防治”(例如，杀死、驱避、驱赶、削弱、制止、消除、减轻、最小化和根除)。
本发明的抗蠕虫化合物
在本发明的第一方面，提供了式(ia)的抗蠕虫化合物
其中：
y是-h或芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基、卤代烷基或烷氧基烷基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基；
z是芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基、卤代烷基或烷氧基烷基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基；
x1是键、c2-c4亚烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-nr1-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r1)s(o)-、-s(o)-n(r1)-、-n(r1)-c(s)-、-c(s)-n(r1)-、-n(r1)so2-、-so2n(r1)-、-n(r1)-c(o)-、-c(o)-n(r1)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)、-o-ch2-、-ch2-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是1-3)、-s-ch2-、-ch2-s-、-s(o)-ch2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-或-ch2-s(o)2-；
环a是选自3-8元单环亚碳环基、3-8元亚杂环基、3-8元螺环亚环烷基、3-8元螺环亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
环c是选自单环亚芳基、单环亚杂芳基、单环亚杂环基、二环亚芳基、二环亚杂芳基和二环亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基和卤代碳环基；
x6是键、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-o-、-c(o)-、-c(s)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)、-c(o)-n(r1)-、-c(s)-n(r1)-、-n(r1)-c(o)-或-n(r1)-c(s)-；
环b是选自单环亚环烷基、单环亚杂环基、3-8元螺环亚环烷基、3-8元螺环亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
x8是键、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r1)s(o)-、-s(o)-n(r1)-、-n(r1)so2-、-so2nh-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)或-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)；且
每个r1独立地是h、烷基或芳基烷基。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中：
y是-h或芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基、卤代烷基或烷氧基烷基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基；
z是芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基、卤代烷基或烷氧基烷基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基；
x1是键、c2-c4亚烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-nr1-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r1)s(o)-、-s(o)-n(r1)-、-n(r1)-c(s)-、-c(s)-n(r1)-、-n(r1)so2-、-so2n(r1)-、-n(r1)-c(o)-、-c(o)-n(r1)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)、-o-ch2-、-ch2-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是1-3)、-s-ch2-、-ch2-s-、-s(o)-ch2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-或-ch2-s(o)2-；
环a是选自3-8元单环亚碳环基和3-8元亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
环c选自单环亚芳基、单环亚杂芳基、单环亚杂环基、二环亚芳基、二环亚杂芳基和二环亚杂环基，其任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基和卤代碳环基；
x6是-o-、-n(r1)-、-n(r1)ch2-或-ch2n(r1)-；
环b是亚环烷基或亚杂环基，其可以任选地被一个或多个卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基取代；
x8是键、-(ch2)n(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、--n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-；以及
每个r1独立地是h、烷基或芳基烷基。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中：
z是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；
环a是选自3-8元单环亚碳环基和3-8元亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
环c选自单环亚芳基、单环亚杂芳基、单环亚杂环基、二环亚芳基、二环亚杂芳基和二环亚杂环基，其任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基和卤代碳环基；
x6是-o-、-n(r1)-、-n(r1)ch2-或-ch2n(r1)-；
环b是亚环烷基或亚杂环基，其可以任选地被一个或多个卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基取代；以及
x8是键、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中：
环a是选自3-8元亚杂环基和3-8元螺环亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
环c是选自单环亚芳基和单环亚杂芳基的二基基团，其任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基和卤代碳环基；
y是-h或芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基或卤代烷基，所述基团任选地被以下一个或多个取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；以及
x1是键、c2-c4亚烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-n(r1)s(o)-、-s(o)-n(r1)-、-n(r1)-c(s)-、-c(s)-n(r1)-、-n(r1)so2-、-so2n(r1)-、-n(r1)-c(o)-、-c(o)-n(r1)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)或-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中：
z是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；
环a是选自3-8元单环亚碳环基和3-8元亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
环c是选自单环亚芳基和单环亚杂芳基的二基基团，其任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基和卤代碳环基；
x6是-o-、-n(r1)-、-n(r1)ch2-或-ch2n(r1)-；
环b是亚环烷基或亚杂环基，其可以任选地被一个或多个卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基取代；以及
x8是键、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中：
环a是选自6元亚杂环基和8元螺环亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
环c是6元单环亚杂芳基，其任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基和卤代碳环基；
y是-h或5-6元芳基、5-6元环烷基、5-6元环烯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基、c1-4烷基或c1-4卤代烷基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；以及
x1是键、c2-c4亚烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-n(r1)s(o)-、-s(o)-n(r1)-、-n(r1)-c(s)-、-c(s)-n(r1)-、-n(r1)so2-、-so2n(r1)-、-n(r1)-c(o)-、-c(o)-n(r1)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)或-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中：
z是6元芳基或6元杂芳基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；
环a是选自3-8元单环亚碳环基和3-8元亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
环c是选自单环亚芳基和单环亚杂芳基的二基基团，其任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基和卤代碳环基；
x6是-o-、-n(r1)-、-n(r1)ch2-或-ch2n(r1)-；
环b是4-6元单环亚环烷基、4-6元单环亚杂环基、7-9元螺环亚环烷基、7-9元螺环亚杂环基，其可以任选地被以下一个或多个取代：卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基；以及
x8是键、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中：
环a是选自6元亚杂环基和8元螺环亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
环c是6元单环亚杂芳基，其任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基和卤代碳环基；
x6是-o-、-n(r1)-、-n(r1)ch2-或-ch2n(r1)-；
环b是4-6元单环亚环烷基、4-6元单环亚杂环基、7-9元螺环亚环烷基、7-9元螺环亚杂环基，其可以任选地被以下一个或多个取代：卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基；
x8是键、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-；
y是-h或5-6元芳基、5-6元环烷基、5-6元环烯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基、c1-c4烷基或c1-c4卤代烷基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；
z是6元芳基或6元杂芳基，其被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；
x1是键、c2-c4亚烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-n(r1)s(o)-、-s(o)-n(r1)-、-n(r1)-c(s)-、-c(s)-n(r1)-、-n(r1)so2-、-so2n(r1)-、-n(r1)-c(o)-、-c(o)-n(r1)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)或-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)；以及
每个r1独立地是h或c1-c3烷基。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中所述化合物具有结构：
其中：
y是-h或芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基、卤代烷基或烷氧基烷基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基；
z是芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基、卤代烷基或烷氧基烷基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基；
x1是键、c2-c4亚烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-nr1-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r1)s(o)-、-s(o)-n(r1)-、-n(r1)-c(s)-、-c(s)-n(r1)-、-n(r1)so2-、-so2n(r1)-、-n(r1)-c(o)-、-c(o)-n(r1)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)、-o-ch2-、-ch2-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是1-3)、-s-ch2-、-ch2-s-、-s(o)-ch2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-或-ch2-s(o)2-；
环a是选自3-8元单环亚碳环基、3-8元亚杂环基、3-8元螺环亚环烷基、3-8元螺环亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
q9、q10、q11、q12和q13各自独立地是-ch、-ch2、-chr9、-c(r9)r9或选自n、-nh、-nr9′、s或o的杂原子；
所述环中的虚线代表单键或双键；
每个r9各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、碳环基、杂环基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；
每个r9′各自独立地是烷基或烷基芳基；
p是0、1或2；
x6是键、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-o-、-c(o)-、-c(s)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)、-c(o)-n(r1)-、-c(s)-n(r1)-、-n(r1)-c(o)-或-n(r1)-c(s)-；
环b是选自单环亚环烷基、单环亚杂环基、3-8元螺环亚环烷基、3-8元螺环亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
x8是键、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r1)s(o)-、-s(o)-n(r1)-、-n(r1)so2-、-so2nh-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)或-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)；以及
每个r1独立地是h、烷基或芳基烷基。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中：
y是-h或芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基、卤代烷基或烷氧基烷基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基；
z是芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基、卤代烷基或烷氧基烷基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基；
x1是键、c2-c4亚烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-nr1-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r1)s(o)-、-s(o)-n(r1)-、-n(r1)-c(s)-、-c(s)-n(r1)-、-n(r1)so2-、-so2n(r1)-、-n(r1)-c(o)-、-c(o)-n(r1)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)、-o-ch2-、-ch2-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是1-3)、-s-ch2-、-ch2-s-、-s(o)-ch2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-或-ch2-s(o)2-；
环a是选自3-8元单环亚碳环基和3-8元亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
q9、q10、q11、q12和q13各自独立地是-ch、-ch2、-chr9、-c(r9)r9或选自n、-nh、-nr9′、s或o的杂原子；
所述环中的虚线代表单键或双键；
每个r9各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、碳环基、杂环基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；
每个r9′各自独立地是烷基或烷基芳基；
p是0、1或2；
x6是-o-、-n(r1)-、-n(r1)ch2-或-ch2n(r1)-；
环b是亚环烷基或亚杂环基，其可以任选地被一个或多个卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基取代；
x8是键、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、--n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-；以及
每个r1独立地是h、烷基或芳基烷基。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中：
z是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；
环a是选自3-8元单环亚碳环基和3-8元亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
q9、q10、q11、q12和q13各自独立地是-ch、-ch2、-chr9、-c(r9)r9或选自n、-nh、-nr9′、s或o的杂原子；
所述环中的虚线代表单键或双键；
每个r9各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、碳环基、杂环基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；
每个r9′各自独立地是烷基或烷基芳基；
p是0、1或2；
x6是-o-、-n(r1)-、-n(r1)ch2-或-ch2n(r1)-；
环b是亚环烷基或亚杂环基，其可以任选地被一个或多个卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基取代；以及
x8是键、-(ch2)n(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中：
环a是选自3-8元亚杂环基和3-8元螺环亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
q9、q10、q11、q12和q13各自独立地是-ch、-ch2、-chr9、-c(r9)r9或选自n、-nh、-nr9′、s或o的杂原子；
所述环中的虚线代表单键或双键；
每个r9各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、碳环基、杂环基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；
每个r9′各自独立地是烷基或烷基芳基；
p是0、1或2；
y是-h或芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基或卤代烷基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；且
x1是键、c2-c4亚烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-n(r1)s(o)-、-s(o)-n(r1)-、-n(r1)-c(s)-、-c(s)-n(r1)-、-n(r1)so2-、-so2n(r1)-、-n(r1)-c(o)-、-c(o)-n(r1)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)或-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中：
z是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；
环a是选自3-8元单环亚碳环基和3-8元亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
q9、q10、q11、q12和q13各自独立地是-ch、-ch2、-chr9、-c(r9)r9或选自n、-nh、-nr9′、s或o的杂原子；
所述环中的虚线代表单键或双键；
每个r9各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、碳环基、杂环基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；
每个r9′各自独立地是烷基或烷基芳基；
p是0、1或2；
x6是-o-、-n(r1)-、-n(r1)ch2-或-ch2n(r1)-；
环b是亚环烷基或亚杂环基，其可以任选地被一个或多个卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基取代；以及
x8是键、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中：
环a是选自6元亚杂环基和8元螺环亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
q9、q10、q11、q12和q13各自独立地是-ch、-ch2、-chr9、-c(r9)r9或选自n、-nh、-nr9′、s或o的杂原子；
所述环中的虚线代表单键或双键；
每个r9各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、碳环基、杂环基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；
每个r9′各自独立地是烷基或烷基芳基；
p是0、1或2；
y是-h或5-6元芳基、5-6元环烷基、5-6元环烯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基、c1-4烷基或c1-4卤代烷基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；且
x1是键、c2-c4亚烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-n(r1)s(o)-、-s(o)-n(r1)-、-n(r1)-c(s)-、-c(s)-n(r1)-、-n(r1)so2-、-so2n(r1)-、-n(r1)-c(o)-、-c(o)-n(r1)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)或-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中：
z是6元芳基或6元杂芳基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；
环a是选自3-8元单环亚碳环基和3-8元亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
q9、q10、q11、q12和q13各自独立地是-ch、-ch2、-chr9、-c(r9)r9或选自n、-nh、-nr9′、s或o的杂原子；
所述环中的虚线代表单键或双键；
每个r9各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、碳环基、杂环基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；
每个r9′各自独立地是烷基或烷基芳基；
p是0、1或2；
x6是-o-、-n(r1)-、-n(r1)ch2-或-ch2n(r1)-；
环b是4-6元单环亚环烷基、4-6元单环亚杂环基、7-9元螺环亚环烷基、7-9元螺环亚杂环基，其可以任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基；以及
x8是键、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中：
环a是选自6元亚杂环基和8元螺环亚杂环基的二基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；
q9、q10、q11、q12和q13各自独立地是-ch或n；
所述环中的虚线代表双键；
x6是-o-、-n(r1)-、-n(r1)ch2-或-ch2n(r1)-；
环b是4-6元单环亚环烷基、4-6元单环亚杂环基、7-9元螺环亚环烷基、7-9元螺环亚杂环基，其可以任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基；
x8是键、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-；
y是-h或5-6元芳基、5-6元环烷基、5-6元环烯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基、c1-c4烷基或c1-c4卤代烷基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；
z是6元芳基或6元杂芳基，其被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、卤代硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；
x1是键、c2-c4亚烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-n(r1)s(o)-、-s(o)-n(r1)-、-n(r1)-c(s)-、-c(s)-n(r1)-、-n(r1)so2-、-so2n(r1)-、-n(r1)-c(o)-、-c(o)-n(r1)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)或-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)；以及
每个r1独立地是h或c1-c3烷基。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中
r10′是烷基或氢。
本发明的另一个实施方案是式(ia)的抗蠕虫化合物，其中
其中环b可以任选地被卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、碳环基、杂环基、烯基、卤代烯基、炔基和卤代炔基取代。
本发明的另一个实施方案是如在下表中所示的式(ia)的抗蠕虫化合物：
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基时，那么
环b不是c3-c6单环亚环烷基或c4-c6单环亚杂环基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基时，那么
环b不是亚环己基、亚环丁基、亚环丙基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、哌嗪-二基、氮杂环丁烷-二基或吗啉-二基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基时，那么
环b不是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、或吗啉-2,4-二基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、或吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-或-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、或吗啉-2,4-二基时；那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-或-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；
x6是键、-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基，
x6是键、-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；
z是被取代的苯基时，那么
环b不是c3-c6单环亚环烷基或c4-c6单环亚杂环基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；且
z是被取代的苯基时，那么
环b不是亚环己基、亚环丁基、亚环丙基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、哌嗪-二基、氮杂环丁烷-二基、吗啉-二基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；且
z是被取代的苯基时，那么
环b不是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；
z是被取代的苯基；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；
z是被取代的苯基；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；
z是被取代的苯基；
x6是键、-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；
z是被取代的苯基；
x6是键、-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)，且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；且
z是被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基和卤代烷基亚磺酰基的基团取代的苯基时，那么
环b不是c3-c6单环亚环烷基或c4-c6单环亚杂环基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；且
z是被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基和卤代烷基亚磺酰基的基团取代的苯基时，那么
环b不是亚环己基、亚环丁基、亚环丙基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、哌嗪-二基、氮杂环丁烷-二基、吗啉-二基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；且
z是被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基和卤代烷基亚磺酰基的基团取代的苯基时，那么
环b不是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；
z是被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基和卤代烷基亚磺酰基的基团取代的苯基；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；
z是被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基和卤代烷基亚磺酰基的基团取代的苯基；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；
z是被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基和卤代烷基亚磺酰基的基团取代的苯基；
x6是键、-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；
z是被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基和卤代烷基亚磺酰基的基团取代的苯基；
x6是键、-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
环a是哌啶-2,4-二基；
x1是键；
y是被取代的苯基；
x6是-o-；
环b是哌啶-1,4-二基或环己烷-二基；且
x8是-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)时，那么
z不是被取代的苯基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
环a是哌啶-2,4-二基；
x1是键；
y是被取代的苯基；
x6是-o-；
环b是哌啶-1,4-二基或环己烷-二基；且
x8是-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)时，那么
z不是被卤代烷基和硝基取代的苯基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
环a是哌啶-2,4-二基；
x1是键；
y是被卤代烷基取代的苯基；
x6是-o-；
环b是哌啶-1,4-二基或亚环己基；且
x8是-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)时，那么
z不是被取代的苯基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
环a是哌啶-2,4-二基；
x1是键；
y是被卤代烷基取代的苯基；
x6是-o-；
环b是哌啶-1,4-二基或亚环己基；且
x8是-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)时，那么
z不是被卤代烷基和硝基取代的苯基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
环a是哌啶-2,4-二基；
x1是键；
y是被取代的苯基或吡啶基；
x6是-o-；
环b是哌啶-1,4-二基或环己烷-二基；且
x8是-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)时，那么
z不是被取代的苯基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
环a是哌啶-2,4-二基；
x1是键；
y是被取代的苯基或吡啶基；
x6是-o-；
环b是哌啶-1,4-二基或环己烷-二基；且
x8是-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)时，那么
z不是被卤代烷基和硝基取代的苯基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
环a是哌啶-2,4-二基；
x1是键；
y是被卤代烷基取代的苯基或被卤代烷基取代的吡啶基；
x6是-o-；
环b是哌啶-1,4-二基或亚环己基；且
x8是-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)时，那么
z不是被取代的苯基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
环a是哌啶-2,4-二基；
x1是键；
y是被卤代烷基取代的苯基或被卤代烷基取代的吡啶基；
x6是-o-；
环b是哌啶-1,4-二基或亚环己基；且
x8是-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)时，那么
z不是被卤代烷基和硝基取代的苯基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基时，那么
环b不是c3-c6单环亚环烷基或c4-c6单环亚杂环基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基时，那么
环b不是亚环己基、亚环丁基、亚环丙基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、哌嗪-二基、氮杂环丁烷-二基、吗啉-二基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基时，那么
环b不是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
x6是键、-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
x6是键、-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；且
z是被取代的苯基时，那么
环b不是c3-c6单环亚环烷基或c4-c6单环亚杂环基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；且
z是被取代的苯基时，那么
环b不是亚环己基、亚环丁基、亚环丙基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、哌嗪-二基、氮杂环丁烷-二基、吗啉-二基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；且
z是被取代的苯基时，那么
环b不是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是嘧啶基；
z是被取代的苯基；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
z是被取代的苯基；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
z是被取代的苯基；
x6是键、-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
z是被取代的苯基；
x6是键、-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；且
z是被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基和卤代烷基亚磺酰基的基团取代的苯基时，那么
环b不是c3-c6单环亚环烷基或c4-c6单环亚杂环基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；且
z是被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基和卤代烷基亚磺酰基的基团取代的苯基时，那么
环b不是亚环己基、亚环丁基、亚环丙基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、哌嗪-二基、氮杂环丁烷-二基、吗啉-二基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；且
z是被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基和卤代烷基亚磺酰基的基团取代的苯基时，那么
环b不是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
z是被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基和卤代烷基亚磺酰基的基团取代的苯基；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
z是被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基和卤代烷基亚磺酰基的基团取代的苯基；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
z是被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基和卤代烷基亚磺酰基的基团取代的苯基；
x6是键、-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，前提条件是，当环c是吡啶-二基；
z是被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基和卤代烷基亚磺酰基的基团取代的苯基；
x6是键、-o-、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)；且
环b是1,4-亚环己基、1,3-亚环丁基、1,1-亚环丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吗啉-2,4-二基时，那么
x8不是键、-n(r1)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r1)-(其中n是0-2)。
本发明的另一个优选实施方案是如在任一个实施例中所示的抗蠕虫化合物。
本发明的另一个优选实施方案是用于治疗和预防动物中的寄生虫感染或侵袭的组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的至少一种式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物。
本发明的另一个优选实施方案是用于治疗和预防动物中的寄生虫感染或侵袭的组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的至少一种式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕虫化合物，且其包含另外的杀寄生虫活性剂。
一种用于治疗和预防动物中的寄生虫感染或侵袭的方法，所述方法包括给所述动物施用治疗有效量任一项权利要求的式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的化合物。
式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗动物中的寄生虫侵袭或感染。
本发明的制剂的另一个实施方案还可以包含一种或多种另外的抗寄生虫剂诸如莫仑太尔、莫奈太尔、噻嘧啶、非班太尔(febrantel)、噻菌灵、坎苯达唑、阿维菌素、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、爱普瑞菌素、伊维菌素、拉替待克丁、雷皮菌素、米尔蓓菌素、米尔倍霉素d、杀螨菌素肟、莫西克丁、奈马克丁、司拉克丁、丙硫多菌灵、达虫净(fenbenzazole)、甲苯达唑、烯虫酯、吡丙醚、奥苯达唑、三氯苯达唑(triclobendazole)、噻嘧啶、吡喹酮、保松噻、氟虫腈、球孢子酸(nodulisporicacid)、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲、氟酰脲或氟酰脲。
发现本发明的化合物与现有技术的化合物相比表现出优良的渗透性。对于口服施用的化合物，化合物沿着胃肠道穿过上皮细胞的渗透性对于所述化合物的口服吸收和全身可利用性而言是一个重要限制因素。因而，当口服地或局部地施用时，全身性地起作用的化合物的渗透性是可以显著地影响化合物对内部和/或外部寄生虫的效力的特征。
在一个实施方案中，与在对应于y和/或z的位置仅具有单环的现有技术化合物(例如，wo2009/077527和ep2468096的化合物)相比，本发明的化合物表现出令人惊讶地改善的渗透性。预期本发明的化合物显著更高的渗透性导致对内部寄生虫(诸如线虫)和吸食血液的外部寄生虫更高的体内效力。这是因为增加的穿过哺乳动物肠道的渗透性会增加用于递送并在所需部位摄取的在血液循环中存在的活性化合物的量。此外，增加的化合物的渗透性可能导致增加的穿过线虫组织的渗透性。另外，增加的活性化合物的渗透性可以导致在局部施用之后改善的所述化合物向血流中的透皮进入。
在一个实施方案中，本发明的化合物表现出比现有技术的化合物高约20％至约30％的渗透性。在另一个实施方案中，本发明的化合物表现出比现有技术的化合物高约40％至约60％或约50％至约70％的渗透性。在其它实施方案中，本发明的化合物表现出高约60％至约100％的渗透性。在其它实施方案中，本发明的化合物表现出比现有技术的化合物高约20％至约50％或约30％至约75％的渗透性。在其它实施方案中，本发明的化合物表现出比现有技术的化合物高约50％至约100％的渗透性。
在其它实施方案中，本发明的化合物表现出比现有技术的化合物大了约50％至约500％的渗透性。在其它实施方案中，本发明的化合物表现出比现有技术的化合物大了约100％至约500％的渗透性。在其它实施方案中，本发明的化合物表现出大了约200％至约400％的渗透性。在其它实施方案中，本发明的化合物表现出比现有技术的化合物高了约100％至约300％的渗透性或大了约200％至约300％的渗透性。在其它实施方案中，本发明的化合物表现出比现有技术的化合物高约100％至约200％的渗透性。在其它实施方案中，本发明的化合物表现出比现有技术的化合物高了约300％至约500％的渗透性或高了约400％至约500％的渗透性。
本发明的组合物
在另一个方面，本发明提供了杀寄生虫组合物，其包含至少一种本发明的式(ia)的抗蠕虫化合物和药学上可接受的载体。本发明的组合物也可以呈多种形式，包括、但不限于口服制剂、注射制剂和局部制剂、真皮制剂或真皮下制剂。所述制剂意图施用给动物，所述动物包括、但不限于哺乳动物、禽类和鱼类。哺乳动物的例子包括、但不限于人类、牛、绵羊、山羊、骆马、羊驼、猪、马、驴、狗、猫和其它耕作动物或家养哺乳动物。禽类的例子包括火鸡、鸡、鸵鸟和其它耕作动物或家养禽类。
本发明的组合物可以是适合口服施用的形式，例如，作为诱饵(参见，例如，美国专利号4,564,631，通过引用并入本文)、饮食添加物、糖锭、锭剂、咀嚼剂、片剂、硬或软胶囊剂、乳剂、水性或油性混悬液、水性或油性溶液、口腔灌服制剂、可分散的散剂或颗粒、预混合物、糖浆剂或酏剂、肠制剂(entericformulation)或糊剂。根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任何方法，可以制备旨在用于口服使用的组合物，这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、苦味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上美观且可口的制剂。
片剂可以含有与适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未包衣的，或者可通过已知技术将其包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可使用时间延迟的材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过在美国专利号4,256,108、4,166,452和4,265,874(通过引用并入本文)中所述的技术进行包衣，以形成用于控释的渗透性治疗片剂。
用于口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊剂，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或白陶土)相混合。胶囊剂也可以是软明胶胶囊剂，其中将活性成分与水或可混溶的溶剂(诸如丙二醇、peg和乙醇)或油介质(例如花生油、液状石蜡或橄榄油)相混合。
本发明的组合物也可以是水包油或油包水乳剂的形式。油相可以是植物油(例如，橄榄油或花生油)或矿物油(例如，液状石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然磷脂(例如，大豆、卵磷脂)，和源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如，山梨醇酐单油酸酯)，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂、苦味剂、矫味剂和/或防腐剂。
在制剂的一个实施方案中，本发明的组合物是微乳的形式。微乳非常适合于用作液体载体媒介物。微乳是包括水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的四元系统。它们是半透明和各向同性液体。
微乳由在油相中的水相微滴或相反在水相中的油相微滴的稳定分散体组成。这些微滴的大小低于200nm(对于乳剂为1000-100,000nm)。界面膜由交替的表面活性(sa)和辅助-表面-活性(co-sa)分子组成，它可以通过降低界面张力使微乳自发形成。
在油相的一个实施方案中，所述油相可以由下述油形成：矿物油或植物油，不饱和聚糖基化甘油，或甘油三酯，或这些化合物的混合物。在油相的一个实施方案中，所述油相含有甘油三酯。在油相的另一个实施方案中，所述甘油三酯是中链甘油三酯，例如c8-c10辛酸/癸酸甘油三酯。在另一个实施方案中，油相占微乳的选自约2至约15％、约7至约10％、和约8至约9％v/v的％v/v范围。
水相包括：例如水或二醇衍生物，诸如丙二醇、二醇醚类、聚乙二醇类或甘油。在二醇衍生物的一个实施方案中，所述二醇选自：丙二醇、二甘醇一乙醚和二丙二醇一乙醚及其混合物。一般来说，水相在微乳中所占的比例为约1至约4％v/v。
用于微乳的表面活性剂包括二甘醇一乙醚、二丙二醇一甲醚、聚糖基化c8-c10甘油酯类或聚甘油基-6二油酸酯。除这些表面活性剂外，助表面活性剂包括短链醇类，诸如乙醇和丙醇。
某些化合物对上述三种组分而言是通用的，即水相、表面活性剂和助表面活性剂(co-surfactant)。但是，在本领域技术人员水平范围内，可以将不同的化合物用于相同制剂中的每种组分。在表面活性剂/助表面活性剂的量的一个实施方案中，助表面活性剂与表面活性剂之比将是约1/7至约1/2。在助表面活性剂的量的另一个实施方案中，在微乳中存在约25至约75％v/v的表面活性剂和约10至约55％v/v的助表面活性剂。
可通过将活性成分混悬于下述物质中而配制油混悬剂：植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；或矿物油诸如液体石蜡。油混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂(诸如蔗糖、糖精或阿司帕坦)、苦味剂和矫味剂，以提供可口的口服制剂。通过添加抗氧化剂诸如抗坏血酸或其它已知的防腐剂，可以保存这些组合物。
水性混悬剂可以含有与适用于生产水性混悬剂的赋形剂混合的活性成分。这样的赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与源自脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与源自脂肪酸的偏酯和己糖醇酐的缩合产物例如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂、以及一种或多种甜味剂和/或苦味剂(诸如上述的那些)。
可分散的散剂和颗粒适合通过加水而制备水性混悬剂，以提供活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。上面已经提及的那些例证了合适的分散剂或润湿剂和助悬剂。还可存在其它赋形剂，例如甜味剂、苦味剂、矫味剂和着色剂。
可利用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以是糊剂形式。糊剂形式的实施方案的例子包括、但不限于，在美国专利号6,787,342和7,001,889(它们中的每一篇通过引用并入本文)中所述的那些。除了本发明的抗蠕虫化合物以外，糊剂也可以含有烟雾硅胶；粘度改进剂；载体；任选地，吸收剂；和任选地，着色剂、稳定剂、表面活性剂或防腐剂。
用于制备糊剂制剂的方法包括下述步骤:
(a)通过混合，将抗蠕虫化合物溶解或分散在载体中；
(b)将烟雾硅胶加入含有溶解的抗蠕虫化合物的载体中，并混合，直到硅胶分散在载体中；
(c)使在(b)中形成的中间体沉降足够的时间，以便使在步骤(b)过程中包裹的空气脱离；和
(d)在混合下，将粘度改进剂加入该中间体中，生成均匀的糊剂。
上述步骤是示例性的，而不是限制性的。例如，步骤(a)可以是最后一步。
在制剂的一个实施方案中，所述制剂是含有下述物质的糊剂：至少一种式(ia)的抗蠕虫化合物、烟雾硅胶、粘度改进剂、吸收剂、着色剂；和亲水载体，它是三乙酸甘油酯、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
糊剂还可以包括，但不限于：粘度改进剂，其选自peg200、peg300、peg400、peg600、单乙醇胺、三乙醇胺、甘油、丙二醇、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(聚山梨酯80或吐温80)和泊洛沙姆(例如，pluronicl81)；吸收剂，其选自碳酸镁、碳酸钙、淀粉和纤维素及其衍生物；和着色剂，其选自二氧化钛、氧化铁和食品和化妆品蓝1号铝色淀(fd&cblue#1aluminumlake)。
所述组合物可以是无菌的可注射的水性或油性混悬剂的形式。根据现有技术，利用上述那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，可以配制该混悬剂。所述无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏液溶液和等渗氯化钠溶液。还可以使用共溶剂(co-solvent)，诸如乙醇、丙二醇、甘油缩甲醛或聚乙二醇。可以使用防腐剂，诸如苯酚或苯甲醇。
此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或混悬介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)也可用于制备注射组合物。
局部的、真皮的和真皮下的制剂可以包括乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶、糊剂、散剂、洗发剂、浇淋制剂、现成即可使用的制剂、点涂溶液和混悬液、蘸剂和喷雾剂。本发明的化合物或在其中的活性剂中包含至少一种本发明化合物的组合物(点涂或浇淋组合物)的局部施用，可以允许本发明的化合物通过皮肤吸收以达到全身水平，通过皮脂腺或在皮肤表面上分布以达到遍布于毛发层中的水平。当化合物通过皮脂腺分布时，它们可以充当蓄池，由此可以存在持久的效果(多达几个月)。点涂制剂通常施用在局部区域，其指不同于整个动物的区域。在局部区域的一个实施方案中，该局部是肩部之间。在局部区域的另一个实施方案中，它是条纹，例如从动物的头部至尾部的条纹。
浇淋(pour-on)制剂描述在美国专利号6,010,710(通过引用并入本文)中。浇淋制剂可以有利地是油性的，且通常包含稀释剂或媒介物，以及活性成分的溶剂(例如有机溶剂)(如果活性成分不溶于稀释剂的话)。
可用于本发明中的有机溶剂包括、但不限于：乙酰基柠檬酸三丁酯、脂肪酸酯诸如二甲酯、丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、双丙二醇正丁基醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、单甲基乙酰胺、双丙二醇单甲基醚、液体聚氧乙烯二醇类、丙二醇、2-吡咯烷酮(包括n-甲基吡咯烷酮)、二甘醇单乙基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚、乙二醇、己二酸二异丁酯、己二酸二异丙酯(也被称作ceraphyl230)、三乙酸甘油酯、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、二甲基亚砜、有机酰胺类(包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)和邻苯二甲酸二乙酯或这些溶剂中的至少两种的混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述制剂的药学上或兽药学上可接受的载体包括c1-c10醇或其酯(包括乙酸酯，诸如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、c10-c18饱和脂肪酸或其酯、c10-c18单不饱和脂肪酸或其酯、脂族二酸的单酯或二酯、甘油单酯(例如单酸甘油酯)、甘油二酯(例如二酸甘油酯)、甘油三酯(例如三酸甘油酯诸如三乙酸甘油酯)、二醇类、乙二醇醚、乙二醇酯或乙二醇碳酸酯、各种级别的聚乙二醇(peg)或其单醚、二醚、单酯或二酯(例如二甘醇单乙基醚)或其混合物。
作为媒介物或稀释剂，可以提及：植物油例如但不限于大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、葡萄籽油、葵花籽油、椰子油等；矿物油例如但不限于矿脂、石蜡、有机硅等；脂族或环烃，或者，例如，中链(诸如c8至c12)甘油三酯。
在本发明的另一个实施方案中，可以加入软化剂和/或展着剂(spreadingagent)和/或成膜剂。软化剂和/或展着剂和/或成膜剂的一个实施方案是选自下述的那些试剂：
(a)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、2-吡咯烷酮类(包括、但不限于n-甲基吡咯烷酮)、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯；卵磷脂、羧甲基纤维素钠、硅油、聚二有机硅氧烷油(诸如聚二甲基硅氧烷(pdms)油)，例如包含硅烷醇官能团的那些，或45v2油，
(b)阴离子表面活性剂，例如碱性硬脂酸盐，硬脂酸钠、钾或铵；硬脂酸钙、三乙醇胺硬脂酸盐；松香酸钠；烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠)；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺化琥珀酸钠；脂肪酸(例如衍生自椰子油的那些)，
(c)阳离子表面活性剂，例如式n+r'r"r"'r""的水溶性季铵盐，其中，残基r是任选地羟基化的烃基，且y-是强酸的阴离子，例如卤化物、硫酸根和磺酸根阴离子；鲸蜡基三甲基溴化铵是可以使用的阳离子表面活性剂，
(d)式n+hr'r"r"'的胺盐，其中，残基r、r'、r"和r"'是任选地独立地羟基化的烃基；盐酸十八烷胺是可以使用的阳离子表面活性剂，
(e)非离子表面活性剂，例如任选聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯(例如聚山梨酯80)、聚氧乙烯化烷基醚；聚氧丙基化(polyoxypropylated)脂肪醇，例如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸、环氧乙烷和环氧丙烷共聚物，
(f)两性表面活性剂，例如月桂基取代的甜菜碱化合物，或
(g)这些试剂中的至少两种的混合物。
溶剂将与式(i)的抗蠕虫化合物的浓度及其在该溶剂中的溶解度成比例地使用。应努力实现最小的可能体积。用媒介物将差异补足至100％。
在软化剂的量的一个实施方案中，以0.1-50体积％和0.25-5体积％的比例使用软化剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以是在美国专利号6,395,765(通过引用并入本文)中描述的现成即可使用的溶液形式。除了本发明的抗蠕虫化合物以外，所述现成即可使用的溶液可以含有结晶抑制剂、有机溶剂和有机共溶剂。
在结晶抑制剂的量的一个实施方案中，所述结晶抑制剂可以以约1至约30％(w/v)的比例存在于所述组合物中。在其它实施方案中，所述结晶抑制剂可以以约1至约20％(w/v)和约5至约15％的比例存在。可接受的抑制剂是其向制剂中的加入在施用所述制剂时会抑制晶体形成的那些。在某些实施方案中，制剂可以包括充当结晶抑制剂的除本文所列那些以外的化合物。在这些实施方案中，可以通过试验来确定结晶抑制剂的适合性，在试验中，将0.3ml含有在液体载体中的10％(w/v)的本发明的抗蠕虫化合物和10％的抑制剂的溶液于20℃放置于载玻片上并静置24小时。然后用肉眼观察载玻片。可接受的抑制剂是其加入会提供少量晶体(例如，少于10个晶体)晶或没有晶体的那些。
在一个实施方案中，所述有机溶剂具有选自约2至约35、约10至约35、或约20至约30的范围的介电常数。在其它实施方案中，所述溶剂将具有在约2至约20之间、或在约2至约10之间的介电常数。该有机溶剂在总组合物中的含量代表补足至所述组合物的100％。
如以上所讨论的，所述溶剂可以包含溶剂的混合物，包括有机溶剂和有机共溶剂的混合物。在一个实施方案中，有机共溶剂具有小于约300℃或小于约250℃的沸点。在其它实施方案中，共溶剂具有低于约200℃或低于约130℃的沸点。在本发明的另一个实施方案中，有机共溶剂具有低于约100℃或低于约80℃的沸点。在其它实施方案中，有机共溶剂将具有选自约2至约40、约10至约40、或通常约20至约30的范围的介电常数。在本发明的某些实施方案中，该共溶剂可以以约1/15至约1/2的有机共溶剂/有机溶剂重量/重量(w/w)比率存在于所述组合物中。在某些实施方案中，所述共溶剂是挥发性的从而充当干燥促进剂，且可与水和/或与有机溶剂混溶。
所述制剂还可以包含意图抑制空气中的氧化作用的抗氧化剂，该试剂以选自约0.005至约1％(w/v)和约0.01至约0.05％的范围的比例存在。
可以用于本发明的结晶抑制剂包括、但不限于:
(a)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、各级聚乙二醇类、苯甲醇、2-吡咯烷酮类(包括、但不限于n-甲基吡咯烷酮)、二甲基亚砜、甘露醇、甘油、山梨醇或聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯类；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；如本文中所述的能够抑制结晶形成的溶剂；丙烯酸衍生物，诸如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯或从丙烯酸单体衍生出的其它聚合物，以及其它；
(b)阴离子型表面活性剂，诸如碱性硬脂酸盐(例如硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵)；硬脂酸钙或三乙醇胺硬脂酸盐；松香酸钠；烷基硫酸盐，包括、但不限于，十二烷基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺化琥珀酸钠；或脂肪酸(例如椰子油)；
(c)阳离子型表面活性剂，诸如式n+r'r"r'"r""y-的水溶性季铵盐，其中r残基为相同或不同的任选羟基化的烃基且y-为强酸的阴离子，诸如卤化物、硫酸根和磺酸根阴离子；鲸蜡基三甲基溴化铵是可以使用的阳离子型表面活性剂之一；
(d)式n+hr'r”r”'的胺盐，其中r残基为相同或不同的任选羟基化的烃基；盐酸十八烷胺是可以使用的阳离子型表面活性剂之一；
(e)非离子型表面活性剂，诸如：任选聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯类，例如聚山梨醇酯80；或聚氧乙烯化烷基醚类；聚乙二醇硬脂酸酯；蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物；聚甘油酯类；聚氧乙烯化脂肪醇类；聚氧乙烯化脂肪酸类；或环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物；
(f)两性表面活性剂，诸如月桂基取代的甜菜碱化合物；或
(g)或在上面(a)-(f)中列出的化合物中至少两种的混合物。
在结晶抑制剂的一个实施方案中，将使用结晶抑制剂对。这类对包括：例如聚合型成膜剂与表面活性剂的组合。这些试剂将选自上述作为结晶抑制剂的化合物。
在成膜剂的一个实施方案中，所述成膜剂是聚合型，包括、但不限于，各种级别的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
在表面活性剂的一个实施方案中，所述表面活性剂包括、但不限于，由非离子型表面活性剂制成的那些。在表面活性剂的另一个实施方案中，所述表面活性剂是聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯，且在表面活性剂的另一个实施方案中，所述表面活性剂包括各级聚山梨醇酯类，例如聚山梨醇酯80。
在本发明的另一个实施方案中，所述成膜剂和所述表面活性剂可以在别处提及的结晶抑制剂总量限度内以相似或相同量掺入。
如此构成的对以显著的方式确保在皮毛上不存在结晶并维持皮肤或毛皮美观的目的，即尽管活性物质的浓度较高，但是不会倾向于粘结或倾向于粘性外观。
在抗氧化剂的一个实施方案中，所述抗氧化剂是本领域中常规的那些，且包括、但不限于：丁羟茴香醚、丁羟甲苯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、硫代硫酸钠或或它们中不超过两种的混合物。
上面讨论的制剂佐剂是本领域从业人员众所周知的，且可以通过商购或通过已知技术得到。通常通过将如上定义的组分简单混合来制备这些浓组合物；有利地，起始点为在主要溶剂中混合活性物质，并然后加入其它成分或佐剂。
施用的体积没有限制，只要施用的物质的量被证实是安全且有效的。通常，施用的体积取决于动物的大小和重量以及活性物质的浓度、寄生虫侵袭的程度和施用的类型。在某些实施方案中，施用的体积可以是约0.3至约5ml或约0.3ml至约1ml的量级。在体积的一个实施方案中，所述体积对猫而言为约0.5ml的量级，且对狗而言为约0.3至约3ml的量级，取决于动物体重。
在本发明的另一个实施方案中，当将所述溶液施用于哺乳动物或禽类时，根据本发明的点涂制剂的应用还可以提供持久且广谱的效力。所述点涂制剂会提供浓缩溶液、混悬液、微乳或乳剂的局部给药，用于间隔涂敷于动物上的点，通常在两肩之间(点涂类型的溶液)。
对于点涂(spot-on)制剂，所述载体可以是如在美国专利号6,426,333(通过引用并入本文)中描述的液体载体媒介物，在一个实施方案中，所述点涂制剂包含试剂和共溶剂，其中所述溶剂选自丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、双丙二醇正丁基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚、己二酸二异丁酯、己二酸二异丙酯(也被称作ceraphyl230)、三乙酸甘油酯、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、二甲基亚砜、有机酰胺类(包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、单甲基乙酰胺、双丙二醇单甲基醚、液体聚氧乙烯二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮(包括n-甲基吡咯烷酮)、二甘醇单乙基醚、乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯脂肪酸酯类(诸如二乙酯或己二酸二异丁酯)和这些溶剂中的至少两种的混合物，且所述共溶剂选自无水乙醇、异丙醇或甲醇。
在本发明的一个实施方案中，所述制剂的药学上或兽医学上可接受的载体包含c1-c10醇或其酯(包括乙酸酯，诸如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，c10-c18饱和脂肪酸或其酯，c10-c18单不饱和脂肪酸或其酯，脂族二酸的单酯或二酯，甘油单酯(例如甘油单酯)，甘油二酯(例如甘油二酯)，甘油三酯(例如甘油三酯诸如三乙酸甘油酯)，二醇类，二醇醚类，二醇酯类或二醇碳酸酯类，各级聚乙二醇(peg)或其单醚、二醚、单酯或二酯(例如二甘醇单乙基醚)，或者其混合物。
所述液体载体媒介物可以任选地含有结晶抑制剂，包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子型表面活性剂、胺盐、两性表面活性剂或聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、2-吡咯烷酮(包括n-甲基吡咯烷酮(nmp))、二甲基亚砜、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯；卵磷脂、羧甲基纤维素钠、如本文中定义的可以抑制晶体形成的溶剂、和丙烯酸衍生物诸如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯以及从丙烯酸单体衍生出的其它聚合物，或这些结晶抑制剂的混合物。
通过将活性成分溶解在药学上或兽药学可接受的媒介物中，可以制备点涂制剂。可替代地，通过包囊活性成分，使治疗剂残余物保留在动物的表面上，可以制备点涂制剂。这些制剂随治疗剂的重量以及要治疗的宿主动物的物种、感染的严重程度和类型、和宿主的体重而变化。
剂型可以含有约0.5mg至约5g活性剂。在剂型的一个实施方案中，剂量是约1mg至约500mg活性剂，通常约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约800mg或约1000mg。
在本发明的一个实施方案中，所述活性剂以约0.05％至约50％重量/体积的浓度存在于所述制剂中。在其它实施方案中，所述活性剂可以以约0.1％至约30％、约0.5％至约20％(w/v)或约1％至约10％(w/v)的浓度存在于所述制剂中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约0.1-2％重量/体积的浓度存在于所述制剂中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约0.25至约1.5％重量/体积的浓度存在于所述制剂中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约1％重量/体积的浓度存在于所述制剂中。
在本发明的一个特别有利的实施方案中，本发明的化合物的剂量是约0.1mg/kg至约100mg/kg。在其它实施方案中，本发明的化合物的剂量是约0.5mg/kg至约70mg/kg、约0.5mg/kg至约50mg/kg、或约0.5mg/kg至约30mg/kg。在其它优选的实施方案中，所述剂量是0.5mg/kg至约30mg/kg、0.5mg/kg至约20mg/kg、或0.5mg/kg至约10mg/kg。更典型地，在某些实施方案中，所述活性化合物的剂量是约0.1mg/kg至5mg/kg、0.1mg/kg至约3mg/kg、或约0.1mg/kg至1.5mg/kg。在本发明的其它实施方案中，所述剂量可以是低至0.1mg/kg(0.02mg/ml)、约0.2mg/kg(0.04mg/ml)、约0.3mg/kg(0.06mg/ml)、约0.4mg/kg(0.08mg/ml)、约0.5mg/kg(0.1mg/ml)、约0.6mg/kg(0.12mg/ml)、约0.7mg/kg(0.14mg/ml)、约0.8mg/kg(0.16mg/ml)、约0.9mg/kg(0.18mg/ml)、约1.0mg/kg(0.2mg/ml)。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗动物中的内寄生虫侵袭或感染的方法，所述方法包括给有此需要的动物施用治疗有效量的本发明的化合物。已经证实本发明的化合物对内寄生虫和特别是对大环内酯类活性剂有抗性的寄生虫具有优良效力。例如，已经证实本发明的化合物对绵羊中的伊维菌素抗性的内寄生虫具有优良效力。图2表明，以1.5mg/kg或3mg/kg的剂量口服施用的本发明的化合物(化合物3.024)对捻转血矛线虫(haemonchuscontortus)、环纹奥斯特线虫(ostertagiacircumcincta)和trichostrongyluscolumbriformis的伊维菌素抗性株具有大于95％效力。相反，以0.2mg/kg的剂量口服施用的伊维菌素对捻转血矛线虫几乎完全无活性，对环纹奥斯特线虫的有效性小于30％，对trichostrongyluscolumbriformis的有效性小于60％。惊人的是，本发明的化合物对伊维菌素抗性的内寄生虫具有优良的效力，伊维菌素是已知对内寄生虫和外寄生虫最有效的活性剂之一。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗动物中的内寄生虫侵袭或感染的方法，所述方法包括给有此需要的动物施用与治疗有效量的无脊椎动物gaba受体的活化剂(包括阿维菌素或米尔倍霉素)组合的治疗有效量的本发明的抗蠕虫化合物。可以与本发明的化合物组合使用的阿维菌素类包括、但不限于阿维菌素、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、爱普瑞菌素、伊维菌素、拉替待克丁、雷皮菌素和司拉克丁。可以与本发明的化合物组合使用的米尔倍霉素类化合物包括、但不限于米尔蓓菌素、米尔倍霉素d、莫西克丁和奈马克丁。还包括所述阿维菌素类和米尔倍霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。
在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可用于治疗杀内寄生虫的感染或侵袭，所述内寄生虫包括、但不限于裸头绦虫属(anaplocephala,anoplocephala)、钩口线虫属(ancylostoma)、anecator、蛔虫属(ascaris)、布鲁丝虫属(brugia)、仰口线虫属(bunostomum)、毛细线虫属(capillaria)、夏柏特线虫属(chabertia)、古柏线虫属(cooperia)、杯口属(cyathostomum)、杯环属(cylicocyclus)、圆齿属(cylicodontophorus)、杯冠属(cylicostephanus)、喷口线虫属(craterostomum)、网尾线虫属(dictyocaulus)、棘唇线虫属(dipetalonema)、复孔绦虫属(dipylidium)、恶丝虫属(dirofilaria)、龙线虫属(dracunculus)、棘球属(echinococcus)、蛲虫属(enterobius)、片形属(fasciola)、类丝虫属(filaroides)、丽线虫属(habronema)、血矛线虫属(haemonchus)、后圆线虫属(metastrongylus)、蒙尼茨绦虫属(moniezia)、板口线虫属(necator)、细颈线虫属(nematodirus)、日本圆线虫属(nippostrongylus)、oesophagostumum、盘尾丝虫属(onchocerca)、胃线虫属(ostertagia)、尖尾线虫属(oxyuris)、副蛔虫属(parascaris)、血吸虫属(schistosoma)、圆线虫属(strongylus)、绦虫属(taenia)、弓蛔虫属(toxocara)、类圆线虫属(strongyloides)、弓蛔线虫属(toxascaris)、毛线虫属(trichinella)、鞭虫属(trichuris)、毛圆线虫属(trichostrongylus)、三齿线虫属(triodontophorus)、钩虫属(uncinaria)、吴策线虫属(wuchereria)、和它们的组合。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗或预防犬恶丝虫(dirofilariaimmitis)的感染。在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗或预防匐行恶丝虫(dirofilariarepens)的感染。
在本发明的另一个实施方案中，所述蠕虫是捻转血矛线虫(haemonchuscontortus)、环纹奥斯特线虫(ostertagiacircumcincta)、艾克毛圆线虫(trichostrongylusaxei)、蛇形毛圆线虫(trichostrongyluscolubriformis)、短古柏线虫(cooperiacurticei)、巴氏细颈线虫(nematodirusbattus)和它们的组合。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗有此需要的动物中的外寄生虫侵袭或感染的方法，所述方法包括给有此需要的动物施用治疗有效量的本发明的化合物。
在一个实施方案中，所述感染或侵袭由蚤、蜱、螨、蚊、蝇、虱、丽蝇和它们的组合引起。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗动物中的外寄生虫侵袭或感染的方法，所述方法包括给有此需要的动物施用与治疗有效量的阿维菌素或米尔倍霉素活性剂组合的治疗有效量的本发明的抗蠕虫化合物。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以用于保护植物和农作物。在其它实施方案中，所述化合物可以用于处理环境表面和结构。
式(ia)的化合物或它们的盐可以直接使用，或者作为与其它活性物质(例如，杀昆虫剂、引诱剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂)和与生长调节剂的组合以它们的制品(制剂)的形式使用。
杀细菌剂包括、但不限于溴硝丙二醇、双氯酚、三氯甲基吡啶、福美镍、春雷霉素、辛噻酮、呋喃羧酸、土霉素、烯丙苯噻唑、链霉素、叶枯酞、硫酸铜和其它铜制剂。
杀昆虫剂/杀螨剂/杀线虫剂包括在美国专利号7,420,062和7,001,903、美国专利公开2008/0234331(各自通过引用并入本文，本领域技术人员已知的文献)中提及的那些化合物，和irac(杀虫剂抗性作用委员会)分类的化合物。杀昆虫剂/杀螨剂/杀线虫剂的例子包括、但不限于，氨基甲酸酯类；唑蚜威；有机磷酸酯类；环二烯有机氯；苯基吡唑；滴滴涕；甲氧氯；拟除虫菊酯类；除虫菊素类；新烟碱类；烟碱；杀虫磺；杀螟丹盐酸盐；沙蚕毒素类似物；多杀霉素类；阿维菌素类和米尔倍霉素类；保幼激素类似物；苯氧威；苯氧威；烷基卤；氯化苦；硫酰氟；冰晶石；吡蚜酮；氟啶虫酰胺；四螨嗪；噻螨酮；乙螨唑；球形芽孢杆菌(bacillussphaericus)；杀螨隆；有机锡杀螨剂；快螨特；三氯杀螨砜；虫螨腈；二硝酚；苯甲酰脲；噻嗪酮；灭蝇胺；二酰基肼类；印楝素；双甲脒；氟蚁腙；灭螨醌；嘧螨酯；meti杀螨剂；鱼藤酮；茚虫威；氰氟虫腙；特窗酸衍生物；磷化铝；氰化物；膦；联苯肼酯；氟乙酸盐；p450依赖性的单加氧酶抑制剂；酯酶抑制剂；二酰胺类；苯螨特；灭螨猛；三氯杀螨醇；啶虫丙醚；焦硼酸钠；吐酒石；熏蒸剂，诸如甲基溴；ditera；clandosan；sincocin。
式(ia)的化合物可以以各种方式配制，取决于主要的生物学参数和/或理化参数。可能的适宜制剂的例子是：可湿性粉剂(wp)、水溶性粉剂(sp)、水溶性浓缩剂、可乳化浓缩剂(ec)、乳剂(ew)诸如水包油和油包水乳剂、可喷射的溶液、混悬浓缩剂(sc)、油基或水基分散体、可与油混溶的溶液、胶囊混悬液(cs)、扑粉剂(dp)、拌种产品、用于撒施和土壤施用的颗粒剂,微颗粒形式的颗粒剂(gr)、喷雾颗粒、包衣颗粒和吸附颗粒、可分散于水的颗粒(wg)、水溶性颗粒(sg)、ulv制剂、微胶囊和蜡类。
式(ia)的化合物的固态形式可以通过本领域已知的方法制备，例如byrn等人,“solid-statechemistryofdrugs”,第2版,ssciinc.,(1999)；glusker等人,“crystalstructureanalysis-aprimer”,第2版,牛津大学出版社(1985)。
所提及的制剂可以以本身已知的方式制备，例如通过将活性化合物与下述物质混合：至少一种溶剂或稀释剂、乳化剂、分散剂和/或粘合剂或固定剂、防水剂以及任选地干燥剂、uv稳定剂、着色剂、颜料和其它加工辅剂中的一种或多种。
这些各种制剂类型是原则上已知的并描述于例如：winnacker-küchler,“chemischetechnologie”[chemicaltechnology],第7卷,c.hauserverlag,munich,1986年第4版；wadevanvalkenburg,“pesticideformulations”,marceldekker,n.y.,1973；k.martens,“spraydryinghandbook”,1979年第3版,g.goodwinltd.london。
必要的制剂辅剂诸如惰性材料、表面活性剂、溶剂和其它添加剂也是已知的并描述于例如：watkins,“handbookofinsecticidedustdiluentsandcarriers”,第2版,darlandbooks,caldwelln.j.；h.v.olphen,“introductiontoclaycolloidchemistry”,第2版,j.wiley&sons,n.y.；c.marsden,“solventsguide”,第2版,interscience,n.y.1963；mccutcheon's“detergentsandemulsifiersannual”,mcpubl.corp.,ridgewoodn.j.；sisley和wood,“encyclopediaofsurfaceactiveagents”,chem.publ.co.inc.,n.y.1964；
可湿性粉剂是这样的制剂：其可均匀分散于水中，且其除了式(ia)的化合物之外还包含离子型和/或非离子型表面活性剂(湿润剂、分散剂)，例如，聚氧基乙基化的烷基酚，聚氧基乙基化的脂肪醇，聚氧基乙基化的脂肪胺，脂肪醇聚乙二醇醚硫酸酯，烷烃磺酸盐或烷基苯磺酸盐，木质素磺酸钠，2,2'-二萘基甲烷-6,6'-二磺酸钠，二丁基萘磺酸钠或者油酰基甲基牛磺酸钠，以及稀释剂或惰性物质。为了制备可湿性粉剂，将式(ia)的化合物例如在常规设备诸如锤式研磨机、鼓风式研磨机和空气喷射式研磨机中磨细，并同时或此后与制剂辅剂混合。
如下制备可乳化浓缩剂：例如，将式(ia)的化合物溶解在有机溶剂(例如丁醇、环己酮、二甲基甲酰胺、二甲苯或者较高沸点的芳族化合物或烃或这些的混合物)中，并加入一种或多种离子型和/或非离子型表面活性剂(乳化剂)。可以使用的乳化剂是例如：烷基芳基磺酸的钙盐诸如十二烷基苯磺酸钙，或非离子型乳化剂诸如脂肪酸聚乙二醇酯，烷基芳基聚乙二醇醚，脂肪醇聚乙二醇醚，环氧丙烷/环氧乙烷缩合物，烷基聚醚，脱水山梨糖醇酯诸如脱水山梨糖醇脂肪酸酯，或者聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
如下得到粉剂：将活性物质与精细粉碎的固体物质(例如滑石或天然粘土，诸如高岭土，皂粘土或叶蜡石，或硅藻土)一起碾磨。
混悬浓缩剂可以是水基的或油基的。它们可以如下制备：例如，借助于商购可得的球磨机湿磨，如果适当则加入表面活性剂，如上文例如在其它制剂类型的情况中已经提及它们。
可以如下制备乳剂例如水包油乳剂(ew)：例如，借助于搅拌器、胶体磨和/或静止混合器，使用含水有机溶剂，和如果适当，表面活性剂，如上文例如在其它制剂类型的情况中已经提及它们。
可以如下制备颗粒：将式(ia)的化合物喷雾至吸附性造粒的惰性物质上，或者借助于粘合剂(例如聚乙烯醇、聚丙烯酸钠或可替换地矿物油)将活性物质浓缩物施用至载体(诸如砂、高岭土或造粒的惰性材料)的表面上。合适的活性物质还可以以常规用于生产肥料颗粒的方式造粒，如果需要的话与肥料混合。
通常如下制备可分散于水的颗粒，通过常规方法诸如喷雾干燥、流化床制粒、圆盘制粒，在高速混合器中混合和在没有固体惰性材料的情况下挤出。为了制备圆盘、流化床、挤出机和喷雾颗粒，参见，例如，以下文献中的方法：“spray-dryinghandbook”1979年第3版,g.goodwinltd.,london；j.e.browning,“agglomeration”,chemicalandengineering1967,第147页以及以后；“perry'schemicalengineer'shandbook”,第5版,mcgraw-hill,newyork1973,第8-57页。一般而言，农业化学制品包含选自约0.1至约99重量％和约0.1至约95重量％的范围的式(ia)的化合物。
式(ia)的化合物在可湿性粉剂中的浓度是例如约10至约90重量％，至100重量％的其余部分由常规制剂组分构成。在可乳化浓缩剂的情况下，式(ia)的化合物的浓度可以达到选自约1％至约90％和约5％至约80重量％的范围。扑粉剂形式的制剂经常包含选自约1％至约30重量％的式(ia)的化合物和约5％至约20重量％的式(ia)的化合物。喷雾溶液包含选自约0.05％至约80重量％的式(ia)的化合物和约2％至约50重量％的式(ia)的化合物。在可分散于水的颗粒的情况下，式(ia)的化合物的含量部分地取决于式(ia)的化合物呈液体还是固体形式以及取决于使用那些制粒辅剂、填充剂等。可分散于水的颗粒例如包含选自约1至约95％和约10％至约80重量％的范围。
另外，如果合适，提及的式(ia)的化合物的制剂包含粘着剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、穿透剂、防腐剂、防冻剂、溶剂、填充剂、载体、着色剂、消泡剂、蒸发抑制剂、ph调节剂和粘度调节剂，它们在每种情况下是常规的。
另外的药学上或兽医学上的活性成分也可以加入本发明组合物中。在某些实施方案中，另外的活性剂可以是一种或多种杀寄生虫化合物，包括杀螨剂、抗蠕虫剂、杀内外寄生虫剂和杀昆虫剂。抗寄生虫剂可以包括杀外寄生虫剂和杀内寄生虫剂。
可以与本发明的抗蠕虫化合物一起包含在本发明的组合物中的另外药学试剂是本领域众所周知的(参见例如plumb’veterinarydrughandbook,第5版,donaldc.plumb编,blackwellpublishing,(2005)或themerckveterinarymanual,第9版,(january2005))，包括、但不限于：阿卡波糖、乙酰丙嗪马来酸酯、对乙酰氨基酚、乙酰唑胺、乙酰唑胺钠、乙酸、醋羟胺酸、乙酰半胱氨酸、阿维a、阿昔洛韦、丙硫多菌灵、沙丁胺醇硫酸酯、阿芬太尼、别嘌醇、阿普唑仑、烯丙孕素、金刚烷胺、阿米卡星硫酸盐、氨基己酸、氨戊酰胺氢硫酸盐、氨茶碱/茶碱、胺碘酮、阿米替林、苯磺酸氨氯地平、氯化铵、钼酸铵、阿莫西林、克拉维酸钾、两性霉素b脱氧胆酸盐、基于脂质的两性霉素b、氨苄西林、安普罗铵、抗酸剂(口服)、抗蛇毒血清、阿扑吗啡、安普霉素硫酸盐、维生素c、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿替洛尔、阿替美唑、苯磺阿曲库铵、阿托品硫酸盐、金诺芬(aurnofin)、金硫葡糖、阿扎哌隆、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氯芬、巴比妥酸盐、贝那普利、倍他米松、氯贝胆碱、比沙可啶、碱式水杨酸、博来霉素硫酸盐、十一烯酸勃地酮、溴化物、甲磺酸溴隐亭、budenoside、丁丙诺啡、丁螺环酮、白消安、酒石酸布托啡诺、卡麦角林、鲑鱼降钙素、骨化三醇、钙盐、卡托普利、卡茚西林钠、卡比马唑、卡铂、卡尼汀、卡洛芬、卡维地洛、头孢羟氨苄、头孢唑林钠、头孢克肟、氯舒隆、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢噻呋钠、头孢噻呋、头孢三嗪钠、头孢氨苄、头孢菌素、头孢匹林、炭(活化的)、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮
在本发明的一个实施方案中，本领域已知的芳基吡唑化合物诸如苯基吡唑可以与本发明的抗蠕虫化合物组合。这样的芳基吡唑化合物的例子包括、但不限于在美国专利号6,001,384、6,010,710、6,083,519、6,096,329、6,174,540、6,685,954和6,998,131(它们都通过引用并入本文，各自转让给merial,ltd.,duluth,ga)中所述的那些。一种特别优选的芳基吡唑化合物是氟虫腈。
在本发明的另一个实施方案中，可以向本发明的组合物中加入一种或多种大环内酯或内酰胺，其作为杀螨剂、抗蠕虫剂和/或杀昆虫剂起作用。
所述大环内酯包括、但不限于阿维菌素类诸如阿维菌素、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、爱普瑞菌素、伊维菌素、拉替待克丁、雷皮菌素、司拉克丁和ml-1,694,554和米尔倍霉素类诸如米尔蓓菌素、米尔倍霉素d、莫西克丁和奈马克丁。还包括所述阿维菌素类和米尔倍霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。芳基吡唑化合物与大环内酯的组合的例子包括、但不限于，在美国专利号6,426,333、6,482,425、6,962,713和6,998,131(都通过引用并入本文，各自转让给merial,ltd.,duluth,ga)中描述的那些。
大环内酯化合物是本领域已知的，且可以容易地商业上得到，或通过本领域已知的合成技术得到。可以参考可广泛得到的技术和商业文献。对于阿维菌素类、伊维菌素和阿维菌素，可以参考例如，m.h.fischer和h.mrozik,williamc.campbell的著作“ivermectinandabamectin”,1989(由springerverlag.出版)或albers-
大环内酯类是天然产物，或是其半合成衍生物。阿维菌素类和米尔倍霉素类的结构是密切相关的，例如，通过共享复杂的16-元大环内酯环。天然产物阿维菌素类公开在美国专利号4,310,519中，且22,23-二氢阿维菌素化合物公开在美国专利号4,199,569中。除了别的以外，也提及美国专利号4,468,390、5,824,653、ep0007812a1、英国专利说明书1390336、ep0002916和新西兰专利号237086，都通过引用并入本文。天然存在的米尔倍霉素类描述在美国专利号3,950,360(通过引用并入本文)以及在“themerckindex”第12版,s.budavari,编,merck&co.,inc.whitehousestation,newjersey(1996)中引用的不同参考文献中。拉替待克丁描述在“internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances(inn)”,whodruginformation,第17卷,第4期,第263-286页,(2003)中。这些化合物类别的半合成衍生物是本领域众所周知的，且描述在例如美国专利号5,077,308、4,859,657、4,963,582、4,855,317、4,871,719、4,874,749、4,427,663、4,310,519、4,199,569、5,055,596、4,973,711、4,978,677、4,920,148和ep0667054(都通过引用并入本文)中。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以包括作为昆虫生长调节剂(igr)已知的杀螨剂或杀昆虫剂类别。属于该组的化合物是从业人员众所周知的，且代表广范围的不同化学类别。这些化合物都通过干扰昆虫害虫的发育或生长来起作用。昆虫生长调节剂描述在例如美国专利号3,748,356、3,818,047、4,225,598、4,798,837、4,751,225、ep0179022或u.k.2140010以及美国专利号6,096,329和6,685,954(都通过引用并入本文)中。
在一个实施方案中，可以包括在所述组合物中的igr是模仿保幼激素的化合物。保幼激素模仿物的例子包括印楝素、苯虫醚、苯氧威、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、吡丙醚、四氢印楝素和4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3(2h)-酮。在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物包含烯虫酯或吡丙醚。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包括是甲壳质合成抑制剂的igr化合物。甲壳质合成抑制剂包括克福隆、灭蝇胺、除虫脲、啶蜱脲、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、虫酰肼、氟苯脲、杀铃脲、氟酰脲、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲,1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲和1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。
在本发明的另一个实施方案中，杀成虫剂杀昆虫剂和杀螨剂也可以加入本发明的组合物中。这些包括除虫菊素类(其包括瓜菊酯i、瓜菊酯ii、茉酮菊素i、茉酮菊素ii、除虫菊素i、除虫菊素ii及其混合物)和拟除虫菊酯类和氨基甲酸酯类(包括、但不限于苯菌灵、氯灭杀威、西维因、克百威、灭虫威、速灭威、蜱虱威、残杀威、涕灭威、丁酮威、杀线威、抗虫威和久效威)。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以包括一种或多种抗线虫剂，所述抗线虫剂包括、但不限于在苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶和有机磷酸酯类化合物中的活性剂。在某些实施方案中，在所述组合物中可能包括苯并咪唑，包括、但不限于，噻苯达唑、坎苯达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、甲苯达唑、氟苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、阿苯达唑、环地巴唑、非班太尔、硫菌灵和它的o,o-二甲基类似物。
在其它实施方案中，所述组合物可以包括咪唑并噻唑化合物，包括、但不限于四咪唑、左旋咪唑和布他米唑。在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括四氢嘧啶活性剂，包括、但不限于噻嘧啶、奥克太尔和莫仑太尔。合适的有机磷酸酯活性剂包括、但不限于蝇毒磷、美曲磷酯、哈洛克酮、萘肽磷和敌敌畏、庚烯磷、速灭磷、久效磷、tepp和杀虫畏。
在其它实施方案中，所述组合物可以包括抗线虫化合物吩噻嗪和哌嗪(作为中性化合物或以多种盐形式)、乙胺嗪、苯酚诸如二碘硝酚、砷剂诸如砷酰胺、乙醇胺诸如苄酚宁、氯苯磺酸噻苯氧铵和甲氧乙吡啶；花青染料包括吡维氯铵、恩波维铵和碘二噻宁；异硫氰酸盐包括双硫氰苯、舒拉明钠、酞己炔酯和各种天然产物，包括、但不限于潮霉素b、α-蛔蒿素和红藻氨酸。
在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括抗吸虫剂。合适的抗吸虫剂包括、但不限于竹桃霉素类诸如竹桃霉素d和mirasan；吡喹酮、氯硝西泮和它的3-甲基衍生物、奥替普拉、硫蒽酮、海恩酮、奥沙尼喹、硝硫氰胺、尼立达唑、硝羟碘苄腈、本领域已知的各种双酚化合物(包括毒菌酚、硫氯酚、硫双二氯酚亚砜和双氯硝基酚)；各种水杨酰苯胺化合物，包括三溴沙仑、羟氯扎胺、氯碘沙奈、碘醚柳胺、溴替尼特、溴沙奈和氯氰碘柳胺；三氯苯达唑、地芬尼泰、氯舒隆、三氯苯哌嗪和依米丁。
抗绦虫化合物也可以有利地用在本发明的组合物中，包括、但不限于各种盐形式的槟榔碱、丁萘脒、氯硝柳胺、硝硫氰酯、巴龙霉素和巴龙霉素ii。
在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括对节肢动物寄生虫有效的其它活性剂。合适的活性剂包括、但不限于：溴烯杀、氯丹、滴滴涕、硫丹、林丹、甲氧氯、毒杀芬、溴硫磷、乙基溴硫磷、三硫磷、毒虫畏、毒死蜱、巴毒磷、畜蜱磷、二嗪磷、除线磷(dichlorenthion)、乐果(diemthoate)、敌恶磷、乙硫磷、伐灭磷、杀螟硫磷、倍硫磷、甲基毒死蜱、碘硫磷、马拉硫磷、三溴磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、辛硫磷、胺丙畏、皮蝇磷、司替罗磷、烯丙菊酯、氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、氯菊酯、苯醚菊酯、除虫菊素类、苄呋菊酯、苯甲酸苄酯、二硫化碳、克罗米通、除虫脲、二苯胺、双硫仑、硫氰酰基乙酸异冰片酯、烯虫酯、舒非仑、增效醚、鱼藤酮、醋酸三苯锡、氢氧化三苯锡、避蚊胺、避蚊酯和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4h)-二苯并呋喃甲醛(mgk-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-桥亚甲基-1h-异吲哚-1,3(2h)二酮(mgk-264)、二丙基-2,5-吡啶二甲酸酯(mgk-326)和2-(辛基硫基)乙醇(mgk-874)。在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物将包括与本发明的抗蠕虫化合物组合的氯菊酯。
可以与本发明的化合物组合以形成组合物的抗寄生虫剂可以是生物活性肽或蛋白，包括、但不限于，缩肽，其通过刺激属于胰泌素受体家族的突触前受体而作用于神经肌肉接点，从而导致寄生虫的麻痹和死亡。在缩肽的一个实施方案中，所述缩肽是依吗德塞(参见willson等人,parasitology,2003年1月,126(pt1):79-86)。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包含来自新烟碱类杀虫剂的活性剂。所述新烟碱类结合并抑制昆虫特异性的烟碱样乙酰胆碱受体。在一个实施方案中，可以包括在本发明的组合物中的新烟碱类杀昆虫剂是吡虫啉。吡虫啉是一种众所周知的新烟碱类活性剂，并且是由bayeranimalhealth销售的局部杀寄生虫剂产品
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包含烯啶虫胺，即新烟碱类杀虫剂的另一种活性剂。烯啶虫胺具有下述化学结构，且是novartisanimalhealth销售的口服产品capstartm片剂中的活性成分。
在某些实施方案中，可以与本发明的组合物组合的杀昆虫剂是缩氨基脲，诸如氰氟虫腙。
在本发明的另一个实施方案中，球孢子酸及其衍生物(一类已知的杀螨剂、抗蠕虫剂、抗寄生虫剂和杀昆虫剂)可以加入本发明的组合物中。这些化合物用于治疗或预防人类和动物中的感染，并且描述在例如美国专利号5,399,582、5,962,499、6,221,894和6,399,786中，全部特此通过引用整体并入。所述组合物可以包括一种或多种本领域已知的球孢子酸衍生物，包括全部立体异构体，诸如在上述引用的专利中描述的那些。
在另一个实施方案中，氨基乙腈类(aad)化合物的抗蠕虫化合物诸如莫奈太尔(zolvix)等可以加入本发明的组合物中。这些化合物描述于，例如wo2004/024704和美国专利号7,084,280(二者通过引用并入)；sager等人,veterinaryparasitology,2009,159,49-54；kaminsky等人,nature第452卷,2008年3月13日,176-181。本发明的组合物还可以包括芳基并唑(aryloazol)-2-基氰基乙基氨基化合物，诸如在soll等人的美国专利号8,088,801(其整体并入本文)中描述的那些，和这些化合物的硫代酰胺衍生物，如在美国专利号7,964,621(其通过引用并入本文)中所述。
本发明的组合物也可以与对郝青酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物组合，包括德奎太尔(参见ostlind等人,researchinveterinaryscience,1990,48,260-61；和ostlind等人,medicalandveterinaryentomology,1997,11,407-408)。对郝青酰胺家族的化合物是一类已知的化合物，其包括对某些寄生虫具有活性的螺二氧杂环庚三烯并吲哚核(参见tet.lett.1981,22,135；j.antibiotics1990,43,1380,andj.antibiotics1991,44,492)。另外，结构上相关的马可福胺(marcfortine)家族的化合物(诸如马可福胺a-c)也是已知的，且可以与本发明的制剂组合(参见j.chem.soc.-chem.comm.1980,601和tet.lett.1981,22,1977)。关于对郝青酰胺衍生物的其它参考文献，可以参见，例如，wo91/09961、wo92/22555、wo97/03988、wo01/076370、wo09/004432、美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，全部特此通过引用整体并入。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物可以有利地包括一种或多种异噁唑啉类化合物的化合物。这些活性剂描述于wo2007/079162、wo2007/075459和us2009/0133319、wo2007/070606和us2009/0143410、wo2009/003075、wo2009/002809、wo2009/024541、us7、662、972、wo2008/122375、wo2010/003877、wo2010/003923、wo2009/025983、wo2008/150393、wo2008/154528、wo2009/045999、wo2009/051956、wo2009/126668、wo2009/0259832、wo2008/109760、us2009/0156643、us2010/0144797、us2010/0137612、us2011/009438和wo2011/075591中，它们都通过引用整体并入本文。
在适当的情况下，抗蠕虫剂、杀寄生虫剂和杀昆虫剂也可以选自适合用于农业化学用途的上述化合物组。
一般而言，包括在约0.1μg至约500mg之间的剂量的另外活性剂。在某些实施方案中，所述另外的活性剂可以以约1mg至约500mg、约1mg至约300mg、或约1mg至约100mg的剂量存在。在其它实施方案中，所述另外的活性剂可以以约1mg至约50mg、或约1mg至约20mg的剂量存在。在本发明的其它实施方案中，包括约1μg至约10mg的剂量的另外活性剂。
在本发明的另一个实施方案中，包括约5μg/kg至约50mg/kg的剂量的另外活性剂。在其它实施方案中，可以包括约5μg/kg至约30mg/kg、约5μg/kg至约20mg/kg、或约5μg/kg至约10mg/kg的剂量的另外活性剂。在其它实施方案中，可以包括约10μg/kg至约1mg/kg、或约50μg/kg至约500μg/kg动物重量的剂量的另外活性剂。在本发明的另一个实施方案中，包括约0.1mg/kg至约10mg/kg动物重量的剂量的另外活性剂。在本发明的另一个实施方案中，包括约0.5mg/kg至50mg/kg的剂量的另外活性剂。
芳基并唑(aryloazol)-2-基-氰基乙基氨基化合物和另外的活性剂的重量比例是例如在约5/1至约10,000/1之间。但是，本领域普通技术人员将能够为预期的宿主及其用途选择芳基并唑-2-基-氰基乙基氨基化合物和另外的活性剂的适当比率。
制备方法
本发明的另一个方面是制备本发明的新抗蠕虫化合物的方法。根据本文描述的方法，或通过应用或适应性改变的已知方法(即，在化学文献中迄今使用或描述的方法)，可以制备本发明的化合物。例如，在某些实施方案中，通过在wo2009/077527a1、wo2010/115688a1、wo2010/146083a1、ep2468096a1和wo2014/081697(都通过引用并入本文)中描述的方法，或通过适应性改变在这些出版物中描述的方法，可以制备本发明的化合物。
实施例a：酸中间体的合成
步骤1.4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇的形成
将芳基氟(2g,10.6mmol)放在100ml圆底烧瓶中并在20ml乙腈中在室温搅拌。加入碳酸钾(3.3g,23.9mmol,2.2当量)和1,4-反式-氨基-环己醇(1.34g,11.6mmol,1.1当量)，然后将混合物在90℃加热过夜。将混合物冷却至室温，并然后在真空下浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱法纯化，使用20-40％的乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到1g(33％)作为黄色油的期望苯胺。(es,m/z):[m+h]+285.0；1hnmr(300mhz,dmso):δ8.04(d,j＝9.3hz,1h),7.42(d,j＝7.8hz,1h),7.06(d,j＝1.8hz,1h),6.82-6.86(m,1h),4.59(d,j＝4.2hz,1h),3.39-3.49(m,2h),1.78-1.94(m,4h),1.18-1.32(m,4h)。
步骤2.[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己氧基]-乙酸叔丁酯的形成
在250ml圆底烧瓶中，在氮气下，使用外部冰浴冷却4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(1g,3.5mmol)在20mlthf中的溶液。然后加入氢化钠(254mg,10.6mmol,3当量)，并将混合物在约0-5℃搅拌20分钟，然后加入2-溴乙酸叔丁酯(700mg,3.6mmol,1当量)。使溶液在搅拌下温热至室温2小时。然后将反应物使用50ml水稀释。然后将混合物用3x50ml乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱法纯化，使用10-20％的乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到0.5g(36％)作为灰白色粉末的期望酯。(es,m/z):[m+h]+399.0.1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.53(d,j＝8.7hz,1h),6.83(s,1h),6.65-6.83(t,j＝6.9hz,1h),4.01(s,2h),3.36-3.42(m,2h),2.12-2.15(m,4h),1.49(s,9h),1.24-1.32(m,4h)。
步骤3.[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己氧基]-乙酸的形成
向2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己氧基)乙酸叔丁酯(150mg,0.38mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三氟乙酸(500mg,4.4mmol,2.6当量)。将得到的溶液在室温搅拌2小时，并然后在真空下浓缩。将残余物溶解在水(10ml)中，并然后用正丁醇(2x50ml)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱法纯化，使用3％的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到41.7mg(32％)作为浅黄色油的2-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己氧基)乙酸。(es,m/z):[m+h]+343.1；1hnmr(300mhz,cd3od):δ7.58(d,j＝8.7hz,1h),6.94(d,j＝2.1hz,1h),6.79-6.83(dd,j＝2.1hz,8.7hz,1h),4.12(s,2h),3.35-3.51(m,2h),2.04-2.20(m,4h),1.24-1.53(m,4h)。
实施例b:酸中间体的合成
步骤1.4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇的形成
将芳基氟(500mg,2.4mmol)放在100ml圆底烧瓶中并在10mldmso中在室温搅拌。加入碳酸钾(661mg,4.75mmol,2当量)和1,4-反式-氨基-环己醇(413mg,3.59mmol,1.5当量)，然后将混合物在90℃加热过夜。将混合物冷却至室温，并然后在水和乙酸乙酯(3x80ml)之间分配。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩以得到400mg(55％)作为黄色固体的期望苯胺。在10g和50g规模，类似的反应条件(使用乙腈作为溶剂)都提供了期望产物的76％收率。
步骤2.[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己氧基]-乙酸叔丁酯的形成
在250ml圆底烧瓶中，在氮气下，使用外部冰浴冷却4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(10g,33mmol)在150mlthf中的溶液。然后加入氢化钠(3.65g,152mmol,3当量)，并将混合物在约0℃搅拌30分钟，然后加入2-溴乙酸叔丁酯(9.6g,49.2mmol,1.5当量)。将溶液在搅拌过夜下温热至室温。然后将反应物使用500ml冰水稀释。然后将混合物用3x200ml乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱法纯化，使用10％的乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到5g(36％)作为黄色油的期望酯。在更大规模重复该反应，得到51％的期望产物。
步骤3.[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己氧基]-乙酸的形成
向2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己氧基)乙酸叔丁酯(1g,2.39mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入三氟乙酸(5ml)。将得到的溶液在室温搅拌2小时，并然后在真空下浓缩。将得到的溶液用二氯甲烷(200ml)稀释，用水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空下浓缩以得到800mg(92％)作为黄色油的2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己氧基)乙酸。1hnmr(300mhz,dmso):δ12.5(broads,1h),8.07(d,j＝9.3hz,1h),7.45(d,j＝7.8hz,1h),7.07(s,1h),6.87(dd,j＝2.4hz,9.3hz,1h),4.03(s,2h),3.32-3.46(m,2h),1.91-2.03(m,4h),1.17-1.41(m,4h)。
实施例c：胺中间体的合成
步骤1.4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的形成
向4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(5g,24mmol)在dmso(50ml)中的溶液中，加入4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.78g,23.9mmol,1当量)和碳酸钾(9.9g,72mmol,3当量)。将得到的混合物在在100℃(油浴)加热下搅拌过夜，并然后用水(300ml)稀释。将固体通过过滤进行收集，以得到作为黄色粉末的4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8g,86％)；(es,m/z):[m+h]+390.0；1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ8.06(d,j＝9.3hz,1h),7.47(d,j＝7.8hz,1h),7.08(d,j＝2.1hz,1h),6.89(dd,j＝2.4,9.3hz,1h),3.87(d,j＝13.5hz,2h),3.68(m,1h),2.95(m,2h),2.54(s,0.6h),1.89(m,2h),1.39(s,9h),1.28(m,2h)。
步骤2.n-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(胺#1)的形成
向4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g,2.6mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(3ml)。将溶液在室温搅拌2小时，并然后在真空下浓缩。将粗制物质用水(50ml)稀释，用碳酸氢钠(饱和水溶液)将ph调至9，并用二氯甲烷(3x100ml)萃取。将有机层合并和经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩以得到作为黄色粉末的n-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(800mg,粗制物)；(es,m/z):[m+h]+290.1；1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ8.08(d,j＝9.0hz,1h),7.20-7.80(brs),7.60(d,j＝7.8hz,1h),7.11(d,j＝2.4hz,1h),6.91(dd,j＝2.4,9.0hz,1h),3.70(m,1h),3.22(d,j＝12.6hz,2h),2.91(dd,j＝10.5,11.4hz,2h),1.99(d,j＝11.4hz,2h),1.52(m,2h)。
实施例d：胺中间体的合成
步骤1.4-[[4-氰基-3-三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的形成
向4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(5g,26mmol)在dmso(50ml)中的溶液中加入4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.3g,26.5mmol,1当量)和碳酸钾(7.3g,52.8mmol,2当量)。将得到的溶液在100℃(油浴)加热下搅拌过夜。将得到的溶液用乙酸乙酯(300ml)稀释，并用氯化钠(饱和300ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩以得到残余物，将其应用于硅胶柱上并用乙酸乙酯洗脱，以得到作为白色粉末的4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g,51％)。(es,m/z):[m+h]+370.1。
步骤2.n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(胺#2)的形成
向4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.41mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1ml)。将溶液在室温搅拌2小时，并然后在真空下浓缩。将粗制物质用100mletoac稀释，并用碳酸氢钠(饱和水溶液)洗涤，并然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的固体从etoac/pe重结晶，以得到作为黄色粉末的n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(93.1mg,85％收率)；(es,m/z):[m+h]+270.1；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.69(d,j＝8.7hz,1h),7.16(d,j＝7.8hz,1h),7.03(d,j＝1.2hz,1h),6.85(dd,j＝2.1,8.7hz,1h),3.42(m,1h),2.94(m,2h),2.53(m,2h),1.82(d,j＝10.2hz,2h),1.27(m,2h)。
实施例1-化合物004的合成
4-硝基-n-[4-[(5-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基)氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺(化合物4)的合成.
向4-硝基-n-[4-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺(200mg,0.43mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三乙胺(0.2ml)和4-氟苯甲醛(59mg,0.48mmol,1.1当量)。这之后加入三乙酰氧基硼氢化钠(136mg,0.64mmol,1.50当量)，并将内容物在室温搅拌12小时。然后将反应物通过加入20ml饱和氯化铵淬灭。将得到的混合物用3x20ml二氯甲烷萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩以得到残余物，将其通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，以得到作为黄色固体的4-硝基-n-[4-[(5-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基)氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺(70.3mg,29％)。(es,m/z):[m+h]+574；1hnmr(300mhz,dmso):δ8.08(d,j＝9.3hz,1h),7.89(d,j＝2.4hz,1h),7.76(d,j＝2.1hz,1h),7.52(d,j＝7.5hz,1h),7.38-7.34(m,2h),7.18-7.10(m,3h),6.89-6.85(m,2h),4.49-4.42(m,1h),3.51(m&s,3h),3.20-3.17(m,4h),2.51-2.47(m,4h),2.09-2.02(m,4h),1.59-1.42(m,4h)。
实施例2-化合物012的合成
步骤1-n-(4-(4-溴吡啶-2-基氧基)环己基)-4-硝基-3-(三氟-甲基)苯胺的合成.
向4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己烷-1-醇(15g,49mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入氢化钠(5.9g,246mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。向其中加入4-溴-2-氟吡啶(8.7g,49mmol)。将得到的溶液在65℃搅拌2小时。然后将反应物通过加入水淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层合并和经无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:20→1:5)洗脱。浓缩含有产物的级分，得到15.3g(67％)作为黄色固体的4-硝基-n-[4-[(4-溴吡啶-2-基)氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺；1hnmr(300mhz,dmso):δ8.08-8.05(m,2h),7.52-7.49(m,1h),7.21-7.09(m,3h),6.90-6.86(m,1h),5.05-4.91(m,1h),3.61-3.51(m,1h),2.10-2.08(m,4h),1.66-1.54(m,2h),1.45-1.33(m,2h)。
步骤2-4-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己氧基)吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成.
向4-硝基-n-[4-[(4-溴吡啶-2-基)氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺(10g,22mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.07g,43.3mmol)、binap(2.7g,4.3mmol)、叔丁醇钾(4.87g,43.4mmol)、和pd2(dba)3(2.2g,2.2mmol)。将得到的溶液回流加热过夜。将固体滤出。将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将得到的滤液在真空下浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10→1:1)洗脱，并将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩。将粗产物通过从甲醇重结晶进行纯化。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到10g(81％)作为黄色固体的4-(2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.04(d,j＝9.0hz,1h),7.88(d,j＝6.3hz,1h),6.89(d,j＝2.4hz,1h),6.69-6.40(m,1h),6.39-6.37(m,1h),6.04(d,j＝2.1hz,1h),5.08-5.06(m,1h),4.59(d,j＝7.8hz,1h),3.58-3.56(m,4h),3.49-3.45(m,1h),3.33-3.29(m,4h),2.26-2.18(m,4h),1.64-1.60(m,2h),1.57-1.45(m,11h)。
步骤3-4-硝基-n-(4-(4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)环己基)-3-(三氟甲基)苯胺的合成.
向4-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.8g,16mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入三氟乙酸(10ml)。将得到的溶液在室温搅拌3小时，并然后在真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷(100ml)稀释。将溶液的ph值用饱和的碳酸氢钠调至8-9。将固体通过过滤进行收集。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到8.2g(91％)作为黄色固体的4-硝基-n-(4-[[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己基)-3-(三氟甲基)苯胺(tfa盐)；1hnmr(300mhz,dmso):δ8.07(d,j＝9.0hz,1h),7.85(d,j＝6.3hz,1h),7.53(d,j＝7.8hz,1h),7.10(s,1h),6.90-6.85(m,1h),6.59-6.57(m,1h),6.18(d,j＝1.8hz,1h),4.50-4.93(m,1h),3.53-3.50(m,5h),3.19-3.15(m,4h),2.11-2.00(m,4h),1.60-1.33(m,4h)。
步骤4-n-[4-[(4-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-基)氧基]环己基]-4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(化合物12)的合成.
在25-ml圆底烧瓶中，放入4-硝基-n-(4-[[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己基)-3-(三氟甲基)苯胺(tfa盐,100mg,0.17mmol)、二氯甲烷(10ml)、三乙胺(0.2ml)和4-氟苯甲醛(26mg,0.21mmol,1.2当量)。将混合物搅拌3小时。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(134mg,3.6当量)。将得到的溶液在室温搅拌1小时。然后将反应物通过加入20ml水进行淬灭。将得到的溶液用10ml二氯甲烷萃取。将有机层合并和在真空下浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱。将含有产物的级分合并以得到72.5mg(73％)作为黄色固体；(es,m/z):[m+h]+573.24；nmr(300mhz,dmso):δ8.07(d,j＝9.0hz,1h),7.77(d,j＝6.0hz,1h),7.52-7.36(m,1h),7.38-7.33(m,2h),7.19-7.09(m,3h),6.89-6.85(m,1h),6.52-6.49(m,1h),6.06(d,j＝2.4hz,1h),4.97-4.90(m,1h),3.54-3.49(m,3h),3.26-3.25(m,4h),2.44-2.41(m,4h),2.09-1.98(m,4h),1.58-1.51(m,2h),1.47-1.43(m,2h)。
实施例3-化合物141的合成
4-硝基-n-[4-[[6-(4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺(化合物141)的合成
在40-ml圆底烧瓶中放入4-硝基-n-[4-[[6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.21mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液、4-(三氟甲基)苯甲醛(45mg,0.26mmol,1.2当量)和三乙胺(0.2ml)。将混合物在室温搅拌1小时。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(164mg,3.7当量)。将得到的溶液在室温搅拌30分钟，并然后通过加入10ml水淬灭。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/5)展开的薄层色谱法纯化。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到作为黄色固体的132.4mg(99％)。(es,m/z):624；1hnmr(dmso,300mhz)δ:8.07(d,j＝9.3hz,1h),7.72-7.69(d,j＝8.1hz,2h),7.59-7.56(d,j＝8.1hz,2h),7.45-7.40(m,2h),7.07(s,1h),6.89-6.85(m,1h),6.28(d,j＝8.1hz,1h),6.01(d,j＝7.8hz,1h),4.85-4.82(m,1h),3.62(s,3h),3.46-3.32(m,5h),2.49-2.47(m,4h),2.12-1.99(m,4h),1.57-1.36(m,4h)。
实施例4-化合物019的合成
1-[4-(5-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]戊烷-1-酮(化合物19)的合成.
向4-硝基-n-[4-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺(200mg,0.43mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入hatu(327mg,0.86mmol,2当量)、戊酸(44mg,0.43mmol,1当量)和diea(0.5ml,3当量)。将得到的溶液在室温搅拌2h，将固体滤出，并将滤液在真空下浓缩。将残余物用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，以得到作为黄色固体的1-[4-(5-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]戊烷-1-酮(59.8mg,25％)。(es,m/z):[m+h]+550；1hnmr(300mhz,dmso):δ8.08(d,j＝9.3hz,1h),7.91(d,j＝2.1hz,1h),7.79(d,j＝2.1hz,1h),7.53(d,j＝7.8hz,1h),7.11(s,1h),6.92-6.86(m,2h),4.51-4.44(m,1h),3.60-3.53(m,5h),3.21-3.16(m,4h),2.37-2.32(m,2h),2.14-1.94(m,4h),1.60-1.20(m,8h),0.90(m,3h)。
实施例5-化合物005的合成
2-环戊基-1-(4-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己基氧基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物5)的合成.
向2-环戊基乙酸(40mg,0.31mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入diea(268mg,2.07mmol)、hatu(197mg,0.52mmol)和4-硝基-n-(4-[[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己基)-3-(三氟甲基)苯胺(tfa盐,150mg,0.26mmol)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。然后将反应物通过加入水(20ml)进行淬灭，并用二氯甲烷(10ml)萃取。将有机层合并和在真空下浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到93.3mg(63％)作为黄色固体的2-环戊基-1-(4-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己氧基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮。(es,m/z):[m+h]+576；1hnmr(300mhz,dmso):δ8.07(d,j＝9.3hz,1h),7.80(d,j＝6.0hz,1h),7.51(d,j＝7.5hz,1h),7.10(d,j＝2.1hz,1h),6.90-6.86(m,1h),6.54-6.52(m,1h),6.09(d,j＝1.8hz,1h),5.09-4.85(m,1h),3.61-3.52(m,5h),3.38-3.20(m,3h),2.13(d,j＝7.8hz,2h),2.10-1.99(m,5h),1.98-1.88(m,2h),1.78-1.36(m,9h),1.16-1.09(m,2h)。
实施例6-化合物029的合成
步骤1-4-硝基-n-[4-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺的合成.
在用氮气惰性气氛净化和维持的100-ml圆底烧瓶中，放入4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己烷-1-醇(1.0g,3.3mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。这之后在30分钟时间段中在0℃加入氢化钠(60％,400mg,10mmol,3当量)。向该混合物中加入2-溴-6-氟吡啶(697mg,3.96mmol,1.2当量)。将得到的溶液在100℃搅拌2小时，并然后冷却至室温，然后用100ml水淬灭。将得到的溶液用2x100ml乙酸乙酯萃取并将有机层合并。将得到的混合物用1x100ml盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型tlc纯化，用乙酸乙酯:石油醚(1:5)洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到78.2mg(51％)作为黄色固体的4-硝基-n-[4-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺。(es,m/z):460；1hnmr(dmso,300mhz)δ:8.08(d,j＝9.0hz,1h),7.68-7.63(m,1h),7.51(d,j＝7.8hz,1h),7.21-7.19(m,1h),7.10(s,1h),6.91-6.83(m,2h),4.95-4.88(m,1h),3.58-3.56(m,1h),2.14-2.00(m,4h),1.67-1.63(m,2h),1.58-1.47(m,2h)。
步骤2-4-(6-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成.
在用氮气惰性气氛净化和维持的50-ml圆底烧瓶中，放入4-硝基-n-[4-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺(500mg,1.09mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(810mg,4.35mmol,4当量)、pd2(dba)3·chcl3(80mg,0.08mmol,0.07当量)、甲苯(5ml)、binap(80mg,0.13mmol,0.12当量)和叔丁醇钾(370mg,3.30mmol,3当量)。将得到的溶液在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。将固体滤出。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型tlc(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到1.066g(87％)作为黄色固体的4-(6-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。(es,m/z):566；1hnmr(dmso,300mhz)δ:8.07(d,j＝9.3hz,1h),7.49-7.43(m,2h),7.10(d,j＝2.1hz,1h),6.90-6.89(m,1h),6.32(d,j＝8.1hz,1h),6.04(d,j＝7.8hz,1h),4.88-4.85(m,1h),3.56-3.55(m,1h),3.43-3.38(m,8h),2.06-2.00(m,4h),1.58-1.54(m,2h),1.47-1.45(m,11h)。
步骤3-4-硝基-n-[4-[[6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺的合成.
在100-ml圆底烧瓶中，放入4-(6-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,1.8mmol)和甲醇/hcl(50ml)。将得到的溶液在室温搅拌1小时，并然后在真空下浓缩。将残余物在50ml水中搅拌，并将固体通过过滤进行收集，以得到作为黄色固体的650mg(79％)。
步骤4-4-(6-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸乙酯(化合物29)的合成.
在40-ml圆底烧瓶中，放入4-硝基-n-[4-[[6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.21mmol)、二氯甲烷(10ml)、三乙胺(0.2ml)和氯甲酸乙酯(28mg,0.26mmol,1.20当量)。将得到的溶液在室温搅拌30分钟。然后将反应物通过加入20ml水进行淬灭。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型tlc(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到90.3mg(78％)作为黄色固体。(es,m/z):538；1hnmr(cdcl3,300mhz)δ:8.08(d,j＝9.0hz,1h),7.49-7.43(m,2h),7.09(s,1h),6.90-6.86(m,1h),6.33(d,j＝8.1hz,1h),6.04(d,j＝7.8hz,1h),4.87(brs,1h),4.10-4.03(m,2h),3.57-3.55(m,1h),3.46(s,8h),2.12-2.01(m,4h),1.58-1.39(m,4h),1.24-1.20(m,3h)。
实施例7-化合物196的合成
4-(5-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸环戊酯(化合物196)的合成.
在40-ml圆底烧瓶中，放入4-硝基-n-(4-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氧基]环己基)-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.21mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。这之后在搅拌下在室温滴加入三乙胺(65mg,0.64mmol,3当量)。将得到的溶液在水浴中在室温搅拌10分钟。向其中加入氯甲酸环戊酯(32mg,0.22mmol,1当量)。将溶液在室温搅拌1小时，然后在真空下浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到83.9mg(68％)作为黄色固体的4-(5-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸环戊酯。(es,m/z):[m+h]+578；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.06(d,j＝9.0hz,1h),7.96(d,j＝2.4hz,1h),7.84(d,j＝2.1hz,1h),6.92(s,1h),6.82(s,1h),6.70(dd,j＝2.7,9.0hz,1h),5.19-5.15(m,1h),4.59(d,j＝7.8hz,1h),4.41-4.30(m,1h),3.66-3.63(m,4h),3.53-3.51(m,1h),3.25-3.22(m,4h),2.26-2.23(m,4h),1.95-1.89(m,2h),1.77-1.63(m,8h),1.49-1.27(m,2h)。
实施例8-化合物009的合成
4-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸酯(化合物9)的合成.
向4-硝基-n-(4-[[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己基)-3-(三氟甲基)苯胺(tfa盐,100mg,0.17mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.2ml)和氯甲酸环戊酯(31mg,0.21mmol)。将得到的溶液在室温搅拌1小时。然后将反应物通过加入水(20ml)进行淬灭。将得到的溶液用二氯甲烷(10ml)萃取，并将有机层合并和在真空下浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到85.3mg(86％)作为黄色固体的4-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸环戊酯。(es,m/z):[m+h]+578；1hnmr(300mhz,dmso):δ8.07(d,j＝9.3hz,1h),7.79(d,j＝6.3hz,1h),7.50(d,j＝7.8hz,1h),7.10(s,1h),6.89-6.86(m,1h),6.53-6.51(m,1h),6.09(d,j＝1.8hz,1h),5.03-4.95(m,1h),3.52-3.41(m,5h),3.31-3.28(m,4h),1.81-1.76(m,4h),1.81-1.74(m,2h),1.65-1.34(m,10h)。
实施例9-化合物068的合成
4-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]吡啶-4-基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-硫代甲酰胺(化合物68)的合成.
在25-ml圆底烧瓶中，放入4-硝基-n-(4-[[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己基)-3-(三氟甲基)苯胺(tfa盐,100mg,0.17mmol)、二氯甲烷(10ml)、三乙胺(0.2ml)和1-异硫氰酰基-4-(三氟甲基)苯(42mg,0.21mmol,1.2当量)。将得到的溶液在室温搅拌1小时。然后将反应物通过加入20ml水进行淬灭，并用10ml二氯甲烷萃取。将有机层合并和在真空下浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到88.8mg(77％)作为黄色固体；(es,m/z):[m+h]+668.20；nmr(300mhz,dmso):δ9.64(s,1h),8.07(d,j＝9.0hz,1h),7.82(d,j＝6.0hz,1h),7.67-7.56(m,4h),7.52(d,j＝7.8hz,1h),7.10(s,1h),6.90-6.86(m,1h),6.56-6.53(m,1h),6.11(s,1h),5.00-4.93(m,1h),4.04(m,4h),3.56-3.49(m,5h),2.11-2.00(m,4h),1.60-1.24(m,4h)。
实施例10-化合物101的合成
4-(6-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-2-基)-n-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-硫代甲酰胺(化合物101)的合成.
在40-ml圆底烧瓶中，放入4-硝基-n-[4-[[6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.21mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液、三乙胺(0.2ml)和1-异硫氰酰基-4-(三氟甲基)苯(52mg,0.26mmol,1.2当量)。将得到的混合物在室温搅拌30分钟。将固体通过过滤进行收集。将滤饼用1x10ml水和2x10ml己烷洗涤。将产物在真空下干燥以得到120.5mg(84％)作为黄色固体。(es,m/z):669；1hnmr(dmso,300mhz)δ:9.63(s,1h),8.07(d,j＝9.3hz,1h),7.67-7.64(d,j＝8.7hz,2h),7.59-7.56(d,j＝9.3hz,2h),7.51-7.45(m,2h),7.09(s,1h),6.90-6.86(m,1h),6.34(d,j＝7.8hz,1h),6.06(d,j＝7.8hz,1h),4.91(m,1h),4.05(brs,4h),3.62-3.59(m,5h),2.11-2.02(m,4h),1.59-1.39(m,4h)。
实施例11-化合物127的合成
n-丙基-4-(6-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物127)的合成.
在用氮气惰性气氛净化和维持的25-ml圆底烧瓶中，放入4-硝基-n-[4-[[6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.21mmol)、二氯甲烷(10ml)、1-异氰酰丙烷(20.1mg,0.24mmol,1.1当量)和三乙胺(65mg,0.64mmol,3当量)。将得到的溶液在室温搅拌1小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(0:100→100:0)洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到76.1mg(64％)作为黄色固体。(es,m/z):550；1hnmr(cdcl3,300mhz)δ:8.05(d,j＝9.0hz,1h),7.52-7.47(dd,j＝8.1,11.7hz,1h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.70-6.67(dd,j＝2.4,9.0hz1h),6.34(d,j＝8.1hz,1h),6.18(d,j＝7.8hz,1h),4.96-4.92(m,1h),4.55(brs,1h),3.58-3.51(m,9h),3.27-3.22(m,2h),2.26-2.23(m,4h),1.74-1.40(m,8h),0.99-0.98(t,j＝7.2hz,3h)。
实施例12-化合物065的合成
n-叔丁基-4-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基)氧基]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺(化合物65)的合成.
向4-硝基-n-(4-[[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]环己基)-3-(三氟甲基)苯胺(tfa盐,150mg,0.26mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.5ml)和2-异氰酰-2-甲基丙烷(31mg,0.31mmol)。将得到的溶液在室温搅拌1小时。然后将反应物通过加入水(20ml)进行淬灭，并用二氯甲烷(10ml)萃取。将有机层合并和在真空下浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到74.9mg(54％)作为黄色固体的n-乙基-4-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环-己基)氧基]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。(es,m/z):[m+h]+565；1hnmr(300mhz,dmso):δ8.07(d,j＝9.3hz,1h),7.79(d,j＝6.0hz,1h),7.51(d,j＝7.2hz,1h),7.10(s,1h),6.90-6.86(m,1h),6.55-6.53(m,1h),6.09(d,j＝2.1hz,1h),5.90(s,1h),4.98-4.92(m,1h),3.55-3.54(m,1h),3.36-3.32(m,4h),3.26-3.25(m,4h),2.10-2.04(m,4h),1.56-1.36(m,4h),1.26(s,9h)。
实施例13-化合物003的合成
2-环戊基-1-[4-(4-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮(化合物3)的合成.
在用氮气惰性气氛净化和维持的50-ml圆底烧瓶中，放入2-环戊基乙酸(50mg,0.39mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液、hobt(105mg,0.78mmol,2当量)、edci(149mg,0.78mmol,2当量)、三乙胺(118mg,1.17mmol,3当量)和4-硝基-n-[4-[[2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基]氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺(181mg,0.39mmol,1当量)。将得到的溶液在室温搅拌过夜，并然后用20ml二氯甲烷稀释。将粗制的溶液用水洗涤，并然后用盐水洗涤。将有机级分经无水硫酸钠干燥，并将固体滤出。将残余物应用到硅胶柱上并用二氯甲烷:甲醇(30:1)洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到49.7mg(22％)作为黄色固体。(es,m/z):[m+h]+576；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.08-8.01(m,2h),6.91-6.87(d,j＝2.7hz,1h),6.68-6.65(dd,j＝2.4,9.0hz,1h),6.35-6.33(m,1h),6.13(s,1h),4.53(d,j＝7.5hz,1h),4.39(brs,1h),3.77-3.65(overlappingm,6h),3.48(brs,4h),2.41-2.38(leaningd,j＝7.2hz,2h),2.27-2.22(m,5h),1.89-1.80(m,2h),1.67-1.55(m,4h),1.46-1.42(m,2h),1.20-1.09(m,2h)。
实施例14-化合物37的合成
步骤1-4-硝基-n-[4-[(2-溴吡啶-4-基)氧基]环己基]-3-(三氟甲基)的合成.
在用氮气惰性气氛净化和维持的250-ml3-颈圆底烧瓶中，放入4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己烷-1-醇(12g,39mmol,1.3当量)在n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物、氢化钠(1.9g,79mmol,2当量)和2-溴-4-硝基吡啶(6.2g,31mmol)。将得到的溶液在油浴中在室温搅拌1.5小时。然后将反应物通过加入200ml水进行淬灭。将得到的溶液用200ml乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用水洗涤，并然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥。将固体滤出并在真空下浓缩溶液以得到10g(56％)作为黄色固体的苯胺。
步骤2-4-(4-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成.
在用氮气惰性气氛净化和维持的100-ml3-颈圆底烧瓶中，放入4-硝基-n-[4-[(2-溴吡啶-4-基)氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺(10g,22mmol)在甲苯(100ml)中的溶液、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12g,64mmol,3当量)、叔丁醇钾(7.3g,65mmol,3当量)、binap(1.4g,2.2mmol,0.1当量)和pd2(dba)3·chcl3(2.3g,0.10当量)。使用油浴加热，将得到的溶液在90℃搅拌过夜。将固体滤出并将得到的溶液用200ml乙酸乙酯稀释。将溶液用水洗涤，并然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并将固体滤出。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:1-10:1)洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到4g(33％)作为黄色固体的4-(4-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤3-4-硝基-n-[4-[[2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基]氧基]环己基]-3-(三氟甲基)的合成
在用氮气惰性气氛净化和维持的50-ml圆底烧瓶中，放入4-(4-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4g,7.07mmol)以及二氯甲烷(30ml)和三乙胺(5ml)。将得到的溶液在室温搅拌1小时，并然后在真空下浓缩。将残余物用30ml乙酸乙酯稀释。将溶液的ph值用碳酸氢钠调至8。将有机层用水洗涤，并然后用盐水洗涤。将有机级分经无水硫酸钠干燥，并将固体滤出。将得到的溶液在真空下浓缩以得到3.0g(91％)作为黄色固体的胺。
步骤4-4-硝基-n-[4-([2-[4-(环戊基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-4-基]氧基)环己基]-3-(三氟甲基)(化合物37)的合成
在用氮气惰性气氛净化和维持的50-ml圆底烧瓶中，放入4-硝基-n-[4-[[2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基]氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.21mmol)在乙醇(10ml)中的溶液、乙酸(0.2ml,1.00当量)、环戊烷甲醛(21mg,0.21mmol,1当量)和氰基硼氢化钠(14mg,0.22mmol,1当量)。将得到的溶液在室温搅拌过夜，并然后在真空下浓缩。将残余物用20ml乙酸乙酯稀释，并用水洗涤，并然后用盐水洗涤。将有机级分经无水硫酸钠干燥，并将固体滤出。将滤液在真空下浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到76.6mg(65％)作为浅黄色固体的4-硝基-n-[4-([2-[4-(环戊基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-4-基]氧基)环己基]-3-(三氟甲基)。(es,m/z):[m+h]+548；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.04(d,j＝6.0hz,1h),8.02(d,j＝6.4hz,1h),6.88(d,j＝2.4hz,1h),6.66(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),6.27(dd,j＝2.0,6.0hz,1h),6.12(d,j＝2.0hz,1h),4.54(d,j＝7.2hz,1h),4.37-4.31(m,1h),3.70(brs,4h),3.49(brs,1h),2.83(brs,4h),2.60(brs,2h),2.20(brm,6h),1.86(d,j＝6.8hz,2h),1.71-1.52(overlappingm,7h),1.49-1.38(m,2h),1.30-1.20(m,2h),杂质(在220nm用w/uv观察到)造成积分较高。
实施例15-化合物007的合成
4-(4-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(化合物7)的合成.
在用氮气惰性气氛净化和维持的50-ml圆底烧瓶中，放入4-硝基-n-[4-[[2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基]氧基]环己基]-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.21mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液、三乙胺(65mg,0.64mmol,3当量)和氯甲酸环戊酯(32mg,0.22mmol,1当量)。将得到的溶液在室温搅拌2小时。将粗制物质用30ml乙酸乙酯稀释，并然后用水洗涤，并然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并将固体滤出。将滤液在真空下浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到52.5mg(42％)作为黄色固体的4-(4-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯。(es,m/z):[m+h]+578；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.08-8.03(m,2h),6.90(d,j＝2.4hz,1h),6.70-6.66(dd,j＝2.4,9.0hz,1h),6.32(brs,1h),6.13(s,1h),5.17-5.13(m,1h),4.59(d,j＝7.5hz,1h),4.38(brs,1h),3.66-3.48(m,9h),2.29-2.18(m,4h),2.06-1.84(m,2h),1.76-1.64(m,8h),1.63-1.39(m,2h)。
实施例16-化合物06的合成
步骤1-4-[[4-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈的合成
在用氮气惰性气氛净化和维持的250-ml3-颈圆底烧瓶中，放入4-[[4-羟基环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈(3g,10.5mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液、氢化钠(60％,850mg,21mmol,2当量)和3-溴-5-氟吡啶(1.85g,10.5mmol,1当量)。使用油浴加热，将得到的混合物在80℃搅拌过夜。然后将反应物通过加入100ml水进行淬灭。将得到的混合物用100ml乙酸乙酯稀释，并用水洗涤，并然后用盐水洗涤。将有机级分经无水硫酸钠干燥，并将固体滤出。将混合物在真空下浓缩以得到2.48g(55％)作为白色固体的4-[[4-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈。
步骤2-4-(5-[[4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成.
在用氮气惰性气氛净化和维持的250-ml3-颈圆底烧瓶中，放入4-[[4-[(5-溴-5,6-二氢吡啶-3-基)氧基]环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈(2.48g,5.61mmol)在甲苯(50ml)中的溶液、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g,13.4mmol,2.4当量)、叔丁醇钾(1.5g,13.4mmol,2.4当量)、binap(280mg,0.45mmol,0.1当量)和pd(dba)3·chcl3(0.47g,0.1当量)。使用油浴加热，将得到的溶液在90℃搅拌过夜。然后将得到的溶液用100ml乙酸乙酯稀释，并用水洗涤，并然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并将固体滤出。将滤液在真空下浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到1.1g(36％)作为灰白色固体的4-(5-[[4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤3-4-[[4-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氧基]环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈的合成.
在用氮气惰性气氛净化和维持的50-ml圆底烧瓶中，放入4-(5-[[4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]环己基]氧基]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,1.8mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液和三氟乙酸(3ml)。将得到的溶液在室温搅拌1小时，并然后在真空下浓缩。将残余物用20ml乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠调至弱碱性。将得到的混合物用水洗涤，并然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并将固体滤出。将滤液在真空下浓缩以得到0.74g(91％)作为灰白色固体的4-[[4-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氧基]环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈。
步骤4-4-[[4-[(5-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基)氧基]环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈(化合物6)的合成
在10-ml波管中，放入4-[[4-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氧基]环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈(100mg,0.22mmol)在dmso(3ml)中的溶液和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(51mg,0.23mmol,1当量)和diea(84mg,0.65mmol,3当量)。将得到的溶液在180℃加热30min。将得到的溶液用20ml乙酸乙酯稀释，并用水洗涤，并然后用盐水洗涤。将有机级分经无水硫酸钠干燥，并将固体滤出。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空下浓缩以得到26.3mg(20％)作为浅棕色固体的4-[[4-[(5-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基)氧基]环己基]氨基]-2-(三氟甲基)苄腈。(es,m/z):[m+h]+591；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.44(s,1h),7.92(s,1h),7.76(s,1h),7.72-7.69(dd,j＝2.7,9.3hz,1h),7.58-7.55(d,j＝5.4hz,1h),7.06(s,1h),6.85(s,1h),6.71-6.68(m,2h),4.48-4.31(m,2h),3.90-3.86(m,4h),3.50-3.47(m,5h),2.25-2.21(m,4h),1.80-1.59(m,2h),1.50-1.25(m,2h)。
生物活性实施例
方法a：试验化合物对捻转血矛线虫(haemonchuscontortus)的活性的筛选方法.
将20个l1捻转血矛线虫幼虫加入含有营养培养基和在dmso中的试验化合物的微量滴定板的孔中。在4天时进行分析以确定幼虫的发育程度。暴露于单独dmso的幼虫充当对照。当在4天时间点评估时，化合物编号3、4、5、6、7、8、9、10、11、13、14、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、33、34、35、36、37、38、39、40、41、46、47、48、49、50、53、54、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、94、95、96、106、163、176、177、180、181、183、188、193和196在小于或等于5μm的试验浓度给出至少90％活动抑制。
方法b:试验化合物对捻转血矛线虫(haemonchuscontortus)的抗蠕虫剂抗性分离物的活性的筛选方法.
针对发现在功能上抗苯并咪唑类抗蠕虫剂(例如对噻菌灵的127倍抗性)的捻转血矛线虫的分离物使用在方法a中描述的条件。评价了类似物5、6、9、11、13、14、15、17、18、21、25、27、30、31、34、35和196，并发现具有与针对捻转血矛线虫的野生型菌株观察到的效力类似的效力。
方法c：试验化合物对犬恶丝虫(dirofilariaimmitis)的微丝蚴的活性的筛选方法.
将犬恶丝虫的微丝蚴加入含有缓冲液和在dmso中的试验化合物的微量滴定板的孔中。在24小时进行评估以确定微丝蚴的存活。暴露于单独dmso的微丝蚴充当对照。当在10μm的剂量筛选时，发现化合物3、4、7、8、14、18、22、23、24、25、26、27、28、29、33、36、37、40、41、46、47、49、53、54、59、60、67、69、70、71、72、75、77、78、82、87、95、96、106、112、132、136、137、138、139、140、142、147、150、151、154、155、157、158、160、177、181、183、186、187、188和195抑制≥90％的微丝蚴的活动。当在1μm的剂量筛选时，发现化合物4抑制≥90％的微丝蚴的活动。当在5ppm的剂量筛选时，发现化合物5、13、17、21、30、34、35、38、39、48、56、58、61、64、65、66、68、76、79、80、81、83、85、86、89、91、92、93、99、108、110、115、116、119、120、121、124、125、127、128、129、130、131和196抑制≥90％的微丝蚴的活动。当在1ppm的剂量筛选时，发现化合物56、80、81和99抑制≥90％的微丝蚴的活动。
方法d：化合物的渗透性.
化合物沿着胃肠道跨上皮细胞的渗透性是所述化合物的口服吸收和全身可用性的重要限制因素。采用利用caco-2/tc7细胞的体外模型评估新化学实体(nce)的渗透性特征。对于口服施用的化合物而言，吸收取决于跨肠上皮的固有渗透性和活性剂是否是摄取或输出转运蛋白的底物或抑制剂。
在标准条件下进行所述渗透性研究，以尖端至基底外侧(a→b)方向，用ph梯度和bsa梯度(标准尖端培养基(0.5％bsa，在ph6.5)/标准基础培养基(5％bsa，在ph7.4))；最密切地反映体内状况条件的条件。通过将400μl乙腈加入200μl样品中，接着在1730g离心20-分钟，将样品去蛋白化。化合物溶解∶在hbss中稀释储备溶液(从在dmso中10mm开始)之后，在20μm的终浓度制备化合物溶液。调节dmso的终浓度为1％。分析条件：通过使用反相柱和流动相的lc/ms/ms分析离心以后回收的上清液，所述流动相以梯度水(a)和乙腈(b)(各自含0.1％甲酸)在0.3ml/分钟递送。
标准化合物在渗透性的caco-2/tc7体外模型中的渗透性显示在表9中。每个实验(n)代表每个实验3个过滤器的平均值。
表9.在caco-2/tc7模型中测量的渗透性.
方法e：试验化合物对蒙古沙鼠(长爪沙鼠(merionesunguiculatus))中的捻转血矛线虫的体内活性的方法.
用鞘内捻转血矛线虫第三龄期幼虫人工感染已经免疫抑制的至少5周龄的蒙古沙鼠。感染以后6天，通过经口管饲法用溶解在dmso/玉米油的混合物中的试验化合物以5mg/kg的剂量治疗沙鼠。仅用安慰剂(dmso/玉米油载体)治疗的沙鼠充当对照。在第9天(治疗以后3天)，将沙鼠安乐死和尸检以从胃回收寄生虫。计算效力作为每个试验组中的蠕虫数目相对于来自对照组的平均蠕虫数目的平均下降百分比。化合物6提供了通过经口管饲法用5mg/kg剂量的试验物治疗的蒙古沙鼠中的线虫侵染的100％下降。
方法f：试验化合物对蒙古沙鼠(长爪沙鼠)中的蛇形毛圆线虫(trichostrongyluscolubriformis)的体内活性的方法。用鞘内捻转血矛线虫第三龄期幼虫人工感染已经免疫抑制的至少5周龄的蒙古沙鼠。感染以后6天，通过经口管饲法用溶解在dmso/玉米油的混合物中的试验化合物以30mg/kg的剂量治疗沙鼠。仅用安慰剂(dmso/玉米油载体)治疗的沙鼠充当对照。在第9天(治疗以后3天)，将沙鼠安乐死和尸检以从胃回收寄生虫。计算效力作为每个试验组中的蠕虫数目相对于来自对照组的平均蠕虫数目的平均下降百分比。化合物6提供了通过经口管饲法用5mg/kg剂量的试验物治疗的蒙古沙鼠中的线虫侵染的99％下降。
相对于现有技术化合物cc-1(描述在wo2014/023723中)，化合物11和18在肠细胞模型中具有高100-200％的渗透性，化合物6和13具有高200-300％的渗透性，化合物4、8、9、10、14、15、17、21、22、23、24、27、31、34、35、36和37具有高超过300％的渗透性。
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