本发明涉及特定的磺酰胺衍生物，其在药学上可接受的加成盐，其水合物和/或其溶剂合物，以及其作为与类维生素a相关的孤儿受体rorγt的反向激动剂的用途。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及其用于通过局部和/或口服途径治疗由rorγt受体介导的炎症性疾病，特别是痤疮，特应性皮炎和/或牛皮癣的用途。核受体形成对应于能够通过配体进行活化、与特定dna序列结合和调节靶基因转录的蛋白质的转录因子的大家族(称为超家族)。因此，这些受体参与多种生物功能的调节，包括在许多活生物体中的生长，发育，繁殖，分化和代谢。在科学文献中已鉴定和描述的这个超家族的第一个成员是类固醇激素的核受体，如糖皮质激素受体和雌激素受体。这个超家族在其成员中还包括许多其中还没有鉴定配体的受体。这些核受体被称为“孤儿受体”。与类维生素a相关的孤儿受体(retinoid-relatedorphanreceptors)因此构成核受体的亚家族。该亚家族由三个成员组成，每个成员具有其固有表达谱：rorα(称为rorα)，rorβ(称为rorβ)和rorγ(称为rorγ)。孤儿受体rorγ的两种同工型已经得到鉴定，即rorγ1，其在各种组织如胸腺，肾脏，肌肉和肝脏中进行表达，和rorγ2(也称为rorγt)，其排他性地在免疫系统的细胞中进行表达。特别地，受体rorγt在对应于辅助性t淋巴细胞的th17淋巴细胞的细胞分化中起着重要的调节作用，其功能是确保有机体抵抗大量细胞外病原体如细菌和真菌感染的防御。然而，已经证明th17淋巴细胞也参与各种各样的炎症性疾病，例如痤疮，以及自身免疫性疾病，如牛皮癣，类风湿性关节炎或多发性硬化症(pecka,mellinsed.precariousbalance;th17cellsinhostdefense.infect.immun.2010jan.;78(1):32-8;suarez-farinas:j.allergyclin.immunol.2014;j.invest.dermatol.2008,128(11),2625)。事实上，th17淋巴细胞产生多种具有不同特征的细胞因子，如il-17a(il-17a)，白细胞介素17f(il-17f)，白细胞介素-26(il-26)，白细胞介素-21(il-21)，白细胞介素-22(il-22)和tnfα(其发生、存活和增殖取决于白细胞介素-23(il-23))。这些细胞因子能够激活不同类型的效应细胞，如角质形成细胞，从而导致其过度增殖和附加产生促炎细胞因子，趋化因子和抗微生物肽，它们又引发并激活在发炎皮肤中的其它免疫系统的细胞，这可导致免疫反应的扩增。因此，th17淋巴细胞的激活引起细胞因子的募集，特别是白细胞介素-17(il17)和其它类型的促炎细胞的募集，这将导致炎症性疾病如痤疮和/或自身免疫性疾病如牛皮癣的介导。对小鼠进行的实验表明，rorγt受体表达水平的降低导致th17淋巴细胞活性的降低，这从而允许大大降低白细胞介素-17(il-17)的表达(ivanovii,mckenziebs,zhoul,tadokoroce,lepelleya,lafaillejj,cuadj,littmandr:cell2006,126,1121-1133)并有效治疗由这些细胞因子介导的炎症性疾病和自身免疫性疾病，特别是其中检测到高水平的白细胞介素-17(il-17)的那些。为此，专利申请wo2013/160418描述了用作为rorγt受体的反向激动剂的磺酰胺化合物，以便能够治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病。类似地，其它化合物也被开发为rorγt受体的反向激动剂，如在专利申请wo2014/090712、wo2014/008214、wo2013/169588、wo2013/160419、wo2013/1002027、wo2013/092939、wo2013/092941、wo2013/085890和wo2012/100732中描述的那些。因此，存在开发作为rorγt受体的反向激动剂的新化合物的真正需要，以便能够有效地治疗由这种受体介导的疾病，特别是炎症性疾病，如痤疮和/或自身免疫性疾病如牛皮癣和特应性皮炎。这种目的通过使用如下所述的特定磺酰胺衍生物来实现，其允许调节rorγt受体的活性，并因此有效治疗某些病理学的炎症性疾病和自身免疫性疾病。因此，本发明的一个主题是一种或多种式(i)的化合物，其在药学上可接受的加成盐，其水合物和/或其溶剂合物：在式(i)中：•q表示0或1至3的自然整数，•l表示单键或亚甲基ch2，•r1表示直链或支链c3-c5烷基，c3-c5环烷基，直链或支链c2-c5烯基，(c1)烷基(c3-c5)环烷基，c4-c5杂环烷基，(c1)烷基(c4-c5)杂环烷基，•r2表示氢原子或卤素原子，直链或支链c1-c5烷基，直链或支链c2-c4烯基，c1-c4烷氧基，氰基-cn；可以被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基和烷氧基，•r3表示氢原子，c1-c3烷基或氨基-nh2，•r4表示氢原子或基团(chr5)n-(z)o-(chr'5)p-r6，•n，o和p是相同或不同的，表示0或1-3的自然整数，•z表示选自-ch2-、-nh-和-o-的二价基团，•r5和r'5是相同或不同的，表示氢原子，甲基-ch3，羟基-oh，c1羟烷基，羧基-cooh，•r6表示：-氢原子或卤素原子，-杂环烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、一个或多个直链或支链c1-c3烷基、一个或多个-oh基团、一个或多个羰基官能团=o、一个或多个直链或支链c1-c4羟基烷基、吡咯烷环、一个或多个氨基、一个或多个基团-c(=o)r7、一个或多个基团s(=o)2r7取代；r7代表直链或支链c1-c3烷基，羟基-oh，直链或支链c1-c4烷氧基或氨基n(r7a)(r7b)；其中r7a和r7b是相同或不同的，表示氢原子，直链或支链c1-c3烷基或环丙基，-任选地被一个或多个-oh基团取代的c3-c6环烷基，-芳族或杂芳族基团，其任选地被一个或多个卤素原子、一个或多个任选地被一个或多个卤素原子取代的直链或支链c1-c3烷基、一个或多个c1-c3烷氧基、一个或多个氨基-nr11r12、一个或多个基团-cor11、羰基官能团(=o)、一个或多个基团-or11、一个或多个c1-c4羟烷基、一个或多个基团-coor11、一个或多个酰氨基-conr11r12、一个或更多基团-sor11、一个或多个基团-so2r11、一个或多个基团-nhcor11、一个或多个基团-nhcoor11、一个或多个基团-so2nr11r12或一个或多个-cn基团取代；r11和r12是相同或不同的，表示氢原子或任选地被一个或多个卤素原子取代的直链或支链c1-c3烷基；•a1表示选自-nra-，-o-，-s-，-so-，-so2-，-so(=nh)-，-ch2-，-c=c-，-ch(ra)-的二价基团；•a2表示单键或选自-s-，-so-，-so2-，-so(=n-rb)-，-ch(oh)-，-c(=o)o-的二价基团；条件是：-当a1表示选自以下的二价基团之一：-nra-，-o-，-ch2-，-c=c-和-ch(ra)时，则a2不表示二价基团-ch(oh)-和-c(=o)o-，并且r3不表示氢原子，氨基-nh2或c1-c3烷基，-当a2表示单键并且r3表示氢原子时，则a1表示选自以下的二价基团之一：-so-和-so(=nh)-，•ra表示氢原子，直链或支链c1-c3烷基或乙酰基-c(=o)ch3，•rb表示氢原子，直链或支链c1-c3烷基或环丙基，•q1，q2，q3，q4和q5是相同或不同的，表示氮原子或基团-cr'2，•当a2表示选自-s-，-so，-so2-，-so(=n-rb)-的二价基团时，则ra和r3可以与跟它们所连接的碳原子一起形成杂环烷基，其可以任选地被一个或多个羰基官能团、一个或多个c1-c3烷基取代，•当a1表示-nra时，则ra和r4可以与跟它们所连接的氮原子一起形成c2-c10杂环烷基，其任选地包含1至3个选自硫原子、氮原子和氧原子的杂原子；所述杂环烷基任选地被至少一个基团r14取代，•r14表示直链或支链c1-c3烷基，直链或支链c1-c3烷氧基，卤素原子，羟基-oh，氰基-cn，基团-conr15r16，基团-so2r15，基团-cor15或氨基-nr15r16；r15和r16是相同或不同的，表示氢原子或直链或支链c1-c3烷基。换句话说，按照式(i)：-当a1表示以下二价基团之一时：-nra-，-o-，-ch2-，-c=c-或-ch(ra)，则a2不表示单键或二价基团：-ch(oh)-或-c(=o)o-，-当a2-r3表示氢原子时，则a1表示以下二价基团之一：-so-和-so(=nh)。根据本发明的化合物对应于磺酰胺衍生物，优选对应于在其结构中包含至少一个磺酰胺基团so2-n和至少一个硫原子的含硫磺酰胺衍生物。根据本发明的化合物允许调节，即抑制rorγt受体的活性。本发明的主题也是作为药物和化妆品的如前所定义的一种或多种化合物。本发明的另一个主题涉及一种或多种如上所定义的化合物，其用于治疗由rorγt受体介导的疾病，特别是由rorγt受体介导的炎症性疾病和/或自身免疫性疾病。此外，本发明还涉及药物组合物，其在药学上可接受的介质中包含一种或多种如前所定义的式(i)化合物，其在药学上可接受的加成盐，其水合物和/或其溶剂合物。本发明还涉及如上所述的药物组合物，其用于治疗由rorγt受体介导的疾病，特别是炎症性疾病和/或自身免疫疾病。最后，本发明涉及用于治疗由rorγt受体介导的疾病的方法，其包括向患者给药治疗有效量的如上述定义的一种或多种化合物，特别通过局部或口服途径给药。本发明的其它主题和特征，方面和优点将在阅读以下描述和实施例时将变得更加清楚。优选地，所述一种或多种式(i)的化合物是含硫磺酰胺。优选地，根据本发明的式(i)化合物选自一种或多种具有式(ia)和/或(ib)的化合物：在式(ia)和(ib)中，r1，r2，r'2，r3，r4，r5，r'5，r6，r7，r7a，r7b，r11，r12，r14，r15，r16，ra，rb，z，q1，q2，q3，q4，q5，a1，a2，l和指数q，n，o和p具有与在前述式(i)中相同的含义。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，l表示单键。根据另一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，l表示亚甲基-ch2。优选地，在式(i)、(ia)和(ib)中，l表示单键。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，r1表示直链或支链c3-c5烷基，特别是支链c4烷基。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，r1表示c3-c5环烷基。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，r1表示直链或支链c2-c5烯基。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，r1表示(c1)烷基(c3-c5)环烷基。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，r1表示c4-c5杂环烷基。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，r1表示(c1)烷基(c4-c5)杂环烷基。优选地，r1表示直链或支链c3-c5烷基，特别是支链烷基，甚至更优选支链c4烷基。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，r3表示氢原子。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，r3表示直链或支链c1-c3烷基，特别是c1烷基。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，q1、q2、q3、q4和q5是相同或不同的，表示基团-cr'2，其中r'2可以表示氢原子或直链或支链c1-c5烷基。优选地，在式(i)、(ia)和(ib)中，q3表示基团-cr'2，其中r'2表示直链或支链c1-c5烷基，特别是c2烷基。优选地，q1、q2、q4和q5是相同或不同的，表示基团-cr'2，其中r'2表示氢原子。根据优选实施方案，q3表示基团-cr'2，其中r'2表示直链或支链c1-c5烷基，特别是c2烷基，q1、q2、q4和q5是相同或不同的，表示基团-cr'2，其中r'2表示氢原子。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，指数q对应于零。优选在式(i)、(ia)和(ib)中，a2表示选自-so-，-so2-和-so(=n-rb)-的二价基团。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，a2表示二价基团-so-。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，a2表示二价基团-so2-。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，a2表示二价基团-so(=n-rb)-。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，a2表示二价基团-ch(oh)-。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，a2表示单键。优选地，在式(i)、(ia)和(ib)中，a2表示二价基团-so(=n-rb)-，其中rb表示氢原子。优选地，在式(i)、(ia)和(ib)中，a1表示选自-nra-和-ch(ra)-的二价基团。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，a1表示二价基团-nra-。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，a1表示二价基团-o-。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，a1表示二价基团-so-。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，a1表示二价基团-s-。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，a1表示二价基团-so2-。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，a1表示二价基团-so(=nh)-。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，a1表示二价基团-ch2-。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，a1表示二价基团-c=c-。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，a1表示二价基团-ch(ra)-。优选地，在式(i)、(ia)和(ib)中，a1表示二价基团-o-，-s-或-so-，甚至更优选二价基团-o-。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，指数n，o和p是相同或不同的，表示零。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，指数n，o和p是相同或不同的，表示1至3的自然整数。根据一个实施例，指数n和o表示1，指数p表示零。根据一个实施例，指数n和p表示零，指数o表示1。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，z表示亚甲基-ch2-。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，z表示二价基团-o-。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，z表示二价基团-nh-。优选地，r4不是氢原子。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，r4表示基团z-r6，其中z具有上述含义。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，r4表示基团-c2-r6。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，r4表示基团-o-r6。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，r4表示基团-nh-r6。因此，在式(i)、(ia)和(ib)中，r4选自基团-ch2-r6、-o-r6或-nh-r6。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，r6表示单环、双环或螺双环的杂环基。根据一个实施方案，r6表示杂环烷基，优选地选自：其中：-r7表示直链或支链c1-c3烷基，羟基-oh，c1-c3烷氧基或氨基n(r7a)(r7b)，-r7a和r7b是相同或不同的，表示氢原子，直链或支链c1-c3烷基或环丙基，-r8和r9是相同或不同的，表示氢原子，直链或支链c1-c3烷基，羟基-oh，羰基，(c1)羟烷基(ch2oh)，氨基-nh2，-r8和r9可以与跟它们所连接的碳原子一起形成5-至7-元碳环。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，r6表示芳族或杂芳族基团，优选地选自：其中：-r10表示氢原子或卤素原子；任选地被一个或多个卤素原子取代的直链或支链c1-c3烷基；羰基官能团c(=o)，or11，c1-c4羟基烷基，氨基-nr11r12，基团-cor11，基团-coor11，酰氨基-conr11r12，基团-sor11，-so2r11，基团-nhcor11，基团-nhcoor11，基团-so2nr11r12或氰基-cn，-r11和r12是相同或不同的，表示氢原子或任选地被一个或多个卤素原子取代的直链或支链c1-c3烷基，-m表示0或1-3的自然整数。优选地，r6表示如前定义的芳族或杂芳族基团，其任选地被一个或多个甲基-ch3，一个或多个甲氧基-och3，一个或多个羟基-oh，一个或多个氨基-nh2，一个或多个-ch2oh基团，一个或多个氰基-cn，一个或多个卤素原子，一个或多个羰基官能团取代。根据一个实施方案，r6表示氢原子。根据一个实施方案，r6表示c3-c6环烷基。根据一个实施方案，r8和r9表示氢原子。根据一个实施方案，r8和r9表示直链或支链c1-c3烷基。根据一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，当a2表示选自-so，-so2-，-so(=n-rb)-的二价基团时，则a1表示选自-nra和-ch(ra)-基团的二价基团，并且ra和r3与跟它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环烷基，其任选地被一个或多个羰基官能团，一个或多个卤素原子或一个或多个c1-c2烷基取代。根据该实施方案，ra和r3与跟它们所连接的碳原子一起形成未被取代的5-或6-元杂环烷基。根据这种实施方案，a2优选表示-so2-。根据这种实施方案，a2优选表示-so-。根据这种实施方案，a2优选表示so(=n-rb)-，其中rb优选表示氢原子或直链或支链c1-c3烷基。根据另一个实施方案，在式(i)、(ia)和(ib)中，当a2表示选自-so，-so2-，-so(=n-rb)-的二价基团时，则a1表示二价基团选自-nra-，-o-，-ch2-，-c=c-和-ch(ra)的二价基团。根据这种实施方案，ra和r3不与跟它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环烷基。根据一个实施方案，当a1表示-nra-时，则ra和r4与跟它们所连接的氮原子一起形成c2-c10杂环烷基，其任选包含1至3个选自硫原子、氮原子和氧原子的杂原子；所述杂环烷基任选地被至少一个如在前述式(i)中所定义的基团r14取代。特别地，c2-c10杂环烷基可以是单环、双环或螺二环基团。优选地，杂环烷基任选地被一个、两个或三个如前所定义的基团r14取代。优选地，根据本发明的一种或多种化合物选自式(ii)化合物及其在药学上可接受的加成盐，其水合物和/或溶剂合物：在式(ii)中：-r3表示c1-c3烷基，-r1，r2，r'2，r3，r4，r5，r'5，r6，r7，r7a，r7b，r8，r9，r10，r11，r12，ra，rb，z，q1，q2，q3，q4，q5，a1和指数q，m，n，o和p具有与前述相同的含义。优选地，rb表示氢原子或c1烷基。优选地，rb表示氢原子。优选地，r3表示c1烷基。优选地，r1表示支链c3烷基。优选地，r4表示基团(chr5)n-(z)o-(chr'5)p-r6，其中r6优选对应于如前面在式(i)中所定义的或如前所述的芳族或杂芳族基团，环烷基或杂环基。优选地，q1-q2和q4-q5对应于基团-cr2，其中r2表示氢原子，和q3对应于基团-cr2，其中r2表示直链或支链c1-c5烷基，优选c2烷基。优选地，q1和q3是相同或不同的，对应于基团-cr'2，其中r'2表示氢原子或直链或支链c1-c5烷基，优选c2烷基。根据一个实施方案，优选地，r1表示直链或支链c3-c5烷基，rb表示氢原子。优选地，根据本发明的一种或多种化合物选自式(iii)化合物及其在药学上可接受的加成盐，其水合物和/或其溶剂合物：在式(iii)中：-r1，r2，r'2，r3，rb，q1，q2，q3，q4，q5，a2和指数q具有与前述在式(i)中相同的含义，-ra和r4与跟它们所连接的氮原子一起形成c2-c10杂环烷基，其任选地包含1至3个选自硫原子、氮原子和氧原子的杂原子；所述杂环烷基任选地被至少一个基团r14取代，-r14表示直链或支链c1-c3烷基，直链或支链c1-c3烷氧基，卤素原子，羟基-oh，氰基-cn，基团-conr15r16，基团-so2r15，基团-cor15或氨基-nr15r16；r15和r16是相同或不同的，表示氢原子或直链或支链c1-c3烷基。特别地，c2-c10杂环烷基可以是单环、双环或螺二环基团。式(i)，(ii)，(iii)，(ia)和(ib)的化合物可以以在药学上可接受的盐的形式存在。在药学上可接受的盐的实例描述于berge等，1977，“selspharmaceutiquementacceptables”，j.pharm.sci.,第66卷,1-19页中。特别地，当具有根据本发明的式的化合物以盐的形式存在时，所述化合物的电中性通过可以是有机或无机的外部对抗阳离子y来确保。y可以选自合适的无机阳离子，如碱金属离子，特别是na+，k+，碱土金属离子，特别是ca2+，mg2+或其它阳离子，如铝离子al3+。y可以选自合适的有机阳离子，如铵离子nh4+，取代的铵离子如nh3r+，nhr2+，nr4+，其中r代表c1-c4烷基。特别地，取代的铵离子是选自乙胺的衍生物、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、甲基葡胺和氨基丁三醇和氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。季铵离子的实例可以是离子n+(ch3)4。根据本发明的一种或多种化合物可以以其溶剂合物的形式存在。对于本发明，术语“溶剂合物”是指溶质(即，根据本发明的化合物或所述化合物的盐)和溶剂的络合物。如果溶剂是水，则溶剂合物可以适当地被认为是水合物，例如半水合物，一水合物，二水合物，三水合物等。例如，溶剂合物和/或水合物可以在合成方法结束时直接获得，其中目标化合物以水合物形式分离，例如一水合物或半水合物，或以反应溶剂和/或纯化溶剂的溶剂合物的形式进行分离。除非另有说明，否则任何提及根据本发明的化合物还包括相应化合物的溶剂合物或水合物。用于制备和鉴定水合物和溶剂合物的典型方法是本领域技术人员熟知的：例如参见kjguillory,“generationofpolymorphs,hydrates,solvates,andamorphoussolids”在polymorphisminpharmaceuticalsolids中,harryg.britain编辑,vol.95,marceldekker,inc.,newyork,1999。水合物和溶剂合物可以通过在本领域中已知的方法进行分离和表征，如热重分析(tga)，tga-质谱，tga-红外光谱，x射线粉末衍射，卡尔费休滴定，高分辨率x射线衍射等。优选地，所述一种或多种式(i)化合物选自在下表中所述的以下化合物，以及其在药学上可接受的加成盐，其水合物和/或其溶剂合物：表1:表2:nd：未测定；a：ic50<100nm.；b：ic50=100nm-1µm；c：ic50>1µm。在上述表中，根据本发明的属于式(i)的化合物的中值抑制浓度ic50根据以下模型给出：gal4-rorγ转录激活rorγ转录激活模型是从hg5ln系开始进行开发的，hg5ln是稳定表达由酵母的gal4识别结构域和β-珠蛋白启动子的五聚体控制的荧光素酶报道基因的hela系。hg5ln系已通过与rorγ配体结合域(lbd)融合的gal4的dna结合域(dbd)(或与and的结合域)进行稳定转染。抑制rorγ组成型活性的分子降低荧光素酶的表达，从而导致发射的荧光的降低。将细胞接种在384孔板(5000个细胞，在45μl/孔的含有10％胎牛血清的培养基中)，并在37℃，5％co2下孵育4小时。然后将5μl待测试分子(在上述表中描述的化合物)加入到每个孔中，并将板在37℃的温度下在5％co2下温育18小时。向每个孔中加入20μl荧光素酶底物(promega)，并通过微孔板检测仪读取所发射的荧光。通过阳性对照(“pos”，其含有饱和浓度的苯磺酰胺，n-(2,2,2-三氟乙基)-n-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]))和阴性对照(“neg”，其含有dmso)对发光单元(“rlu”)进行归一化：％抑制=((rlu-neg)*100)/(pos-neg)。使用xlfit软件(idbs)从4参数对数模型计算ic50值。il-17a分泌该模型允许测量抑制剂对通过cd4+细胞的il-17a分泌的影响。所述细胞是从人外周血液中分离的并用抗cd3和抗cd28抗体进行活化的冷冻的cd4+细胞(stemcell，＃70026)。分泌的il-17a的量通过tr-fret技术(kithtrf®人白细胞介素17a试剂盒(cisbio，＃64h17pec))进行测量。将细胞迅速解冻，重新悬浮于它的补充有可溶性抗cd28抗体的培养基(rpmi10％灭活svf)中，并在用抗cd3抗体预先包被的96孔板中接种(100000个细胞/孔)。然后用要测试的抑制剂的范围(1000nm至0.05nm，0.1％dmso)处理所述细胞。孵育4天后，htrf信号使用微孔板检测仪(λ激发=337nm，λ发射=620/665nm)进行测量。获得的比(665/620)相对于阳性对照(用抗cd3和抗cd28活化的细胞，0.1％dmso)进行归一化。使用xlfit软件(idbs)通过4参数的对数模型来计算ic50值。在下表中，根据本发明的属于式(i)的化合物的中值抑制浓度ic50依照herg试验给出。herg测试允许研究编码对于心脏组织的钾通道功能所需的蛋白质的基因。用于cho-k1细胞(在膜上具有k+离子活性的herg基因转染的细胞)上的膜片钳方法用于体外预测herg(人类醚转运相关)的阻断。首先应用细胞外溶液(对照)。细胞(表达人类醚转运相关基因的中国仓鼠卵巢细胞)用细胞外溶液稳定5分钟。将细胞与0.6％dmso最终最强浓度的最弱分子孵育5分钟。用于计算每种浓度的抑制的方法：％抑制=100×(控制载体的孵育的分子-尾部电流振幅的尾部电流振幅)。结果以μm的ic50值的形式表示。给出以下化合物的结果：优选地，根据本发明的式(i)的化合物选自以下化合物：根据本发明的一种或多种优选化合物具有以下优点：具有很强的生物活性，特别是小于100nm的中值抑制浓度ic50(根据如前所述的gal-4rorγ反式激活试验)的优点。此外，本发明一种或多种优选的化合物具有毒性低的优点。本发明还涉及如前所述的作为药物和化妆品的化合物。优选地，本发明还涉及如前所述的作为药物的化合物。事实上，根据本发明的化合物具有有利的药理学性质，这是因为所述化合物调节即抑制rorγt受体的活性。因此，这些性质使得如上所述的式(i)化合物可用作治疗由rorγt受体介导的疾病的药物。优选地，根据本发明的一种或多种化合物用于治疗由rorγt受体介导的炎症性疾病和/或自身免疫性疾病。更优选地，根据本发明的一种或多种化合物用于治疗痤疮、牛皮癣和/或特应性皮炎。根据一个实施方案，化合物(1)至(76)用于治疗痤疮、牛皮癣和/或特应性皮炎。优选地，化合物(7)，(8)，(18)，(19)，(26)，(30)，(31)，(35)，(37)，(52)，(53)，(61)，(62)，(63)和(64)用于治疗痤疮、牛皮癣和/或特应性皮炎。根据另一个实施方案，化合物用于皮肤的美容处理。如上所述，本发明还涉及药物组合物，其在药学上可接受的介质中包含一种或多种如前所定义的式(i)化合物，其在药学上可接受的加成盐，其水合物和/或其溶剂合物。优选地，药物组合物包含一种或多种如前所定义的式(ia)和/或(ib)的化合物，其在药学上可接受的加成盐，其水合物和/或其溶剂合物。更优选地，该药物组合物包含一种或多种选自上述定义的化合物(1)至(143)的式(ia)或(ib)化合物。甚至更优选地，该药物组合物包含一种或多种选自化合物(7)，(8)，(18)，(19)和(26)，(30)，(31)，(35)，(37)，(52)，(53)，(55)，(61)，(62)，(63)和(64)的式(ia)或(ib)化合物。根据本发明的药物组合物的给药可以通过口服或局部途径进行实施。优选地，药物组合物被包装为适于通过局部途径的施用的形式。通过口服途径，该组合物可以呈片剂、胶囊、包衣片剂、糖浆剂、悬浮液、溶液、粉剂、颗粒剂、乳剂、微球或纳米球的悬浮液或允许受控释放的脂质或聚合物囊泡的形式。通过局部途径，根据本发明的药物组合物更特别地用于治疗皮肤和粘膜，并且可以是液体、糊状或固体形式，更特别地呈软膏、霜、乳、油膏、粉末、浸渍垫、合成皂、溶液、凝胶、喷雾剂、泡沫、悬浮液、棒、洗发剂或洗涤基料形式。它也可以是微球或纳米球的悬浮液或脂质或聚合物囊泡或允许受控释放的聚合物或凝胶贴剂的形式。药物组合物用于治疗由rorγt受体介导的炎症性疾病和/或自身免疫性疾病。更优选地，药物组合物用于治疗痤疮、牛皮癣或特应性皮炎。本发明还涉及用于治疗由rorγt受体介导的疾病的方法，其包括向患者给药治疗有效量的如上定义的药物组合物，特别是通过局部或口服途径给药。优选地，药物组合物通过局部途径进行施用。根据一个实施方案，本发明的主题还是一种或多种式(ii)的化合物，以及其在药学上可接受的加成盐，其水合物和/或其溶剂合物：在式(ii)中：-r3表示c1-c3烷基，-r1，r2，r'2，r4，r5，r'5，r6，r7，r7a，r7b，r8，r9，r10，r11，r12，ra，rb，z，q1，q2，q3，q4，q5，a1和指数q，n，m，o和p具有与在前述式(i)中相同的含义。优选地，rb表示氢原子或c1烷基。优选地，rb表示氢原子。优选地，r3表示c1烷基。优选地，r1表示直链或支链c3-c5烷基。优选地，r4表示基团(chr5)n-(z)o-(chr'5)p-r6，其中r6优选对应于如前面在式(i)中所定义的或如前所述的芳族或杂芳族基团，环烷基或杂环基。优选地，q1-q2和q4-q5对应于基团-cr'2，其中r2表示氢原子，和q3对应于基团-cr'2，其中r'2表示直链或支链c1-c5，优选c2烷基。优选地，q1和q3是相同或不同的，对应于基团-cr'2，其中r'2表示氢原子或直链或支链c1-c5烷基，优选c2烷基。优选地，指数q等于零。特别地，当基团a1表示二价基团-nra时，则ra和r4不与跟它们所连接的氮原子一起形成在如前所述的式(i)中所定义的c2-c10杂环烷基。根据一个实施方案，优选地，r1表示直链或支链c3-c5烷基，rb表示氢原子。优选地，式(ii)的化合物选自下式(iia)和(iib)的化合物：在式(iia)和(iib)中，r1，r2，r'2，r3，r4，r5，r'5，r6，r7，r7a，r7b，r8，r9，r10，r11，r12，ra，rb，z，q1，q2，q3，q4，q5，a1和指数q，m，n，o和p具有与在前述式(ii)中相同的含义。优选地，式(iii)的化合物选自所述一种或多种式(iia)的化合物。根据这种实施方案，本发明还涉及式(ii)的化合物，优选式(iia)和(iib)化合物，去作为药物和化妆品。优选地，本发明涉及一种或多种式(ii)的化合物，其作为药物和化妆品。优选地，本发明涉及一种或多种式(iia)的化合物，其作为药物和化妆品，特别地作为药物。特别地，本发明涉及一种或多种式(ii)化合物，优选式(iia)化合物，作为治疗由rorγt受体介导的疾病的药物，优选治疗由rorγt受体介导的炎症性疾病和/或自身免疫疾病。更优选地，根据本发明的一种或多种式(ii)化合物，优选式(iia)化合物用于治疗痤疮、牛皮癣和/或特应性皮炎。根据这种实施方案，本发明还涉及药物组合物，其在药学上可接受的介质中包含一种或多种如前所定义的式(ii)化合物，其在药学上可接受的加成盐，其水合物和/或其溶剂合物。药物组合物用于治疗由rorγt受体介导的炎症性疾病和/或自身免疫性疾病，优选用于治疗痤疮、牛皮癣或特应性皮炎。本发明还涉及用于治疗由rorγt受体介导的疾病的方法，其包括向患者给药治疗有效量的如前所定义的药物组合物，特别通过局部或口服途径，特别通过局部途径给药。根据另一个实施方案，本发明的主题还是一种或多种式(iii)化合物，以及其在药学上可接受的加成盐，其水合物和/或溶剂合物：在式(iii)中：-ra和r4与跟它们所连接的氮原子一起形成c2-c10杂环烷基，其任选地包含1至3个选自硫原子、氮原子和氧原子的杂原子；所述杂环烷基任选地被至少一个基团r14取代，-r14表示直链或支链c1-c3烷基，直链或支链c1-c3烷氧基，卤素原子，羟基-oh，氰基-cn，基团-conr15r16，基团-so2r15，基团-cor15或氨基-nr15r16；r15和r16是相同或不同的，表示氢原子或直链或支链c1-c3烷基，-r1，r2，r'2，r3，rb，q1，q2，q3，q4，q5，a2和指数q具有与前述式(i)中相同的含义。因此，a2不表示二价基团-ch(oh)-和-c(=o)o-。换句话说，在式(iii)中，a2表示选自以下基团的二价基团：-s-，-so-，so2-，-so(=n-rb)-。优选地，a2表示二价基团-so(=n-rb)-。特别地，ra和r4与跟它们所连接的氮原子一起形成如前所定义的单环、双环或螺二环c2-c10杂环烷基。优选地，ra和r4与跟它们所连接的氮原子一起形成单环或螺二环，特别是单环c2-c10杂环烷基。优选地，ra和r4与跟它们所连接的氮原子一起形成c2-c10杂环烷基，所述杂环烷基任选地被至少一个如前所定义的基团r14取代。优选地，杂环烷基任选地被如前所定义的一个、两个或三个基团r14取代。特别地，杂环烷基被基团r14取代。优选地，q1-q2和q4-q5对应于基团-cr2，其中r2表示氢原子，和q3对应于基团-cr'2，其中r'2表示直链或支链c1-c5烷基，优选c2烷基。优选地，q1和q3是相同或不同的，对应于基团-cr'2，其中r'2表示氢原子或直链或支链c1-c5烷基，优选c2烷基。优选地，指数q等于零。根据一种特定情况，a2表示选自-s-，-so-和so2-的二价基团。优选地，所述一种或多种式(iii)化合物选自下式(iiia)和(iiib)的化合物：在式(iiia)和(iiib)中，r1，r2，r'2，r3，r4，ra，rb，q1，q2，q3，q4，q5，a2和指数q具有与在前面描述的式(iii)中相同的含义。优选地，一种或多种式(iii)化合物选自一种或多种式(iiia)化合物。优选地，本发明涉及作为药物和化妆品的式(iii)化合物，优选式(iiia)和(iiib)化合物。优选地，本发明涉及式(iiia)化合物，其作为药物和化妆品，特别作为药物。特别地，本发明涉及一种或多种式(iii)化合物，优选式(iiia)化合物，作为治疗由rorγt受体介导的疾病的药物，优选治疗由rorγt受体介导的炎症性疾病和/或自身免疫性疾病。更优选地，根据本发明的式(iii)化合物，优选式(iiia)化合物用于治疗痤疮、牛皮癣和/或特应性皮炎。根据这种实施方案，本发明还涉及药物组合物，其在药学上可接受的介质中包含一种或多种如前所定义的式(iii)化合物，其在药学上可接受的加成盐，其水合物和/或其溶剂合物。药物组合物用于治疗由rorγt受体介导的炎症性疾病和/或自身免疫性疾病，优选用于治疗痤疮、牛皮癣或特应性皮炎。本发明还涉及用于治疗由rorγt受体介导的疾病的方法，其包括向患者给药治疗有效量的如前面所定义的药物组合物，特别是通过局部或口服途径给药，特别是通过局部途径给药。随后的实施例用于说明本发明，而不具有限制性特征。实施例：用于分析产物的标准lcms方法为如下：behc18标准柱(150×2.1mm，1.8μm)，溶剂：水/乙腈0.1％甲酸。通过制备型hplc的纯化在c18柱上进行，使用在水中85％乙腈/0.1％甲酸作为洗脱剂。用于色谱的装置是10-20峰-溶液装置，chiraltechnologieic25×5微米柱(洗脱相：超临界co2/甲醇，流速4ml/分钟)。分析产物的标准lcms方法为如下：behc18150×2.1mm，1.8μm柱，溶剂：水/乙腈0.1％甲酸。通过制备型hplc的纯化在c18柱上进行，使用在水中85％乙腈/0.1％甲酸作为洗脱剂。第一部分：通过反应方案1合成含硫磺酰胺反应方案1：实施例1：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲硫基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺的合成化合物251.中间产物1.1的合成(4-乙基苯基)异丁胺将异丁醛(6.33ml；0.07mol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液加到4-乙基苯胺(9.48ml；0.08mol)中。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(22.04g；0.10mol)。将混合物在室温下搅拌过夜，加入水(100ml)，所得混合物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将有机相合并，用盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/二氯甲烷，从0至50％二氯甲烷)。(4-乙基苯基)异丁基胺以橙色油的形式获得，具有符合的1hnmr。ms：[m+h]=1792.中间体1.2的合成n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺将3-溴-4-甲氧基苯磺酰氯(3.22g；11.28mmol)加入到溶解在四氢呋喃(40ml)中的(4-乙基苯基)异丁胺(2.00g；11.28mmol)和吡啶(5.5ml；67.69mmol)中。将反应介质在室温下搅拌4小时，水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用饱和nh4cl溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至20％乙酸乙酯)。得到为淡黄色油状物形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(1.63g；34％)，具有符合的1hnmr。ms：[m+h]=4263.中间体1.3的合成3-溴-n-(4-乙基苯基)-4-羟基-n-异丁基苯磺酰胺在0℃温度下，向溶解在二氯甲烷(32ml)中的3-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(1.60g；3.75mmol)中缓慢加入在二氯甲烷(5.6ml；5.63mmol)中的1m三氯化硼。使反应介质缓慢返回至室温，搅拌16小时，并在0℃的温度下水解，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至30％乙酸乙酯)。得到为米色固体形式的3-溴-n-(4-乙基苯基)-4-羟基-n-异丁基苯磺酰胺(1.41g；91％)，其具有符合的1hnmr。ms：[m+h]=4144.中间体1.4的合成n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺将4-(溴甲基)四氢吡喃(261mg；1.46mmol)和碳酸铯(790mg；2.43mmol)加入到溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的3-溴-n-(4-乙基苯基)-4-羟基-n-异丁基苯磺酰胺(500mg；1.21mmol)。将反应介质在80℃的温度下搅拌2小时，水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至30％乙酸乙酯)。得到为白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(598mg；97％)，具有符合的1hnmr。ms：[m+h]=512实施例1:根据本发明的化合物25的合成将双(二亚苄基丙酮)钯(0)(216mg；0.38mmol)加入到3-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(480mg；0.94mmol)，n,n-二异丙基乙胺(490μl；2.82mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(45mg；0.08mmol)和甲硫醇钠(264mg；3.76mmol)在1,4-二噁烷(5ml)的溶液中，其中该溶液用氩气脱气15分钟。将反应介质在110℃下搅拌3小时，水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至30％乙酸乙酯)。得到淡黄色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲硫基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(335g；71％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.41(dd,j=8.4,2.1hz,1h),7.19–7.11(m,2h),7.08(d,j=2.2hz,1h),7.04–6.95(m,2h),6.83(d,j=8.5hz,1h),4.07(dt,j=11.5,2.8hz,2h),3.95(d,j=6.4hz,2h),3.49(td,j=11.9,2.1hz,2h),3.27(d,j=7.3hz,2h),2.66(q,j=7.6hz,2h),2.24–2.10(m,1h),1.87–1.74(m,2h),1.59(s,11h),1.25(t,j=7.6hz,4h),0.93(d,j=6.7hz,7h).ms:[m+h]=478。实施例2:n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲烷亚磺酰-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺的合成化合物27将3-氯过氧苯甲酸(0.17g；0.75mmol)分批加入到n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲硫基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(0.40g；0.84mmol))在二氯甲烷(8ml)中的溶液中。将反应介质搅拌45分钟，用10％na2s2o3溶液进行水解，用二氯甲烷进行萃取。有机相用1n氢氧化钠洗涤，然后干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从50至100％乙酸乙酯)。获得呈白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲基亚硫酰基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(0.24g；58％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.85(t,j=6.9hz,6h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.28–1.48(m,3h),1.65(tdd,j=11.5,4.0,2.1hz,2h),2.61(q,j=7.6hz,2h),2.74(s,3h),3.21–3.40(m,5h),3.90(ddd,j=11.5,4.9,2.1hz,2h),4.00–4.15(m,2h),6.94–7.02(m,2h),7.15–7.23(m,2h),7.33–7.35(m,1h)7.64–7.73(m,2h).ms:[m+h]=494。化合物27：(550mg；1.11mmol)通过手性sfc进行层析分离以分离下列两种对映异构体(化合物19和化合物20)：超临界条件100巴，70℃；chiralpakic250x4.6mm5µ柱]实施例3:n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲烷亚磺酰-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(化合物19)-化合物27的对映异构体a(311mg；56%)为白色固体形式。1hnmr(氯仿-d)δ:0.86–0.96(m,6h),1.23(t,j=7.6hz,3h),1.40–1.65(m,7h),1.65–1.87(m,2h),2.11(s,1h),2.63(q,j=7.6hz,2h),2.77(s,2h),3.22–3.34(m,1h),3.36–3.45(m,1h),3.48(dd,j=11.9,2.2hz,1h),3.89–4.09(m,4h),6.88(d,j=8.6hz,1h),6.94–7.01(m,2h),7.09–7.16(m,2h),7.57(dd,j=8.6,2.4hz,1h),8.16(d,j=2.3hz,1h).6.0分钟的保留时间(手性sfc)。实施例4：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲基亚硫酰基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(化合物20)-化合物27的对映异构体b(240mg；44%)为白色固体形式。1hnmr(氯仿-d)δ:0.91(dd,j=13.3,6.7hz,6h),1.23(t,j=7.6hz,4h),1.39–1.64(m,7h),1.66–1.79(m,2h),2.02–2.20(m,1h),2.63(q,j=7.7hz,2h),2.77(s,3h),3.27(dd,j=12.9,6.8hz,1h),3.36–3.52(m,3h),3.87–4.10(m,4h),6.88(d,j=8.6hz,1h),6.94–7.02(m,2h),7.09–7.16(m,2h),7.57(dd,j=8.6,2.3hz,1h),8.16(d,j=2.3hz,1h).9.9分钟的保留时间(手性sfc)。实施例5：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲亚砜亚胺基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺的合成化合物26在预先用氩气脱气的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲基亚硫酰基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(0.23g；0.47mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酰胺(0.13g；1.16mmol)，氧化镁(0.09g；2.33mmol)，乙酸铑(ii)二聚体(31mg；0.07mmol)和二乙酸碘苯(0.29g；0.89mmol)。将反应介质搅拌4小时30分钟，通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物稀释在甲醇(8ml)中，加入碳酸钾(0.32g；2.33mmol)。将反应介质搅拌30分钟，水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。粗产物通过制备型hplc进行纯化。获得呈白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-亚砜亚胺基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(0.08g；34％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.84(d,j=4.5hz,3h),0.86(d,j=4.4hz,3h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.27–1.58(m,3h),1.66–1.83(m,2h),2.02–2.21(m,1h),2.61(q,j=7.6hz,2h),3.19(d,j=1.2hz,3h),3.24-3.39(m,4h),3.83–3.96(m,2h),4.11(dd,j=6.2,2.5hz,2h),4.41(d,j=1.5hz,1h),7.01(d,j=8.3hz,2h),7.21(d,j=8.4hz,2h),7.39(d,j=8.8hz,1h),7.67(dd,j=8.8,2.4hz,1h),8.00(d,j=2.4hz,1h).ms:[m+h]=509。进行与对化合物26施用以获得化合物19和20的操作方式相同的操作方式，以获得化合物7和8(化合物26的对映异构体)。实施例6：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(甲基亚硫酰基)-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰亚胺(化合物7)-化合物26的对映异构体a化合物7与实施例3相同的操作方式，关于实施例4(213mg；0.43mmol)。获得为米色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-((s)-甲基亚硫酰基)-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰亚胺(20mg；9％)，具有符合的1hnmr。ms：[m+h]=509。实施例7：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(甲基亚砜亚酰基)-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰亚胺(化合物8)-化合物26的对映异构体b化合物8与实施例3相同的操作方式，关于实施例5(132mg；0.27mmol)。得到为灰白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-((r)-甲基亚硫酰基)-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰亚胺(11mg；9％)，具有符合的1hnmr。ms：[m+h]=509。实施例8：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲基亚硫酰基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯-n-甲基亚砜亚胺基化合物2在0℃下将60％氢化钠(9.2mg；0.23mmol)分批加入到n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(甲基亚硫酰基)-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯亚砜亚胺基(90mg；0.18mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.8ml)中的溶液中。将反应介质在0℃的温度下搅拌20分钟，然后滴加碘甲烷(22μl；0.35mmol)。将反应介质在室温下搅拌20小时，水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩，将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，从0至5％甲醇)。得到为白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲基亚硫酰基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯-n-甲基亚砜亚胺基(59.3mg；64％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.85(t,j=7.1hz,6h),1.17(t,j=7.6hz,3h),1.30–1.51(m,3h),1.62–1.71(m,1h),1.80(ddd,j=13.0,4.1,2.0hz,1h),2.08(s,1h),2.34(s,3h),2.59(q,j=7.6hz,2h),3.20(s,3h),3.22–3.41(m,8h),3.90(ddd,j=11.5,4.6,1.9hz,2h),4.04(dd,j=9.5,6.7hz,1h),4.17(dd,j=9.3,5.6hz,1h),6.93–7.00(m,2h),7.14–7.21(m,2h),7.45(d,j=8.8hz,1h),7.74(d,j=2.4hz,1h),7.86(dd,j=8.8,2.5hz,1h).ms:[m+h]=523。实施例9：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲磺酰基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺的合成化合物24在0℃向溶于二氯甲烷(2ml)中的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲磺酰基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(200mg；0.42mmol)分批加入3-氯过苯甲酸(188mg；0.84mmol)mmol)。将反应介质搅拌72小时，水解，用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至50％乙酸乙酯)。获得呈白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲磺酰基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(150mg；71％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86–7.77(m,2h),7.48(d,j=8.7hz,1h),7.24–7.17(m,2h),7.05–6.96(m,2h),4.16(d,j=6.2hz,2h),3.95–3.86(m,2h),3.32–3.25(m,6h),2.61(q,j=7.6hz,2h),2.16–2.09(m,1h),1.77–1.68(m,2h),1.49–1.34(m,3h),1.18(t,j=7.6hz,3h),0.85(d,j=6.6hz,6h).ms:[m+h]=510。实施例10：乙亚硫酰基-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺的合成化合物221.中间体10.1的合成n-(4-乙基苯基)-3-乙基硫烷基-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺将双(二亚苄基丙酮)钯(0)(225mg；0.39mmol)加入到3-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(500mg；0.98mmol)，n,n-二异丙基乙胺(510μl；2.94mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(45mg；0.08mmol)和乙硫醇钠(91mg；1.08mmol)溶于1,4-二噁烷(5ml)中的用氩气脱气15分钟的混合物中。将反应介质在110℃下搅拌1小时，水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：从56％至62％在水中乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。在庚烷中研磨后，得到为白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-3-乙基硫烷基-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(271mg；42％)，具有符合的1hnmr。ms：[m+h]=4922.根据本发明的化合物22的合成在0℃的温度下，向溶于二氯甲烷(5ml)中的n-(4-乙基苯基)-3-乙基硫烷基-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(260mg；0.53mmol)分批加入3-氯过苯甲酸(59mg；0.26mmol)；。将反应介质在室温下搅拌1小时，用10％na2s2o3水溶液进行水解，然后用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，用0.1n氢氧化钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至100％乙酸乙酯)。得到白色固体形式的3-乙基亚硫酰基-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(125mg；47％)。1hnmr(氯仿-d)δ:0.84(dd,j=13.3,6.7hz,6h),1.10(t,j=7.4hz,3h),1.15(t,j=7.6hz,3h),1.33–1.55(m,2h),1.58–1.72(m,2h),1.94–2.12(m,1h),2.56(q,j=7.6hz,2h),2.73(dq,j=13.4,7.4hz,1h),2.99(dq,j=13.5,7.4hz,1h),3.21(dd,j=12.8,6.8hz,1h),3.28–3.45(m,3h),3.84(dd,j=9.0,6.3hz,1h),3.91(dd,j=9.0,6.4hz,1h),3.98(ddd,j=11.6,4.6,1.8hz,2h),6.81(d,j=8.7hz,1h),6.86–6.93(m,2h),7.01–7.08(m,2h),7.50(dd,j=8.6,2.4hz,1h),8.02(d,j=2.4hz,1h).ms:[m+h]=508。实施例11：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-乙基亚砜亚胺基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺的合成化合物18向预先用氩气脱气的3-乙基亚硫酰基-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(110mg；0.22mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酰胺(61mg；0.54mmol)，氧化镁(44mg；1.08mmol)，乙酸铑(ii)(14mg；0.03mmol)和碘代苯二乙酸酯(133mg；0.41mmol)。将反应介质在室温下搅拌16小时，通过硅藻土过滤并浓缩。将所得残余物在甲醇(8ml)中稀释，加入碳酸钾(150mg；1.08mmol)。将反应介质搅拌30分钟，水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：从56％至62％在水中的乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。获得呈灰白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-乙亚砜亚胺基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯磺酰胺(23mg；20％)。1hnmr(氯仿-d)δ:0.93(dd,j=8.4,6.6hz,6h),1.25(q,j=7.4hz,7h),1.46–1.69(m,6h),1.86(ddq,j=11.1,4.5,2.2hz,2h),2.14–2.30(m,1h),2.67(q,j=7.6hz,2h),2.75(s,1h),3.28(dd,j=12.8,7.0hz,1h),3.31–3.45(m,3h),3.49(td,j=11.9,2.2hz,2h),4.00–4.12(m,4h),6.96–7.01(m,2h),7.04(d,j=8.8hz,1h),7.13–7.20(m,2h),7.73(dd,j=8.7,2.4hz,1h),8.12(d,j=2.4hz,1h).ms:[m+h]=523。第二部分：通过反应方案2合成含硫磺酰胺反应方案2：实施例12：n-(4-乙基苯基)-4-(((4-氟四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺的合成化合物301.中间体12.1的合成4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲基硫烷苯磺酰胺将溶于四氢呋喃(95ml)中的4-溴-3-(甲硫基)苯-1-磺酰氯(19.63g；61.83mmol)加入到溶于四氢呋喃(370ml)中的(4-乙基苯基)异丁胺(10.96g；61.83mmol)和吡啶(30ml,371mmol)中。将反应介质在室温下搅拌16小时，然后水解并用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物再吸收在庚烷中并脱水。得到为浅黄色固体形式的4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲基硫烷基-苯磺酰胺(21.31g；78％)，具有符合的1hnmr。ms：[m+h]=444。2.中间体12.2的合成(e)-n-((2-溴-5-(n-(4-乙基苯基)-n-异丁基氨磺酰基)苯基)(甲基)-λ4亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺将溶于四氢呋喃(10ml)的4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲硫基苯磺酰胺(5.00g；11.30mmol)和2,2,2-三氟乙酰胺(1.92g；16.95mmol)在0-5℃下缓慢加入悬浮在四氢呋喃(10ml)中的60％氢化钠(0.41g；10.17mmol)，然后在0-5℃的温度下加入溶解在四氢呋喃(25毫升)中的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(4.85g；16.95mmol)。将介质在室温下搅拌1小时。反应介质用10％柠檬酸溶液进行水解，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用25％亚硫酸钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将残余物再吸收于乙醚中并脱水。获得为白色粉末形式的(e)-n-((2-溴-5-(n-(4-乙基苯基)-n-异丁基氨磺酰基)苯基)(甲基)-λ4-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺(4.76g；76％)，具有符合的1hnmr。ms：[m+h]=554。3.中间体12.3的合成2-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-乙基磺酰亚胺基)苯磺酰胺将碳酸钾(2.79g;20.16mmol)加入到溶解在甲醇(35ml)中的(e)-n-((2-溴-5-(n-(4-乙基苯基)-n-异丁基氨磺酰基)苯基)(甲基)-λ4-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺(3.72g；6.72mmol)中，然后在0℃的温度下缓慢加入3-氯过氧苯甲酸(2.26g；10.08mmol)。将反应介质在室温下搅拌16小时。将反应介质水解，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至80％乙酸乙酯)。得到为白色固体形式的4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(1.51g；47％)。具有符合的1hnmr。ms：[m+h]=474。4.根据本发明的化合物30的合成将60％氢化钠(9mg；0.22mmol)缓慢加入溶解在n,n-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的(4-氟四氢吡喃-4-基)甲醇(28.33mg；0.21mmol)中，然后加入4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(50mg；0.11mmol)。将反应介质在室温下搅拌2小时。反应介质进行不加热水解，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。得到为白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-4-((4-氟四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(46mg；82％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.86(dd,j=6.7,4.6hz,6h),1.19(t,j=7.6hz,3h),1.36–1.51(m,1h),1.76–2.05(m,4h),2.61(q,j=7.6hz,2h),3.19(d,j=1.0hz,3h),3.22–3.32(m,2h),3.63(td,j=11.2,3.0hz,2h),3.80(dt,j=11.2,2.8hz,2h),4.34–4.48(m,3h),6.97–7.04(m,2h),7.17–7.24(m,2h),7.39(d,j=8.8hz,1h),7.70(dd,j=8.7,2.4hz,1h),8.01(d,j=2.4hz,1h).ms:[m+h]=527。以与实施例12所述类似的方法，获得以下结果：实施例30：化合物4-((2,4-二氟苄基)氧基)-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺化合物45将4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(50.0mg；0.11mmol)加入到包含2,4-二氟苄醇(30.5mg；0.21mmol)和碳酸铯(103.2mg；0.32mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(0.50ml)中的搅拌20分钟后的混合物中。将反应介质在80℃的温度下搅拌20小时，进行不加热水解，然后用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩至干。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：乙腈/水/0.1％甲酸)进行纯化。得到白色固体形式的4-((2,4-二氟苄基)氧基)-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(9.4mg；16％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.86(dd,j=6.8,4.4hz,6h),1.19(t,j=7.6hz,3h),1.33–1.53(m,1h),2.62(t,j=7.6hz,2h),3.12(s,3h),4.47(s,1h),5.42(s,2h),7.01(d,j=8.1hz,2h),7.21(d,j=8.0hz,3h),7.38(t,j=9.2hz,1h),7.55(d,j=8.8hz,1h),7.72(dd,j=8.7,2.5hz,1h),7.80(q,j=8.2hz,1h),8.03(d,j=2.5hz,1h).ms:[m+h]=537。实施例31：化合物4-(4-氰基苯氧基)-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺化合物80将60％氢化钠(6.3mg；0.16mmol)加入到溶解在n,n-二甲基甲酰胺(1.0ml)中的(1,1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲醇4-氰基苯酚(13.8mg；0.12mmol)中。将反应介质搅拌20分钟，然后加入4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(50.0mg；0.11mmol)。将反应介质在室温下搅拌1小时，然后在80℃的温度下搅拌16小时。反应介质通过加入冷水进行水解，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，然后用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离，用庚烷/乙酸乙酯(从0至100％乙酸乙酯)洗脱。获得白色固体形式的4-(4-氰基苯氧基)-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(14.5mg；24％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.87(dd,j=6.6,3.9hz,6h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.21–1.31(m,2h),1.39–1.51(m,1h),2.57–2.66(m,2h),3.26(s,3h),3.33–3.39(m,2h),4.66(d,j=1.5hz,1h),7.00–7.07(m,2h),7.20–7.31(m,3h),7.30–7.38(m,2h),7.72(dd,j=8.6,2.4hz,1h),7.93–8.00(m,2h),8.09(d,j=2.4hz,1h).ms:[m+h]=512。第三部分：通过反应方案3合成含硫磺酰胺反应方案3：实施例32：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰胺化合物46将三氟乙酸(0.2ml；2.61mmol)加入到溶于二氯甲烷(1.6ml)中的4-(4-(n-(4-乙基苯基)-n-异丁基氨磺酰基)-2-(s-甲基磺酰亚氨基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.0mg；0.07mmol)。将反应介质在室温下搅拌1小时，浓缩，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用饱和nacl溶液洗涤，并干燥(na2so4)。溶剂蒸发掉。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：乙腈/水/0.1％甲酸)进行纯化。得到为白色粉末形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-(哌啶-4-基氧基)苯磺酰胺(32.1mg；97％)。构象异构体的混合物:1hnmr(dmso-d6)δ:0.86(dd,j=6.6,1.5hz,6h),1.20(t,j=7.6hz,3h),1.46–1.61(m,1h),1.77–1.96(m,2h),1.96–2.15(m,2h),2.57–2.68(m,2h),2.77–2.96(m,2h),3.20(s,3h),3.28–3.38(m,2h),3.98–4.21(m,1h),4.75–5.03(m,1h),6.98–7.06(m,2h),7.16–7.23(m,2h),7.41(d,j=8.8hz,1h),7.64–7.72(m,1h),8.05(d,j=2.5hz,1h).ms:[m+h]=494。实施例33：4-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺化合物47将4-二甲基氨基吡啶(1.6mg；0.01mmol)和乙酸酐(11.2μl；0.12mmol)加入到n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-(哌啶-4-基氧基)苯磺酰胺(65.0mg；0.13mmol)溶于二氯甲烷(2ml)的冷却至-10℃的溶液中。将反应介质在室温下搅拌2小时。将反应介质通过加入饱和碳酸氢钠溶液进行水解，然后用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(na2so4)并浓缩至干。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：乙腈/水/0.1％甲酸)进行纯化。得到白色固体形式的4-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(34.8mg；49％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.86(dd,j=6.6,2.3hz,6h),1.19(t,3h),1.36–1.51(m,1h),1.89–2.07(m,5h),2.61(q,j=7.6hz,2h),2.87(s,3h),3.20(d,j=1.2hz,3h),3.23–3.31(m,5h),4.47(d,j=1.5hz,1h),5.06(t,j=4.1hz,1h),6.98–7.05(m,2h),7.18–7.25(m,2h),7.47(d,j=9.0hz,1h),7.67(dd,j=8.7,2.4hz,1h),8.00(d,j=2.4hz,1h).ms:[m+h]=536。实施例34：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺化合物48将三乙胺(18.3μl；0.13mmol)和甲磺酰氯(10.2μl；0.13mmol)加入到n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰胺(65.0mg；0.13mmol)在二氯甲烷(1.3ml)中的溶液中。将反应介质在室温下搅拌2小时，通过加入饱和碳酸氢钠溶液进行水解，用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠进行干燥并浓缩至干。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。得到为白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺(24.8mg；32％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.86(dd,j=6.7,3.4hz,6h),1.19(t,j=7.6hz,3h),1.36–1.51(m,1h),1.81–1.88(m,2h),1.99(d,j=9.4hz,1h),2.03(s,3h),2.61(q,j=7.6hz,2h),3.19(d,j=1.2hz,3h),3.22–3.31(m,2h),3.43–3.52(m,1h),3.53–3.74(m,3h),4.42(dd,j=3.3,1.5hz,1h),5.02–5.09(m,1h),6.98–7.06(m,2h),7.17–7.25(m,2h),7.47(d,j=8.9hz,1h),7.65(dd,j=8.8,2.4hz,1h),8.02(d,j=2.4hz,1h)).ms:[m+h]=572。实施例35：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰胺的合成化合物49通过与实施例31相同的操作方式，得到为白色粉末形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰胺(68.2mg；100％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.77(dd,j=6.6,4.4hz,6h),1.11(t,j=7.6hz,3h),1.14–1.24(m,2h),1.24–1.43(m,1h),1.70(d,j=13.3hz,2h),1.82–1.89(m,1h),2.45–2.51(m,2h),2.51–2.58(m,2h),2.93(dt,j=12.1,3.3hz,2h),3.11(s,3h),3.18(dd,j=13.0,7.1hz,3h),3.99(dd,j=6.3,2.3hz,2h),4.32(s,1h),6.93(d,j=8.4hz,2h),7.13(d,j=8.4hz,2h),7.30(d,j=8.8hz,1h),7.58(dd,j=8.8,2.5hz,1h),7.92(d,j=2.4hz,1h).ms:[m+h]=508。实施例36：4-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺的合成化合物50使用类似于实施例32的操作方式，获得为白色固体形式的4-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(6.5mg；10％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.85(dd,j=6.7,4.2hz,6h),1.08–1.23(m,5h),1.22–1.35(m,2h),1.43(dt,j=13.4,6.8hz,1h),1.88(d,j=26.7hz,2h),2.01(s,3h),2.09–2.14(m,1h),2.61(q,j=7.6hz,3h),3.08(t,j=12.8hz,1h),3.18(s,3h),3.22–3.30(m,2h),3.87(d,j=13.6hz,1h),4.11(q,j=4.4hz,2h),4.42(d,j=11.5hz,2h),7.01(d,j=7.9hz,2h),7.21(d,j=8.2hz,2h),7.38(d,j=8.8hz,1h),7.67(dd,j=8.8,2.4hz,1h),8.00(d,j=2.4hz,1h).ms:[m+h]=550。实施例37：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((1-(甲基磺酰基哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的合成化合物51用类似于实施例33的操作方法，获得为白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(17.2mg；25％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.85(dd,j=6.7,4.3hz,6h),1.19(t,j=7.6hz,3h),1.37–1.51(m,3h),1.89–2.04(m,3h),2.61(q,j=7.7hz,2h),2.72–2.83(m,2h),2.88(s,3h),3.18(s,3h),3.28(d,j=7.8hz,2h),3.62(d,j=11.5hz,2h),4.09–4.20(m,2h),4.42(s,1h),7.01(d,j=8.0hz,2h),7.21(d,j=8.1hz,2h),7.39(d,j=8.8hz,1h),7.68(dd,j=8.7,2.5hz,1h),8.00(d,j=2.5hz,1h).ms:[m+h]=586。实施例38：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-[(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]苯磺酰胺的合成化合物52将4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(15.0mg；0.03mmol)和4-氨基甲基四氢吡喃(7.5μl；0.06mmol)的混合物在室温下搅拌过夜温度。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。得到为白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-[(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]苯磺酰胺(9.0mg；56％)。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ(ppm)0.84(dd,j=6.7,2.6hz,6h),1.18(t,j=7.7hz,3h),1.28(dd,j=14.5,10.3hz,2h),1.37–1.46(m,1h),1.66(d,j=13.3hz,2h),1.87(s,1h),2.61(q,j=7.4hz,2h),3.01(s,3h),3.17(q,j=6.8,6.4hz,2h),3.24(dd,j=7.4,3.3hz,2h),3.89(dd,j=11.6,4.0hz,2h),4.74(s,1h),6.95(d,j=8.9hz,1h),7.00(d,j=7.9hz,2h),7.20(d,j=8.1hz,2h),7.50(d,j=9.0hz,1h),7.70(d,j=2.3hz,1h),7.84(t,j=5.5hz,1h).ms:[m+h]=508。实施例39：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(甲基((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺的合成化合物53在温度50℃将4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(15.0mg；0.03mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(0.20ml)中的溶液搅拌过夜。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。获得为无色干膜形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(甲基((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(9.0mg；49％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.85(dd,j=6.6,3.2hz,6h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.44(dt,j=13.7,6.8hz,1h),1.58(d,j=13.4hz,2h),1.93(s,1h),2.61(q,j=7.6hz,2h),2.82(s,3h),2.93–3.10(m,2h),3.26(d,j=1.3hz,3h),3.28–3.30(m,2h),3.80–3.87(m,2h),4.50(d,j=1.5hz,1h),7.00(d,j=8.4hz,2h),7.20(d,j=8.3hz,2h),7.56(d,j=8.6hz,1h),7.61(dd,j=8.6,2.2hz,1h),8.13(d,j=2.3hz,1h).ms:[m+h]=522。实施例40：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基苯磺酰胺的合成化合物54将3-氨基甲基氧杂环丁烷盐酸盐(33mg；0.26mmol)和三乙胺(51μl；0.37mmol)加入到溶于n,n-二甲基甲酰胺(250μl)中的4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(50.00mg；0.11mmol)中。将反应介质在50℃下搅拌过夜。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中乙腈/0.1％甲酸)直接纯化。得到为白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)苯磺酰胺(14.0mg；26％)，。1hnmr(dmso-d6)δ:0.84(dd,j=6.7,2.2hz,6h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.35–1.50(m,1h),2.61(q,j=7.7hz,2h),3.00(s,3h),3.25(d,j=6.9hz,2h),3.58(dt,j=14.5,7.1hz,2h),4.35(td,j=6.0,2.8hz,2h),4.70(td,j=6.4,3.3hz,3h),6.99(dd,j=8.5,5.0hz,3h),7.20(d,j=7.8hz,2h),7.51(dd,j=8.8,2.5hz,1h),7.71(d,j=2.5hz,1h),7.82(t,j=5.5hz,1h).ms:[m+h]=480。使用类似于对于实施例40所述的操作方法，获得以下结果：实施例55：n-(4-乙基苯基)-4-(((3-羟基环丁基)甲基)氨基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺的合成化合物61将3-氨基甲基环丁醇盐酸盐(36.33mg；0.26mmol)和碳酸铯(120.43mg；0.37mmol)加入到溶于n,n-二甲基甲酰胺(150μl)中的4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(50.00mg；0.11mmol)。在50℃的温度下将反应介质搅拌过周末。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)直接进行纯化。得到为白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-4-(((3-羟基环丁基)甲基)氨基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(20.0mg；38％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.84(dd,j=6.7,2.4hz,6h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.42(dt,j=13.5,6.7hz,1h),1.56(q,j=8.7hz,1h),1.94–2.07(m,2h),2.27–2.36(m,2h),2.60(q,j=7.6hz,2h),2.99(s,3h),3.24(dd,j=7.3,3.5hz,2h),3.98(dt,j=14.2,7.4hz,1h),4.70(d,j=1.3hz,1h),5.03(t,j=3.1hz,1h),6.91(t,j=8.6hz,1h),6.99(dd,j=8.4,1.6hz,2h),7.17–7.23(m,2h),7.50(dt,j=8.8,2.9hz,1h),7.69(d,j=2.3hz,1h).ms:[m+h]=494。采用类似于实施例55所述的操作方法，获得以下结果：实施例89：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯磺酰胺的合成化合物121将三氟乙酸(0.28ml；3.59mmol)加入到溶于二氯甲烷(2.75ml)中的6-(4-(n-(4-乙基苯基)-n-异丁基氨磺酰基)-2-(s-甲基磺酰亚氨基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(55.0mg；0.09mmol)中。将反应介质在室温下搅拌4小时，真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将残余物再溶于乙醚中并脱水。得到为白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯磺酰胺(44.9mg；880％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.83(dd,j=6.6,3.3hz,6h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.25(s,1h),1.34–1.47(m,1h),2.60(q,j=7.6hz,2h),3.12(d,j=1.8hz,3h),3.23(dd,j=7.2,4.7hz,2h),3.79(s,2h),4.21(d,j=7.3hz,1h),4.37(s,1h),4.40(s,2h),6.61(dd,j=9.1,3.7hz,1h),6.94–7.01(m,2h),7.15–7.23(m,2h),7.41(dd,j=8.8,2.3hz,1h),7.93(dd,j=4.7,2.3hz,1h).ms:[m+h]=492。实施例90：4-(6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺的合成化合物122将4-二甲基氨基吡啶(0.72mg；0.01mmol)和乙酸酐(5.6μl；0.06mmol)加入到4-氧代-1-哌啶-4-基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(29.0mg；0.06mmol)在二氯甲烷(1.45ml)中的溶液中。将反应介质在室温下搅拌30分钟。反应介质用饱和碳酸氢钠溶液进行水解，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。获得白色固体形式的4-(6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(23.10mg；73％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.84(dd,j=6.8,3.4hz,6h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.34–1.47(m,1h),1.76(s,3h),2.60(q,j=7.6hz,2h),3.12(s,3h),3.16–3.28(m,2h),4.03(s,2h),4.21(s,1h),4.31(s,2h),4.45(s,4h),6.61(d,j=8.9hz,1h),6.98(d,j=8.0hz,2h),7.19(d,j=8.0hz,2h),7.43(dd,j=8.8,2.3hz,1h),7.94(d,j=2.3hz,1h).ms:[m+h]=533。实施例91：4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺的合成化合物63在50℃，将4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(50.0mg；0.11mmol)和1-哌嗪-1-基乙酮(67.68mg；0.53mmol)的混合物搅拌过周末。粗产物通过制备型hplc直接纯化(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)。获得白色固体形式的4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(20.0mg；36％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.85(dd,j=6.7,3.5hz,6h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.44(dt,j=13.7,6.9hz,1h),2.61(q,j=7.6hz,2h),3.04(dq,j=23.9,5.3hz,4h),3.34(d,j=1.2hz,3h),3.61(d,j=5.4hz,4h),4.57(d,j=1.4hz,1h),6.97–7.05(m,2h),7.17–7.25(m,2h),7.62(d,j=8.4hz,1h),7.71(dd,j=8.4,2.3hz,1h),8.14(d,j=2.3hz,1h).ms:[m+h]=521。实施例92：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((吡啶-4-基甲基)氨基)苯磺酰胺的合成化合物64在50℃将4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(50.0mg；0.11mmol)和4-吡啶甲基胺(53.62μl；0.53mmol)的混合物搅拌过周末。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：水中乙腈/0.1％甲酸)直接进行纯化。获得为白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((吡啶-4-基甲基)氨基)苯磺酰胺(26.0mg；49％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.83(d,j=6.7hz,6h),1.17(t,j=7.6hz,3h),1.41(hept,j=6.7hz,1h),2.59(q,j=7.5hz,2h),3.11(s,3h),3.23(dd,j=7.3,2.5hz,2h),4.64(d,j=5.9hz,2h),4.79(s,1h),6.75(d,j=8.8hz,1h),6.97(d,j=7.9hz,2h),7.18(d,j=8.0hz,2h),7.36(d,j=5.1hz,2h),7.44(dd,j=9.1,2.4hz,1h),7.76(d,j=2.4hz,1h),8.21(t,j=6.0hz,1h),8.54(d,j=5.2hz,2h).ms:[m+h]=501。按照与对于实施例92所描述的方法类似的方法，获得以下结果：实施例103：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((嘧啶-4-基甲基)氨基)苯磺酰胺的合成化合物133将4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(50.0mg；0.11mmol)和4-(氨基甲基)嘧啶(34.6mg；0.32mmol)引入到微波管中。将反应介质在100℃，在微波下搅拌30分钟。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。得到米色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((嘧啶-4-基甲基)氨基)苯磺酰胺(15.0mg；28％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.83(dd,j=6.6,1.5hz,6h),1.17(t,j=7.6hz,3h),1.41(dt,j=13.7,6.8hz,1h),2.60(q,j=7.6hz,2h),3.11(d,j=1.0hz,3h),3.24(dd,j=7.4,1.4hz,2h),4.72(dd,j=5.7,1.9hz,2h),4.75–4.79(m,1h),6.81(d,j=8.9hz,1h),6.93–7.01(m,2h),7.15–7.23(m,2h),7.47(dd,j=8.8,2.3hz,1h),7.50(dd,j=5.2,1.4hz,1h),7.77(d,j=2.3hz,1h),8.35(t,j=5.9hz,1h),8.77(d,j=5.2hz,1h),9.17(d,j=1.4hz,1h).ms:[m+h]=502。实施例107：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)苯磺酰胺的合成将4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(50.0mg；0.11mmol)加入到溶于二甲基亚砜(2ml)中的1,4-氧氮杂环庚烷(16.0mg；0.16mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.11ml；0.63mmol)。在微波下将反应介质在150℃的温度持续20分钟。将反应介质用1n盐酸溶液进行水解并稀释，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并真空浓缩。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)直接进行纯化。得到白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)苯磺酰胺(23.8mg；46％)。1hnmr(甲醇-d4)δ:0.93(d,j=6.7hz,6h),1.25(t,j=7.6hz,3h),1.49–1.64(m,1h),2.09(p,j=6.0hz,2h),2.67(q,j=7.6hz,2h),3.39(d,j=7.3hz,2h),3.48(s,3h),3.90(dd,j=6.2,3.5hz,2h),3.95(t,j=6.1hz,2h),6.98–7.05(m,2h),7.17–7.24(m,2h),7.66(d,j=8.4hz,1h),7.74(dd,j=8.4,2.3hz,1h),8.23(d,j=2.2hz,1h).ms:[m+h]=494。实施例110：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成化合物140将哌嗪(18.2mg；0.21mmol)加入到4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(50.00mg；0.11mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(200μl)中的溶液中。将反应介质在60℃下搅拌过夜。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.2％碳酸铵)进行纯化。获得呈白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(30.0mg；53％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.85(dd,j=6.6,3.5hz,6h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.43(dt,j=13.8,6.9hz,1h),2.61(q,j=7.6hz,2h),2.87(t,j=4.7hz,4h),2.99(d,j=5.0hz,4h),3.35(s,3h),4.53(s,1h),6.97–7.04(m,2h),7.21(d,j=8.4hz,2h),7.59(d,j=8.5hz,1h),7.69(dd,j=8.4,2.3hz,1h),8.14(d,j=2.3hz,1h).ms:[m+h]479。实施例111：n-(4-乙基苯基)-4-(((3-羟基环丁基)甲基)氨基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺的合成化合物141在0℃将3-氯过苯甲酸(24.4mg；0.11mmol)加入到溶解在二氯甲烷(250μl)中的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-硫代吗啉基苯磺酰胺(27.0mg；0.05mmol)中。将反应介质在室温下搅拌5小时，用1n氢氧化钠溶液进行水解，用二氯甲烷进行萃取。将有机相合并，用水洗涤，干燥(mgso4)并真空浓缩。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。获得呈灰白色固体形式的4-(1,1-二氧代硫代吗啉基)-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(8.0mg；28％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.86(d,j=6.6hz,6h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.43(dt,j=13.5,6.8hz,1h),2.61(q,j=7.6hz,2h),3.31(d,j=7.8hz,2h),3.35-3.40(m,7h),3.49(dd,j=6.8,3.4hz,4h),6.94–7.05(m,2h),7.17–7.25(m,2h),7.83–7.91(m,3h).ms:[m+h]529。第iii部分：通过反应方案3合成含硫磺酰胺反应方案3实施例112：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-(2-吗啉基乙基)苯磺酰胺的合成化合物651.中间体112.1的合成n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚胺基)-4-乙烯基苯磺酰胺将碳酸铯(206.45mg；0.63mmol)，n-(2-环氧乙烷基甲基)氨基甲酸叔丁酯(101.66mg；0.42mmol)和水(0.40ml)加入到4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(100.0mg；0.21mmol)在1,4-二噁烷(1.2ml)中的溶液中。将反应介质在氩气下脱气10分钟，然后加入双(三叔丁基膦)钯(0)(10.79mg；0.02mmol；0.10当量)。将反应介质在90℃下搅拌2小时，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯冲洗。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩至干。粗产物通过硅胶色谱(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至100％乙酸乙酯)进行纯化。得到无色油形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-乙烯基苯磺酰胺(70.0mg；79％)，具有符合的1hnmr。ms：[m+h]=422。2.化合物n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-(2-吗啉基乙基)苯磺酰胺的合成在室温下将n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-乙烯基苯磺酰胺(70.0mg；0.17mmol；1.00当量)和吗啉(1.0ml；11.59mmol)的混合物搅拌30分钟。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。得到呈赭色粉末形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-(2-吗啉基乙基)苯磺酰胺(25.00mg；29.59％)。1hnmr(dmso-d6)δ:1.10(d,j=6.5hz,6h),1.43(t,j=7.6hz,3h),1.69(dt,j=13.4,6.8hz,1h),2.71(d,j=5.4hz,2h),2.83–2.90(m,2h),3.36(s,8h),3.84(t,j=4.5hz,3h),4.79(s,1h),7.24(d,j=8.0hz,2h),7.45(d,j=8.0hz,2h),7.95(s,2h),8.32(s,1h).ms:[m+h]=508。第iv部分：通过反应方案4合成含硫磺酰胺反应方案4实施例113：n-(2,4-二甲基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的合成化合物1421.中间体113.1的合成(2,4-二甲基苯基)异丁基胺将2,4-二甲基苯胺(30ml；0.24mol)和异丁醛(20ml；0.22mol)在四氢呋喃(320ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟，然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(70g；0.33mol)。将反应介质在室温下搅拌3小时，水解并用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤并干燥(mgso4)。溶剂蒸发掉。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至10％乙酸乙酯)。得到黄色油形式的(2,4-二甲基苯基)异丁胺(29.9g；77％)，具有符合的nmr。ms：[m+h]=177。2.中间体113.2的合成4-溴-苯-1,3-二磺酰氯将4-溴苯磺酰氯(50g；0.20mol)和氯磺酸(260ml；3.91mol)的混合物在150℃下搅拌6小时。将反应介质缓慢且小心地倒入水和冰的混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。将有机相合并，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。得到呈灰色粉末形式的4-溴-苯-1,3-二磺酰氯(54g；78％)，具有符合的nmr。ms：[m+h]=1773.中间体113.3的合成2-溴-5-[(2,4-二甲基苯基)异丁基氨磺酰基]苯磺酰氯将溶解在四氢呋喃(5ml)中的4-溴-苯-1,3-二磺酰氯(1.0g；2.82mmol)加入到溶于四氢呋喃(20ml)中的(2,4-二甲基苯基)异丁胺(0.50g；2.82mmol)和吡啶(1.4ml；17.0mmol)中。将反应介质在室温下搅拌16小时。将反应介质水解，然后用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用1m盐酸水溶液洗涤，然后用饱和nacl溶液洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。得到黄色油形式的2-溴-5-[(2,4-二甲基苯基)异丁基氨磺酰基]苯磺酰氯(1.23g；88％)，具有符合的nmr。4.中间体113.4的合成4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲基硫烷基-苯磺酰胺将溶解在甲苯(8ml)中的2-溴-5-[(2,4-二甲基苯基)异丁基氨磺酰基]苯磺酰氯(1.67g；3.37mmol)缓慢加入悬浮于甲苯(17ml)中的三苯基膦(2.66g；10.12mmol))。将反应介质在90℃下搅拌4小时。将反应介质在真空下浓缩，并不经纯化地溶于n,n-二甲基甲酰胺(14.5ml)中，然后加入碳酸钾(0.51g；3.72mmol)和碘甲烷(0.32ml；5.08mmol)。将反应介质在室温下搅拌20分钟，水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤并干燥(na2so4)。溶剂蒸发掉。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至10％乙酸乙酯)。得到白色固体形式的4-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-3-甲基硫烷基苯磺酰胺(775.30mg；52％)，具有符合的nmr.ms：[m-h]=441。5.中间体113.5的合成(e)-n-((2-溴-5-(n-(2,4-二甲基苯基)-n-异丁基氨磺酰基)苯基)(甲基)-λ4-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺溶于四氢呋喃(1.51ml)中的4-溴-n-(2,4-二甲基苯基)-n-异丁基-3-甲硫基苯磺酰胺(755.0mg；1.71mmol)和2,2,2-三氟乙酰胺(289.34mg；2.56mmol)在0-5℃下缓慢加入悬浮在四氢呋喃(3.78ml)中的60％氢化钠(61.43mg；1.54mmol)中。然后加入溶解在四氢呋喃(1.5ml)中的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(732mg；2.56mmol)。将介质在室温下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液进行水解，用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，然后用10％柠檬酸溶液洗涤，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，然后用25％亚硫酸钠溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤两次，并干燥(na2so4)。将溶剂蒸发掉。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至50％乙酸乙酯)。获得为白色粉末形式的(e)-n-((2-溴-5-(n-(2,4-二甲基苯基)-n-异丁基氨磺酰基)苯基)(甲基)-λ4亚硫基)-2,2,2-三氟乙酰胺(233.0mg；25％)，具有符合的1hnmr。ms：[m-h]=552。6.中间体113.6的合成4-溴-n-(2,4-二甲基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚胺基)苯磺酰胺将碳酸钾(172.30mg；1.25mmol)加入到溶解在甲醇(2.3ml)中的(e)-n-((2-溴-5-(n-(4-乙基苯基)-n-异丁基氨磺酰基)苯基)(甲基)-λ4-亚硫基)-2,2,2-三氟乙酰胺(230.0mg；0.42mmol)，然后在0℃缓慢加入3-氯过氧苯甲酸(139.7mg，0.62mmol)。将反应介质在室温下搅拌3天。将反应介质水解，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤并干燥(na2so4)。将溶剂蒸发掉。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至80％乙酸乙酯)。得到白色固体形式的4-溴-n-(2,4-二甲基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚胺基)苯磺酰胺(70.8mg；36％)，具有符合的nmr。ms：[m+h]=4757.n-(2,4-二甲基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的合成将60％氢化钠(8.74mg；0.22mmol)在0℃下缓慢加入溶于n,n-二甲基甲酰胺(1.38ml)中的(四氢吡喃-4-基)甲醇(18.62mg；0.16mmol)，随后通过4-溴-n-(2,4-二甲基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(69.0mg；0.15mmol)。将反应介质在室温下搅拌2小时，然后在80℃下搅拌1小时。反应介质不加热水解，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤并干燥(na2so4)。溶剂蒸发掉。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。得到白色固体的形式的n-(2,4-二甲基苯基)-n-异丁基-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(44.81mg；59.54％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.76(dd,j=6.8,3.2hz,3h),0.82–0.91(m,1h),0.95(t,j=6.7hz,3h),1.25(q,j=3.6,2.6hz,1h),1.40(p,j=4.2hz,2h),1.43(s,1h),1.75(d,j=7.5hz,1h),2.23–2.32(m,6h),3.06(ddd,j=21.2,13.1,4.6hz,1h),3.20(dd,j=2.7,1.2hz,3h),3.35–3.44(m,2h),3.87–3.95(m,2h),4.12(dd,j=6.3,3.6hz,2h),4.45(dd,j=50.6,1.5hz,1h),6.58(dd,j=16.3,8.1hz,1h),6.94(dd,j=8.1,2.0hz,1h),7.13(s,1h),7.41(d,j=8.9hz,1h),7.74(td,j=8.6,2.5hz,1h),8.05(dd,j=4.9,2.4hz,1h).ms:[m+h]=509。第v部分：通过反应方案5合成含硫磺酰胺反应方案5实施例114：n-异丙基-n-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的合成化合物1431.中间体114.1的合成异丙基(4-甲氧基-2-甲基-苯基)胺将三乙酰氧基硼氢化钠(4.63g；21.9mmol)加入到4-甲氧基-2-甲基苯胺(2.0g；14.6mmol)在丙酮(20ml)中的溶液中。在微波照射下，将反应介质在70℃的温度下加热10分钟。将反应介质倒入冰中，并用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至15％乙酸乙酯)。得到具有符合nmr的为黄色油形式的异丙基(4-甲氧基-2-甲基苯基)胺(1.43g；55％)。ms：[m+h]=1802.中间体114.2的合成4-溴-n-异丙基-n-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基硫烷基苯磺酰胺将4-溴-3-(甲硫基)苯-1-磺酰氯(500mg；1.57mmol)加入到异丙基(4-甲氧基-2-甲基苯基)胺(290mg；1.62mmol)和吡啶(2.4ml)中。在微波照射下，将反应介质在100℃的温度下加热20分钟，水解并用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用1n盐酸溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，并干燥(mgso4)。溶剂蒸发掉。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，0至40％乙酸乙酯)。得到具有符合的nmr的为黄色油形式的4-溴-n-异丙基-n-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基硫基苯磺酰胺(570mg；81％)。ms：[m+h]=4443.中间体114.3的合成(e)-n-((2-溴-5-(n-异丙基-n-(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)(甲基)-λ4硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺将溶于四氢呋喃(1.1ml)中的4-溴-n-异丙基-n-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲硫基苯磺酰胺(565mg；1.27mmol)和2,2,2-三氟乙酰胺(215.6mg；1.91mmol)缓慢加入到在0-5℃的悬浮于四氢呋喃(2.8ml)中的60％氢化钠(45.8mg；1.14mmol)中，然后加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(545.3mg；1.91mmol)在四氢呋喃(1.13ml)中的溶液。将介质在室温下搅拌2小时，加入10％柠檬酸溶液进行水解，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，然后用25％亚硫酸钠溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤两次，并干燥(na2so4)。将溶剂蒸发掉。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至60％乙酸乙酯)。获得具有符合nmr的呈无色油形式的(e)-n-((2-溴-5-(n-异丙基-n-(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)(甲基)-λ4-亚硫基)-2,2,2-三氟乙酰胺(706mg；100％)。ms：[m-h]=5574.中间体114.4的合成4-溴-n-异丙基-n-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺将碳酸钾(549mg；3.97mmol)加入到溶于甲醇(7.4ml)中的(e)-n-((2-溴-5-(n-异丙基-n-(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨磺酰基)苯基)(甲基)-λ4-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺(735mg；1.32mmol)中，然后在0℃下缓慢加入3-氯过氧苯甲酸(445mg；1.98mmol)。将反应介质在室温下搅拌2小时，水解，然后用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤并干燥(mgso4)。将溶剂蒸发掉。将粗产物在硅胶上进行层析分离(庚烷/乙酸乙酯，从40％至80％乙酸乙酯)。得到具有符合nmr的为白色固体形式的4-溴-n-异丙基-n-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(211.6mg；34％)。ms：[m+h]=4775.n-异丙基-n-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺的合成在0℃下将60％氢化钠(12.6mg；0.32mmol)缓慢加入到溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的(四氢吡喃-4-基)甲醇(26.8mg；0.23mmol)中，然后加入4-溴-n-异丙基-n-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-(s-甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(100mg；0.21mmol)。将反应介质在室温下搅拌1小时，在60℃的温度下搅拌90分钟，然后水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，然后用饱和氯化钠溶液洗涤并干燥(na2so4)。将溶剂蒸发掉。产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，从0至10％甲醇)。获得为白色固体形式的n-异丙基-n-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-(s-甲基磺酰亚氨基)-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(76.2mg；71％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.79–0.93(m,4h),0.98(dd,j=6.8,2.1hz,3h),1.26(dd,j=10.8,4.6hz,2h),1.41(tdd,j=12.3,7.6,4.4hz,2h),1.75(t,j=11.7hz,2h),2.10(d,j=8.7hz,1h),2.25(d,j=8.3hz,3h),3.19(d,j=1.2hz,3h),3.33–3.43(m,2h),3.82–3.99(m,2h),4.02–4.19(m,2h),4.34–4.55(m,2h),6.57–6.76(m,2h),6.92(t,j=2.2hz,1h),7.41(dd,j=8.8,2.9hz,1h),7.84(dd,j=8.7,2.4hz,1h),8.14(t,j=2.7hz,1h).ms：[m+h]=511。第vi部分：通过反应方案6合成含硫磺酰胺反应方案6实施例116：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基硫烷基)苯磺酰胺的合成化合物681.中间体116.1的合成n-(4-乙基苯基)-4-氟-n-异丁基苯磺酰胺将4-氟苯磺酰氯(2.78g；14.27mmol)加入到溶解在二氯甲烷(25ml)中的(4-乙基苯基)异丁胺(2.3g；12.28mmol)和二异丙胺(5.5ml；67.69mmol)中。将反应介质在室温下搅拌16小时，水解并用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至10％乙酸乙酯)。得到n-(4-乙基苯基)-4-氟-n-异丁基苯磺酰胺(2.09g；48％)，其为橙黄色固体形式，具有符合的1hnmr。ms：[m+h]=3362.中间体116.2的合成双[4-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基]硫代苯]二硫化物在80℃下搅拌在1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中的n-(4-乙基苯基)-4-氟-n-异丁基苯磺酰胺(1.0g；2.98mmol)和硫化氢钠(2.1g；37.26mmol)的混合物2小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应介质用乙酸乙酯进行稀释，并通过加入浓hcl进行酸化，然后萃取。将有机相合并，用水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩至干。得到的双[4-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基]硫代苯]二硫化物(1.04g；50％)直接用于后面反应中。ms：[m+h]=6983.n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基硫烷基)苯磺酰胺的合成将碳酸钾(0.41g；2.96mmol)加入到在n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中的双[4-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基]硫代苯]二硫化物(1.03g；1.48mmol)的溶液中。将反应介质搅拌5分钟，然后加入4-(溴甲基)四氢吡喃(0.53g；2.96mmol)，然后加入甲醛次硫酸钠(0.60g；4.44mmol)和水(20μl；1.10mmol)。将反应介质在室温下搅拌1小时，水解并用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从5至30％乙酸乙酯)。获得为固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基硫烷基)苯磺酰胺(1.10g；83％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55–7.34(m,4h),7.23–7.15(m,2h),7.02–6.93(m,2h),3.90–3.81(m,2h),3.30–3.21(m,3h),3.02(d,j=6.6hz,2h),2.60(q,j=7.6hz,2h),1.79–1.68(m,2h),1.48–1.36(m,1h),1.36–1.22(m,1h),1.18(t,j=7.6hz,3h),0.84(d,j=6.7hz,6h).ms：[m+h]=448。实施例117：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基亚硫酰基)苯磺酰胺的合成化合物29将3-氯过苯甲酸(414mg；1.85mmol)分批加入到n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基硫烷基)苯磺酰胺(787mg；1.76mmol)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中。将介质搅拌3小时30分钟。在0℃下滴加13ml的1n氢氧化钠溶液，然后加入13ml水。反应介质用二氯甲烷进行萃取。有机相用硫代硫酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得油从二氯甲烷和庚烷中沉淀。滤出固体，用庚烷冲洗并干燥。获得呈白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基亚硫酰基)苯磺酰胺(755mg；88％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.86(d,j=6.6hz,7h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.51–1.24(m,3h),1.55(d,j=13.3hz,1h),1.83(d,j=13.0hz,1h),2.16–1.98(m,1h),2.60(q,j=7.6hz,2h),2.81(dd,j=13.1,5.0hz,1h),2.93(dd,j=13.2,8.6hz,1h),3.38–3.28(m,4h),3.95–3.70(m,2h),7.08–6.85(m,2h),7.27–7.14(m,2h),7.80–7.66(m,2h),7.95–7.81(m,2h).ms：[m+h]=464。化合物n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基亚硫酰基)苯磺酰胺(450mg；1.11mmol)通过手性sfc进行层析分离，以分离下列两种对映体(化合物13和化合物14)：[超临界条件：100巴，70℃；chiralpakic250×4.6mm5μ柱，洗脱剂：co2/乙醇：30%乙醇]。实施例118：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基亚硫酰基)苯磺酰亚胺-化合物29的对映异构体a(化合物13)(150mg；22％)，为白色结晶固体形式1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91–7.84(m,2h),7.76–7.69(m,2h),7.20(d,j=8.4hz,2h),6.98(d,j=8.3hz,2h),3.84(dd,j=22.1,12.3hz,2h),3.45–3.17(m,4h),2.93(dd,j=13.2,8.6hz,1h),2.81(dd,j=13.1,5.0hz,1h),2.66–2.48(m,2h),2.08(dddd,j=19.9,12.3,8.7,4.1hz,1h),1.89–1.79(m,1h),1.60–1.25(m,4h),1.18(t,j=7.6hz,3h),0.86(d,j=6.7hz,6h).保留时间(手性sfc)为6.92分钟。实施例119：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基亚硫酰基)苯磺酰胺(化合物14)-化合物29的对映异构体b(120mg；18%)为白色固体形式。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92–7.80(m,2h),7.80–7.64(m,2h),7.28–7.11(m,2h),7.04–6.92(m,2h),3.85(ddd,j=21.3,10.9,4.2hz,2h),3.47–3.18(m,4h),2.93(dd,j=13.2,8.6hz,1h),2.81(dd,j=13.1,5.0hz,1h),2.61(q,j=7.6hz,2h),2.08(dtt,j=19.8,8.2,4.1hz,1h),1.94–1.72(m,1h),1.64–1.24(m,4h),1.18(t,j=7.6hz,3h),0.86(d,j=6.7hz,6h).保留时间(手性sfc)为9.31分钟。实施例120：n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基亚砜亚胺基)苯磺酰胺的合成化合物28将2,2,2-三氟乙酰胺(121mg；1.07mmol)，氧化镁(87mg；2.15mmol)，乙酸铑(ii)二聚体(28mg；0.06mmol)和二乙酸碘苯(263mg；0.82mmol)加入到预先用氩气脱气的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基亚硫酰基)苯磺酰胺(199mg；0.43mmol)在二氯甲烷(7ml)中的溶液中。将反应介质在室温下搅拌20小时，通过硅藻土过滤并浓缩。将所得残余物在甲醇(7ml)中稀释，加入碳酸钾(297mg；2.15mmol)。将介质在室温下搅拌30分钟，水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：10/90庚烷/乙酸乙酯)。获得乳白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基亚砜亚胺基)苯磺酰胺(87mg；41％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.86(dd,j=6.8,1.9hz,6h),1.35–1.06(m,5h),1.44(dt,j=13.5,6.9hz,1h),1.77–1.50(m,2h),2.06(t,j=9.2hz,1h),2.61(d,j=7.6hz,2h),3.29–3.16(m,3h),3.37(d,j=7.2hz,2h),3.76(dt,j=11.7,3.1hz,2h),4.55(s,1h),7.07–6.84(m,2h),7.19(dd,j=8.6,2.0hz,2h),7.89–7.62(m,2h),8.09(dd,j=8.4,2.0hz,2h).ms：[m+h]=479。第vii部分:通过反应方案7合成含硫磺酰胺反应方案7实施例121：5-[(4-乙基苯基)异丁基-氨磺酰基]-2-(四氢吡喃-4-基甲硫基)苯甲酸甲酯的合成化合物171.中间体121.1的合成5-[(4-乙基苯基)异丁基-氨磺酰基]-2-氟苯甲酸甲酯将5-氯磺酰基-2-氟苯甲酸甲酯(720mg；2.85mmol)加入到溶于四氢呋喃(16ml)中的(4-乙基苯基)异丁胺(0.95g；4.27mmol)和吡啶(1.38ml；0.02mol；6.00当量))。将反应介质在室温下搅拌16小时，水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从5至20％乙酸乙酯)。得到具有符合1hnmr的呈米色固体形式的5-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基]-2-氟苯甲酸甲酯(800mg；71％)。ms：[m+h]=3942.中间体121.2的合成双[(四氢吡喃-4-基)甲烷二硫醚将4-(溴甲基)四氢吡喃(1.0g；5.58mmol)和硫化氢钠(0.44g；7.82mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。反应介质用醚稀释，通过加入浓hcl进行酸化，然后萃取。将有机相合并，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。获得的为透明油形式的双[(四氢吡喃-4-基)甲烷二硫醚(565.00mg；77％))直接用于后面反应。ms：[m+h]=2633.5-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基]-2-(四氢吡喃-4-基甲基硫基)苯甲酸甲酯的合成将碳酸钾(81mg；0.59mmol)加入到5-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基]-2-氟苯甲酸甲酯(200mg；0.51mmol)和双(四氢吡喃-4-基)甲烷二硫醚(133.39mg；0.51mmol；1.00当量)在乙腈(2ml)中的溶液中。将反应介质在室温下搅拌16小时，水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离，用庚烷/乙酸乙酯：5至20％乙酸乙酯洗脱。获得白色固体形式的5-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基]-2-(四氢吡喃-4-基甲基硫基)苯甲酸甲酯(214mg；83％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.85(d,j=6.6hz,7h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.37(dtd,j=36.3,12.9,12.1,7.3hz,3h),1.91–1.70(m,4h),2.61(q,j=7.6hz,2h),2.98(d,j=6.7hz,2h),3.35–3.24(m,4h),3.91–3.80(m,5h),7.05–6.98(m,2h),7.23–7.17(m,2h),7.66–7.59(m,2h),7.89(d,j=1.9hz,1h).ms：[m+h]=506。实施例122：5-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基]-2-(四氢吡喃-4-基甲基亚硫酰基)苯甲酸甲酯的合成化合物16将3-氯过苯甲酸(70mg；0.31mmol)加入到在0℃温度的5-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基]-2-(四氢吡喃-4-基甲基硫基)苯甲酸甲酯(150mg；0.30mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。将反应介质搅拌2小时。在0℃下滴加1n氢氧化钠，然后加入水，然后用二氯甲烷进行萃取该反应介质。有机相用硫代硫酸钠水溶液进行洗涤，用硫酸镁进行干燥，过滤并蒸发。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，10至30％乙酸乙酯)。获得为白色固体形式的5-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基]-2-(四氢吡喃-4-基甲基亚硫酰基)苯甲酸甲酯(140mg；90％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.86(dd,j=6.7,4.0hz,6h),1.19(t,j=7.6hz,3h),1.67–1.23(m,3h),1.97(dd,j=16.3,5.1hz,1h),2.66–2.55(m,3h),2.22(s,1h),3.09(dd,j=12.8,9.7hz,1h),3.44–3.31(m,4h),3.89(s,5h),7.07–6.97(m,2h),7.22(d,j=8.3hz,2h),8.02(d,j=1.9hz,1h),8.08(dd,j=8.3,2.0hz,1h),8.30(d,j=8.3hz,1h).ms：[m+h]=522。实施例123：5-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基]-2-(四氢吡喃-4-基甲基硫基)苯甲酸的合成化合物23在60℃的温度下搅拌5-[(4-乙基苯基)异丁基-氨磺酰基]-2-(四氢吡喃-4-基甲基硫基)四氢吡喃-4-基苯甲酸甲酯(277mg；0.47mmol)和氢氧化锂(0.70ml；1.00m；0.70mmol)在四氢呋喃(6.93ml)中的混合物24小时。反应介质用1n氢氧化钠水解，用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用1n氢氧化钠洗涤。将水相合并，用hcl酸化，用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离，用庚烷/乙酸乙酯+1％acoh，从10至50％乙酸乙酯进行洗脱。在从甲醇和二氯甲烷的混合物中结晶后，得到固体形式的5-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基]-2-(四氢吡喃-4-基甲基硫基)苯甲酸(87.00mg；36％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.85(d,j=6.6hz,6h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.50–1.24(m,3h),1.89–1.67(m,3h),2.66–2.55(m,2h),2.94(d,j=6.6hz,2h),3.30(d,j=7.1hz,3h),4.03–3.71(m,2h),7.04–6.97(m,2h),7.25–7.16(m,2h),7.59(s,2h),8.10–7.74(m,1h),13.46(s,1h).ms：[m+h]=492。实施例124：n-(4-乙基苯基)-3-羟甲基-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基硫烷基)苯磺酰胺的合成化合物21将硼氢化锂(9mg；0.40mmol)加入到在四氢呋喃(3ml)中的5-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基]-2-(四氢吡喃-4-基甲基硫基)苯甲酸甲酯(113mg；0.22mmol)。将反应介质在室温下搅拌16小时，用5％柠檬酸水解1小时，用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：80/20庚烷/乙酸乙酯)。获得呈白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-3-羟甲基-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基硫基)苯磺酰胺(106mg；96％)。1hnmr(氯仿-d)δ:0.84(d,j=6.7hz,6h),1.16(t,j=7.6hz,3h),1.35(qd,j=13.1,12.4,3.6hz,2h),1.50(hept,j=6.7hz,1h),1.73(d,j=12.3hz,1h),2.51–2.62(m,2h),2.64(d,j=1.7hz,2h),2.87(d,j=6.5hz,2h),3.22(d,j=7.4hz,2h),3.31(td,j=11.8,1.9hz,2h),3.92(ddd,j=12.5,4.6,1.5hz,2h),4.65(s,2h),6.87–6.94(m,2h),7.06(d,j=8.3hz,2h),7.19(d,j=8.2hz,1h),7.33(dd,j=8.3,2.2hz,1h),7.56(d,j=2.1hz,1h).ms：[m+h]=478。实施例125：n-(4-乙基苯基)-3-羟甲基-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基亚硫酰基)苯磺酰胺的合成化合物15将3-氯过氧苯甲酸(302.47mg；1.35mmol)加入到n-(4-乙基苯基)-3-羟甲基-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基硫烷基)苯磺酰胺(614.00mg；1.29mmol)在二氯甲烷(20.00ml)中的溶液中。将介质在室温下搅拌4小时。在0℃的温度下，将反应介质加入水中，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用盐水进行洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物在硅胶上进行层析分离(用庚烷/乙酸乙酯，从50至100％乙酸乙酯洗脱)。获得呈白色固体形式的n-(4-乙基苯基)-3-羟甲基-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基亚硫酰基)苯磺酰胺(455mg；71％)。1hnmr(dmso-d6)δ0.84(d,j=6.7hz,6h),1.16(t,j=7.6hz,3h),1.19–1.50(m,3h),1.47–1.63(m,1h),1.86(ddd,j=13.1,3.9,2.1hz,1h),2.12(dq,j=15.5,5.7,4.0hz,2h),2.55–2.69(m,3h),2.94(dd,j=13.2,9.4hz,1h),3.33(d,j=3.1hz,3h),3.74–3.95(m,2h),4.60(dd,j=5.3,3.3hz,2h),5.65(dd,j=5.9,4.8hz,1h),6.86–7.07(m,2h),7.10–7.30(m,2h),7.57–7.76(m,2h),8.01(d,j=8.1hz,1h).ms：[m+h]=494。化合物15(377mg；0.76mmol)通过手性sfc进行层析分离，以分离下述两种对映异构体[超临界条件：100巴，70℃；chiralpakic250×4.6mm5μ柱，洗脱剂：co2/甲醇：45％甲醇]实施例126：n-(4-乙基苯基)-3-羟甲基-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基亚硫酰基)苯磺酰胺(化合物11)-化合物15的对映异构体a(146mg；39%)为白色固体形式。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.01(d,j=8.1hz,1h),7.76–7.57(m,2h),7.30–7.10(m,2h),7.07–6.86(m,2h),5.65(dd,j=5.9,4.8hz,1h),4.60(dd,j=5.3,3.3hz,2h),3.95–3.74(m,1h),3.33(d,j=3.1hz,2h),2.94(dd,j=13.2,9.4hz,1h),2.69–2.55(m,2h),2.12(dq,j=15.5,5.7,4.0hz,1h),1.86(ddd,j=13.1,3.9,2.1hz,1h),1.63–1.47(m,1h),1.50–1.19(m,2h),1.16(t,j=7.6hz,3h),0.84(d,j=6.7hz,6h).保留时间(手性sfc)为2.49分钟。实施例127：n-(4-乙基苯基)-3-羟甲基-n-异丁基-4-(四氢吡喃-4-基甲基亚硫酰基)苯磺酰胺(化合物12)-化合物15的对映异构体b(134mg；36％)，呈白色固体形式1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.01(d,j=8.1hz,1h),7.76–7.57(m,2h),7.30–7.10(m,2h),7.07–6.86(m,2h),5.65(dd,j=5.9,4.8hz,1h),4.60(dd,j=5.3,3.3hz,2h),3.95–3.74(m,1h),3.33(d,j=3.1hz,2h),2.94(dd,j=13.2,9.4hz,1h),2.69–2.55(m,2h),2.12(dq,j=15.5,5.7,4.0hz,1h),1.86(ddd,j=13.1,3.9,2.1hz,1h),1.63–1.47(m,1h),1.50–1.19(m,2h),1.16(t,j=7.6hz,3h),0.84(d,j=6.7hz,6h).保留时间(手性sfc)为2.92分钟。第viii部分：通过反应方案合成含硫磺酰胺8反应方案8实施例128：3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺的合成化合物101.中间体128.1的合成3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酰氯将4h-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(4.0g；24.21mmol)缓慢加入到冷却至10℃的氯磺酸(6.5ml；96.84mmol)中。温度保持在20℃以下。将反应介质在室温下搅拌1小时，然后加热至65℃，缓慢倒入冰中，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥并浓缩。将残余物溶于乙醚中并脱水。得到为赭色粉末形式的3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酰氯(4.88g；76％)。ms：[m+h]=2622.根据本发明的化合物10的合成将3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酰氯(3.27g；12.41mmol)加入到溶于四氢呋喃(5.4ml)中的(4-乙基苯基)异丁胺(2g；11.28mmol)和吡啶(40ml；495.56mmol)。将反应介质在室温下搅拌2小时，水解并用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用1n盐酸溶液、用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至50％乙酸乙酯)。得到为黄色固体形式的3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺(2.53g；55％)。1hnmr(氯仿-d)δ:0.93(d,j=6.7hz,7h),1.25(td,j=7.6,4.3hz,4h),1.53–1.67(m,2h),2.67(q,j=7.6hz,2h),3.32(d,j=7.4hz,2h),3.50(s,2h),6.94–7.04(m,2h),7.07(d,j=1.9hz,1h),7.12–7.20(m,2h),7.22(dd,j=8.2,1.8hz,1h),7.41(d,j=8.2hz,1h),8.28(s,1h).ms：[m+h]=405。实施例129：3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺的合成化合物9将3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺(500mg；1.28mmol)溶于1m硼烷-四氢呋喃络合物与5mmolnabh4(35ml)中。将反应介质回流30分钟，然后冷却至0℃温度，缓慢倒入甲醇(35ml)中。将溶剂浓缩并将残余物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至40％乙酸乙酯)。在从乙酸乙酯/庚烷混合物中重结晶后得到为白色结晶固体形式的3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(437mg；86％)，。1hnmr(dmso-d6)δ:0.82(d,j=6.7hz,6h),1.17(t,j=7.6hz,3h),1.31–1.47(m,1h),2.59(q,j=7.6hz,2h),2.97–3.05(m,2h),3.25(d,j=7.3hz,2h),3.48(dt,j=7.0,3.0hz,2h),6.48–6.56(m,2h),6.75(d,j=2.0hz,1h),6.95–7.04(m,3h),7.14–7.21(m,2h).ms：[m+h]=391。实施例130：4-(四氢吡喃-4-基甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺的合成化合物6在0℃将三乙酰氧基硼氢化钠(33mg；0.15mmol)加入至溶于1,2-二氯乙烷的3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(20mg；0.05mmol)，4-甲酰基四氢吡喃(29mg；0.26mmol)和乙酸(0.15μl)中。将反应介质在室温下搅拌24小时，加入水中，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至50％乙酸乙酯)。获得为米色固体形式的4-(四氢吡喃-4-基甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(15mg；59％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.84(d,j=6.6hz,7h),1.06–1.27(m,6h),1.40–1.48(m,3h),1.68–1.79(m,1h),2.55–2.66(m,2h),3.01(d,j=6.9hz,2h),3.08(t,j=4.8hz,2h),3.19(t,j=11.5hz,2h),3.26(d,j=7.3hz,2h),3.62(t,j=4.8hz,2h),3.82(dd,j=11.0,4.2hz,2h),6.54(s,1h),6.71(d,j=7.9hz,1h),7.02(d,j=8.0hz,2h),7.13(d,j=8.1hz,1h),7.21(d,j=7.9hz,2h).ms：[m+h]=489。实施例131：1-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-1λ4-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺的合成化合物3将3-氯过苯甲酸(124mg；0.55mmol)在0℃加入到溶于二氯甲烷(6ml)中的4-(四氢吡喃-4-基甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺(300mg；0.61mmol)中。将反应介质在室温下搅拌30分钟，用10％na2s2o3水溶液进行水解，用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，用0.1n氢氧化钠溶液和用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，从0至10％甲醇)。通过从水/丙酮混合物中结晶而获得为白色固体形式的1-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-1λ4-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺(274mg；88％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.85(dd,j=6.6,1.3hz,6h),1.12–1.28(m,5h),1.44(dt,j=12.8,9.6hz,3h),1.71–1.88(m,1h),2.61(q,j=7.6hz,2h),2.85(td,j=13.6,3.4hz,1h),3.09–3.36(m,12h),3.64(dt,j=14.0,3.8hz,1h),3.78–3.90(m,3h),6.81(d,j=7.3hz,2h),7.01–7.08(m,2h),7.19–7.26(m,2h),7.70(d,j=8.2hz,1h).ms：[m+h]=505。实施例132：1-亚氨基-1-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺的合成化合物1将2,2,2-三氟乙酰胺(109mg；0.97mmol)，乙酸铑(ii)(26mg；0.06mmol)，氧化镁(78mg，1.93mmol)和二乙酸碘苯(249mg；0.77mmol)加入将预先用氩气脱气的1-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-1λ4-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(195.00mg；0.39mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将反应介质在室温下搅拌16小时，通过硅藻土过滤并浓缩。将所得残余物在甲醇(10ml)中稀释，加入碳酸钾(267mg；1.93mmol)。将反应介质搅拌30分钟，然后水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，并用硫酸钠进行干燥。将溶剂蒸发掉。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，从0至5％甲醇)。获得为白色固体形式的1-亚氨基-1-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺(44.50mg；21.97％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.86(t,j=4.9hz,8h),1.09–1.33(m,9h),1.36–1.49(m,3h),1.75(qd,j=8.6,7.9,4.2hz,1h),2.61(q,j=7.6hz,2h),3.17(dd,j=15.8,9.0hz,4h),3.34–3.46(m,3h),3.85(ddd,j=23.1,9.5,4.1hz,4h),4.74(s,1h),6.68(s,1h),6.88(d,j=8.1hz,1h),7.05(d,j=8.2hz,2h),7.23(d,j=7.9hz,2h),7.84(d,j=8.1hz,1h).ms：[m+h]=519。实施例133：3-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺的合成化合物70将4-(溴甲基)四氢吡喃(18mg；0.10mmol)加入到溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.4ml)中的3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(20mg；0.05mmol)和碳酸铯(24mg；0.07mmol)中。将反应介质在80℃加热24小时，水解，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥。将溶剂蒸发掉，将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至50％乙酸乙酯)。得到呈米色固体形式的3-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(10.4mg；40％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.85(d,j=6.8hz,7h),1.17(t,j=7.6hz,3h),1.25(d,j=6.5hz,2h),1.37–1.67(m,10h),1.68–1.77(m,5h),2.44(dt,j=11.1,4.0hz,10h),2.60(q,j=7.6hz,2h),3.17(s,1h),3.33–3.38(m,5h),3.80(dt,j=11.3,3.7hz,7h),3.92(s,1h),7.02(d,j=7.8hz,2h),7.18(dd,j=18.5,8.4hz,3h),7.42(d,j=8.4hz,1h),7.60(d,j=2.1hz,1h),12.17(s,2h)ms：[m+h]=503。实施例134：1,3-二氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-1λ4-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺的合成化合物4在0℃下，将3-氯过苯甲酸(161mg；0.72mmol)加入到溶于二氯甲烷(8ml)中的3-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(400mg；0.80mmol)中。将反应介质在室温下搅拌1小时，用10％na2s2o3水溶液进行水解，用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，用0.1n氢氧化钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥。将溶剂浓缩，将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，0至80％乙酸乙酯)。获得为白色固体形式的1,3-二氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-1λ4-苯并[1,4]噻嗪-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺(358mg；87％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.87(d,j=6.6hz,6h),1.01–1.23(m,5h),1.37–1.53(m,3h),1.62–1.83(m,1h),2.62(q,j=7.6hz,2h),3.05–3.22(m,2h),3.33–3.49(m,2h),3.72–3.89(m,3h),4.04(dd,j=14.8,8.5hz,1h),4.29–4.39(m,2h),7.01–7.08(m,2h),7.21–7.28(m,2h),7.43(dd,j=7.8,1.5hz,1h),7.50(d,j=1.6hz,1h),8.08(d,j=7.8hz,1h).ms：[m+h]=519。第ix部分：通过反应方案9合成含硫磺酰胺反应方案9实施例135：1-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-1λ4-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺的合成化合物711.中间体135.1的合成3-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺将3-氟-4-硝基苯磺酰氯(5.57g；22.56mmol)加入到(4-乙基苯基)异丁胺(4.0g；22.56mmol)和吡啶(11ml；135.37mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液中。将反应介质在室温下搅拌16小时，水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用饱和nh4cl溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至10％乙酸乙酯)。得到具有符合1hnmr的为片状白色固体形式的3-溴-n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(7.02g；82％)。ms：[m+h]=3812.中间体135.2的合成{5-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基]-2-硝基苯基硫烷基}乙酸乙酯将巯基乙酸乙酯(0.86ml；7.89mmol)缓慢加入到n-(4-乙基苯基)-3-氟-n-异丁基-4-硝基苯磺酰胺(3.0g；7.89mmol)和三乙胺(1.31ml；9.46mmol)在四氢呋喃(75ml)中的溶液中。将反应介质在室温下搅拌16小时。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至30％乙酸乙酯)。得到具有符合1hnmr的呈亮黄色固体形式的{5-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基}-2-硝基苯基硫烷基}乙酸乙酯(3.49g；92％)。ms：[m+h]=4813.中间体135.3的合成3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺将铁粉(1.16g；20.81mmol)加入到在乙醇(20ml)中的{5-[(4-乙基苯基)异丁基氨磺酰基]-2-硝基苯基硫烷基}乙酸乙酯(2.00g；4.16mmol)和乙酸(5毫升)的溶液中。将反应介质在80℃的温度下搅拌2小时，恢复至室温，用乙酸乙酯进行稀释，然后通过硅藻土过滤。滤液用饱和nahco3溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至40％乙酸乙酯)。得到具有符合1hnmr的白色粉末形式的3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(0.98g；58％)。ms：[m+h]=4054.中间体135.4的合成3-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺将4-(溴甲基)四氢吡喃(797mg；4.45mmol)加入到在1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中的3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺(900mg；2.22mmol)和碳酸铯(1.09g；3.34mmol)混合物中。将反应介质在110℃的温度下搅拌4小时，水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至60％乙酸乙酯)。得到具有符合1hnmr的呈白色固体形式的3-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(1.11g；99％)。ms：[m+h]=5035.中间体135.5的合成1,3-二氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-1λ4-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺将3-氯过氧苯甲酸(223mg；0.99mmol)在0℃加入到溶于二氯甲烷(10ml)中的3-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺(500mg；0.99mmol)中。将反应介质在室温下搅拌30分钟，用10％na2s2o3水溶液进行水解，用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，然后用0.1n氢氧化钠溶液然后用盐水进行洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至80％乙酸乙酯)。在从乙醇/庚烷混合物中结晶后得到为白色结晶粉末形式的1,3-二氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-1λ4-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基-苯基)异丁基酰胺(310mg；60％)。ms：[m+h]=5196.中间体135.6的合成4-(四氢吡喃-4-基甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺将3-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺(500mg；0.99mmol)加入到硼烷/四氢呋喃络合物在四氢呋喃(35ml)中的稳定化的1m溶液中。将反应介质在回流下搅拌，冷却并在0℃倒入甲醇(35ml)中。将溶剂浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至50％乙酸乙酯)。在从乙醚中重结晶后得到为白色结晶固体4-(四氢吡喃-4-基甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(4-乙基苯基)异丁酰胺(466mg；95％)，具有符合的1hnmr。ms：[m+h]=4897.根据本发明的化合物71的合成将3-氯过氧苯甲酸(175.4mg；0.78mmol)在0℃加入到溶于二氯甲烷(8.5ml)中的4-(四氢吡喃-4-基甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(425.0mg；0.87mmol)。将反应介质在室温下搅拌15分钟，用10％na2s2o3水溶液进行水解，然后用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，用0.1n氢氧化钠溶液进行洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至100％乙酸乙酯，然后二氯甲烷/甲醇，从0至10％甲醇)。在从醚/庚烷混合物中结晶后获得为白色结晶粉末形式的1-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-1λ4-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺(379mg；86％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.84(d,j=6.7hz,6h),1.19(t,j=7.6hz,3h),1.35(dddd,j=34.9,26.9,14.1,8.5hz,3h),1.53–1.61(m,2h),2.02(ddd,j=11.6,7.6,3.7hz,1h),2.61(q,j=7.6hz,2h),2.87(td,j=13.7,3.4hz,1h),3.14(ddd,j=13.9,4.1,2.3hz,1h),3.20–3.33(m,8h),3.42–3.50(m,2h),3.69(dt,j=14.1,3.7hz,1h),3.82–3.98(m,3h),6.97–7.04(m,2h),7.09(d,j=9.1hz,1h),7.16–7.23(m,2h),7.35(dd,j=9.1,2.3hz,1h),7.54(d,j=2.3hz,1h)ms：[m+h]=505。实施例136：1-亚氨基-1-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺的合成将2,2,2-三氟乙酰胺(185mg，1.63mmol)，乙酸铑(ii)二聚体(44mg；0.10mmol)，氧化镁(132mg；3.27mmol)和碘苯二乙酸盐(421mg；1.31mmol)加入到预先用氩气脱气的1-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-1λ4-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(330mg；0.65mmol)在二氯甲烷(16.5ml)中的溶液中。将反应介质在室温下搅拌16小时，通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物在甲醇(16.50ml)中稀释，加入碳酸钾(452mg；3.27mmol)。将反应介质搅拌30分钟，水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。由在庚烷/二氯甲烷混合物中重结晶后得到为奶油色结晶粉末形式的1-亚氨基-1-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺(44.5mg；13％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.73–0.94(m,7h),1.19(t,j=7.6hz,3h),1.22–1.36(m,4h),1.42(dt,j=13.6,6.8hz,1h),1.58(d,j=13.1hz,2h),1.85–2.10(m,1h),2.61(q,j=7.6hz,2h),3.20–3.32(m,4h),3.34–3.51(m,3h),3.86(dd,j=11.4,4.0hz,2h),3.94(p,j=3.7hz,2h),4.68(s,1h),7.00(dd,j=15.4,8.7hz,3h),7.20(d,j=8.1hz,2h),7.27(dd,j=9.2,2.4hz,1h),7.86(d,j=2.4hz,1h).ms：[m+h]=520。第x部分：通过反应方案10合成含硫磺酰胺反应方案10实施例137：3-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺的合成化合物721.中间体137.1的合成2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺将2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-6-磺酰氯(2.97g；11.28mmol)加入到溶于四氢呋喃(40毫升)中的(4-乙基苯基)异丁胺(2.00g；11.28mmol)和吡啶(5.5ml；67.69mmol)中。将反应介质在室温下搅拌16小时，水解并用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用饱和nh4cl溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(mgso4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至10％乙酸乙酯)。得到为片状白色固体形式的2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺(2.67g；61％)，具有符合的1hnmr。ms：[m+h]=3912.根据本发明的化合物72的合成将4-(溴甲基)四氢吡喃(2.25g；12.55mmol)加入到溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)中的2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(2.45g；6.27mmol)和碳酸铯(3.07g；9.41mmol)中。将反应介质在90℃下搅拌4小时，水解并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，然后用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。将粗产物在硅胶上进行层析分离(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，从0至60％乙酸乙酯)。得到呈白色结晶固体形式的3-氧代-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噻嗪-7-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(2.19g；72％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.85(d,j=6.6hz,7h),1.13–1.22(m,4h),1.24–1.55(m,6h),2.03(ddt,j=10.8,6.9,3.4hz,1h),2.50–2.66(m,3h),3.23(td,j=11.6,2.1hz,2h),3.34(s,1h),3.83(ddd,j=11.3,4.4,1.9hz,2h),3.90(d,j=7.3hz,2h),6.96–7.04(m,2h),7.14–7.22(m,2h),7.42(dd,j=8.6,1.9hz,1h),7.57(s,1h),8.05(d,j=1.9hz,1h)ms：[m+h]=489。实施例138：2,2-二甲基-3-(四氢吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢苯并噻唑-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺的合成化合物731.中间体138.1的合成3,3'-二硫烷二基-双-(n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺将2-氧代-3-(四氢吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢苯并噻唑-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(500mg；1.02mmol)和氢氧化钠(410mg；10.23mmol)，甲醇(6ml)和水(100μl)的混合物在80℃的温度下搅拌16小时。将反应介质用20ml乙酸乙酯进行稀释。有机相用20ml饱和nh4cl溶液，20ml饱和nahco3溶液和20ml水进行洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩至干。得到为黄色油形式的3,3'-二磺烷二基-双(n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(500mg；53％)，其具有符合的1hnmr。ms：[m+h]=9232.根据本发明的化合物73的合成2,2-二甲基-3-(四氢吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢苯并噻唑-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺将2,2-二甲氧基丙烷(1.0ml；8.35mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(245mg；0.97mmol)加入到3,3'-二硫烷二基双(n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(300mg；0.32mmol)，将反应介质在80℃的温度下搅拌16小时，然后加入3滴乙酸，将反应介质在80℃下搅拌2小时。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。得到为澄清黄色油状物形式的2,2-二甲基-3-(四氢吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢苯并噻唑-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺(70mg；40％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.83(d,j=6.7hz,6h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.21–1.33(m,2h),1.31–1.47(m,1h),1.63(s,8h),1.80(s,1h),2.60(q,j=7.6hz,2h),3.08(d,j=7.2hz,2h),3.22–3.30(m,4h),3.87(dd,j=11.5,3.8hz,2h),6.47(d,j=8.4hz,1h),6.99–7.03(m,2h),7.07(dq,j=8.3,2.1hz,1h),7.12(d,j=2.0hz,1h),7.16–7.21(m,2h)ms：[m+h]=503。实施例139：2,2-二甲基-1-氧代-3-(四氢吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1h-1λ4-苯并噻唑-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺化合物74将3-氯过氧苯甲酸(30mg；0.15mmol)加入到2,2-二甲基-3-(四氢吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢苯并噻唑-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(70mg；0.14mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将反应介质在室温下搅拌45分钟，用二氯甲烷(10ml)和水(5ml)进行稀释，并萃取。将有机相合并，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。获得为浅黄色固体形式的2,2-二甲基-1-氧代-3-(四氢吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1h-1λ4-苯并噻唑-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(20mg；28％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.85(d,j=6.7hz,6h),1.19(dd,j=15.7,8.1hz,6h),1.25–1.49(m,3h),1.56(d,j=12.1hz,2h),1.64(s,3h),1.90(s,1h),2.60(q,j=7.6hz,2h),3.18–3.28(m,2h),3.87(dt,j=10.6,4.9hz,2h),7.00(t,j=8.9hz,3h),7.19(d,j=8.1hz,2h),7.46(dd,j=8.5,2.1hz,1h),8.00(d,j=2.0hz,1h).ms：[m+h]=519。实施例140：化合物1-氧代-3-(四氢吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1h-1λ4-苯并噻唑-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺的合成化合物75将多聚甲醛(473ml；1.08mmol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(163mg；0.65mmol)和1,2-二氯乙烷(3ml)加入到3,3'-二硫烷二基-双(n-(4-乙基苯基)-n-异丁基-4-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(200mg；0.22mmol)。将反应介质在80℃下搅拌16小时，过滤，用二氯甲烷稀释，干燥(mgso4)并过滤。向滤液中加入3-氯过氧苯甲酸(107mg；0.48mmol)。将反应介质在室温下搅拌30分钟，用二氯甲烷(20ml)和水(10ml)稀释，并萃取。有机相用亚硫酸钠溶液(20ml)和水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。得到为白色固体形式的1-氧代-3-(四氢吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1h-1λ4-苯并噻唑-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(70mg；66％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.85(dd,j=6.7,3.5hz,6h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.22–1.34(m,2h),1.42(dt,j=13.6,6.9hz,1h),1.55(t,j=13.0hz,2h),1.87–2.09(m,1h),2.61(q,j=7.5hz,2h),3.27(ddt,j=12.1,9.7,6.3hz,4h),3.40(dd,j=14.5,7.4hz,1h),3.54(dd,j=14.5,7.2hz,1h),3.81–3.89(m,2h),4.49(d,j=13.6hz,1h),4.76(d,j=13.6hz,1h),6.95–7.04(m,2h),7.11(d,j=9.0hz,1h),7.19(d,j=8.3hz,2h),7.43(dd,j=8.8,2.0hz,1h),8.02(d,j=2.0hz,1h).ms：[m+h]=491。实施例141：1-亚氨基-1-氧代-3-(四氢吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1h-1λ6-苯并噻唑-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺的合成化合物76将2,2,2-三氟乙酰胺(40.3mg；0.36mmol)，乙酸铑(ii)二聚体(9.5mg；0.02mmol)，氧化镁(30mg；0.71mmol)和碘代苯乙酸酯(92mg；0.29mmol)加入到用氩气预先脱气的1-氧代-3-(四氢吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1h-1λ4-苯并噻唑-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁基酰胺(70mg；0.14mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将反应介质在室温下搅拌3天，通过硅藻土过滤并浓缩至干。将残余物溶于甲醇(1ml)中，向其中加入碳酸钾(100mg；0.71mol)。将反应介质搅拌1小时，用乙酸乙酯(20ml)进行稀释并萃取。有机相用饱和nh4cl溶液(20ml)，饱和nahco3溶液(20ml)和水(20ml)进行洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。粗产物通过制备型hplc(c18柱，洗脱剂：在水中的乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。得到呈米色固体形式的1-亚氨基-1-氧代-3-(四氢吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1h-1λ6-苯并噻唑-6-磺酸(4-乙基苯基)异丁酰胺(25mg；33.34％)。1hnmr(dmso-d6)δ:0.84(d,j=6.4hz,6h),1.18(t,j=7.6hz,3h),1.29(ddd,j=18.9,11.8,7.0hz,2h),1.42(p,j=6.9hz,1h),1.48–1.65(m,2h),1.93(d,j=11.7hz,1h),2.61(q,j=7.5hz,2h),3.25(m,4h),3.46(t,j=7.0hz,2h),3.86(d,j=9.7hz,2h),4.49(t,j=4.3hz,2h),7.01(d,j=8.0hz,2h),7.08–7.24(m,4h),7.37(dd,j=9.4,2.3hz,1h),7.50(d,j=2.4hz,1h),8.23(d,j=4.9hz,1h)ms：[m+h]=506。当前第1页12当前第1页12