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本申请要求2015年5月22日提交的国际申请号pct/cn2015/079609的优先权益处，该申请以引用的方式并入本文中。
本发明涉及适合用于对哺乳动物进行治疗和/或预防的有机化合物，并且具体地说涉及适合用于治疗钠通道介导的疾病或病状，诸如疼痛，以及其他与钠通道的介导作用相关的疾病和病状的钠通道(例如nav1.7)抑制剂。
电压门控钠通道(引发神经、肌肉以及其他电兴奋细胞中的动作电位的跨膜蛋白)为正常感觉、情感、思想以及运动的必需组分(catterall,w.a.,nature(2001),第409卷,第988-990页)。这些通道由与辅助β亚单位缔合的高度加工过的α亚单位组成。成孔α亚单位足以提供通道功能，但通道门控的动力学和电压依赖性部分由β亚单位调节(goldin等人,neuron(2000),第28卷,第365-368页)。电生理学记录、生物化学纯化以及分子克隆已识别出十种不同的钠通道α亚单位和四种β亚单位(yu,f.h.等人,sci.stke(2004),253；以及yu,f.h.等人,neurosci.(2003),20:7577-85)。
钠通道的标志包括当可兴奋细胞的质膜两端的电压去极化(电压依赖性门控)时快速活化和失活，以及钠离子通过蛋白质结构固有的传导孔隙有效并且选择性的传导(sato,c.等人,nature(2001),409:1047-1051)。在负性或超极化膜电位下，钠通道关闭。在膜去极化之后，钠通道快速打开并且然后失活。通道仅在打开状态下传导电流并且一旦失活，就不得不回到休眠状态，在其能重新打开之前有利于膜超极化。不同的钠通道亚型的使其活化和失活的电压范围以及其活化和失活动力学不同。
已广泛研究了蛋白质的钠通道家族并且显示其参与许多生命体功能。此领域中的研究已识别导致通道功能和活性的重大改变的α亚单位变体，所述重大改变可最终导致严重的病理生理学病状。此蛋白质家族的成员表示为nav1.x，其中x＝1至9。nav1.1和nav1.2在脑中高度表达(raymond,c.k.等人,j.biol.chem.(2004),279(44):46234-41)并且为正常脑功能所不可缺少的。在人类中nav1.1的一些功能丧失型突变导致癫痫症，显然是因为这些通道中有许多在抑制性神经元中表达(yu,f.h.等人,natneurosci(2006),9(9),1142-9)。因此，阻断cns中的nav1.1可起反作用，因为其可产生超兴奋性。然而，nav1.1还在外周神经系统中表达并且阻断可提供止痛活性。
nav1.3主要在胎儿中枢神经系统中表达。它在外周神经系统中以非常低的水平表达或根本不表达，但在神经系统损伤之后在大鼠的背角感觉神经元中的表达上调(hains,b.d.等人,j.neurosci.(2003),23(26):8881-92)。因此，它是用于治疗神经损伤之后的疼痛的可诱导靶标。
nav1.4主要在骨骼肌中表达(raymond,c.k.等人,同前)。已显示此基因的突变对肌肉功能具有深入影响，包括麻痹(tamaokaa.,intern.med.(2003),(9):769-70)。
nav1.5主要在心肌细胞表达(raymond,c.k.等人,同前)，包括心房、心室、窦房结、房室结以及心脏浦肯野纤维(purkinjefiber)中。心脏动作电位的快速上行和通过心脏组织快速冲动传导是归因于nav1.5的打开。nav1.5功能异常可导致形成多种心律失常。人类nav1.5突变导致多种心律失常综合征，包括例如长qt3(lqt3)、布鲁格达综合征(brugadasyndrome，bs)、遗传性心脏传导缺陷、突发性无预警夜间死亡综合征(sunds)以及婴儿猝死综合征(sids)(liu,h.等人,am.j.pharmacogenomics(2003),3(3):173-9)。已广泛使用钠通道阻断剂治疗来治疗心律失常。
nav1.6为一种在整个中枢和外周神经系统中被发现的广泛分布的电压门控钠通道。它在有髓鞘的神经元的郎飞氏结(nodeofranvier)中以高密度表达(caldwell,j.h.等人,proc.natl.acad.sci.usa(2000),97(10):5616-20)。
nav1.7为一种由基因scn9a编码的河豚毒素敏感性电压门控钠通道。人类nav1.7最初是从神经内分泌细胞克隆(klugbauer,n.等人,1995emboj.,14(6):1084-90.)，而大鼠nav1.7是从嗜铬细胞瘤pc12细胞系(toledo-aral,j.j.等人,proc.natl.acad.sci.usa(1997),94:1527-1532)和大鼠背根神经节(sangameswaran,l.等人,(1997),j.biol.chem.,272(23):14805-9)克隆。nav1.7主要在外周神经系统，尤其伤害感受器和嗅觉神经元以及交感神经元中表达。已显示抑制或阻断nav1.7导致止痛活性。nav1.7在主要感受伤害结果的感觉神经元的子集中的表达的敲除导致对炎性疼痛的抗性(nassar等人,同前)。同样地，人类中的功能丧失型突变导致对疼痛的先天性冷漠(cip)，其中个体对炎性与神经性疼痛均具抗性(cox,j.j.等人,nature(2006)；444:894-898；goldberg,y.p.等人,clin.genet.(2007)；71:311-319)。相反地，已在两种人类可遗传疼痛病状(原发性红斑性肢痛病和家族性直肠疼痛)中确定nav1.7的功能获得性突变(yang,y.等人,j.med.genet.(2004),41(3):171-4)。此外，对通道门控的时间依赖性和电压依赖性具有非常细微的影响的单一核苷酸多形性(r1150w)对疼痛知觉作用具有巨大影响(estacion,m.等人,2009.annneurol66:862-6；reimann,f.等人,procnatlacadsciusa(2010),107:5148-53)。具有多种疼痛病状的患者中约10％具有赋予对疼痛的较大敏感性的等位基因并且因此可能更可能对阻断nav1.7作出反应。因为nav1.7在感觉与交感神经元中表达，可预期疼痛知觉作用增强将伴随有心血管异常，诸如高血压，但尚未报导相关关系。因此，cip突变与snp分析表明人类疼痛反应对nav1.7电流的变化比自主神经功能的扰动更敏感。
nav1.8主要在外周神经系统的感觉神经节，诸如背根神经节中表达(raymond,c.k.等人,同前)。未识别关于nav1.8的产生改变的疼痛反应的人类突变。nav1.8不同于大多数神经元nav，因为它对通过河豚毒素阻断不敏感。因此，可将由此通道运输的电流与河豚毒素分离。这些研究已表明在一些背根神经节神经元中总钠电流的基本部分为nav1.8(blair,n.t.等人,jneurosci(2002),22:10277-90)。已通过使用反义dna或小干扰rna在大鼠中实现了nav1.8的敲低，并且在脊神经结扎和慢性压迫性损伤模型中实现了神经性疼痛的几乎完全逆转(dong,x.w.等人,neuroscience(2007),146:812-21；laij.等人pain(2002),95:143-52)。因此，nav1.8被视为基于此nav同种型的有限组织分布和通过敲低通道表达产生的止痛活性的止痛剂的有前景的靶标。
nav1.9也是一种主要在背根神经节神经元中表达的河豚毒素不敏感的钠通道(dib-hajj,s.d.等人(参见dib-hajj,s.d.等人,proc.natl.acad.sci.usa(1998),95(15):8963-8)。它也在肠道神经元，尤其肌间神经丛中表达(rugiero,f.等人,jneurosci(2003),23:2715-25)。此nav的有限组织分布表明它可为适合用于止痛剂的靶标(lai,j.等人,同前；wood,j.n.等人,同前；chung,j.m.等人,同前)。nav1.9的敲除导致对一些形式的炎性疼痛的抗性(amaya,f.等人,jneurosci(2006),26:12852-60；priest,b.t.等人,procnatlacadsciusa(2005),102:9382-7)。
蛋白质的此紧密相关家族长期被视为治疗剂干预的靶标。钠通道由不同系列的药理学药剂靶向。这些药剂包括神经毒素、抗心律失常剂、抗惊厥剂以及局部麻醉剂(england,s.等人,futuremedchem(2010),2:775-90；termin,a.等人,annualreportsinmedicinalchemistry(2008),43:43-60)。当前作用于钠通道的药理学药剂全部在α亚单位上具有受体位点。已识别出神经毒素的至少六个不同受体位点以及局部麻醉剂和相关药物的一个受体位点(cestèle,s.等人,biochimie(2000),第82卷,第883-892页)。
小分子钠通道阻断剂或局部麻醉剂和抗癫痫剂以及抗心律失常药物与位于钠通道孔隙的内部空腔中的重叠受体位点相互作用(catterall,w.a.,neuron(2000),26:13-25)。来自四个结构域中的至少三个的s6片段中的氨基酸残基有助于此复杂药物受体位点，其中ivs6片段发挥主导作用。这些区域为高度保守的，并且因此迄今已知大多数钠通道阻断剂与所有通道亚型以类似性能相互作用。尽管如此，已可能产生对癫痫症(拉莫三嗪(lamotrignine)、苯妥英(phenytoin)以及卡马西平(carbamazepine))以及某些心律失常(例如利诺卡因(lignocaine)、妥卡尼(tocainide)以及美西律(mexiletine))的治疗具有治疗选择性和充足的治疗窗的钠通道阻断剂。然而，这些阻断剂的性能和治疗指数并非最佳并且已限制了这些化合物在钠通道阻断剂在理论上将适合的多个治疗领域中的适用性。
已显示钠通道阻断剂适合用于治疗疼痛，包括急性、慢性、炎性和/或神经性疼痛(参见例如wood,j.n.等人,j.neurobiol.(2004),61(1),55-71。临床前证据表明钠通道阻断剂可抑制外周和中枢感觉神经元中的神经元放电，并且正是经由此机制认为它们适合用于缓解疼痛。在一些情况下，异常或异位放电可来源于损伤或以其他方式敏化的神经元。举例来说，已证实钠通道可在轴突损伤部位在外周神经中累积并且可充当异位放电的发生器(devor等人,j.neurosci.(1993),132:1976)。还已在炎性疼痛的动物模型中显示钠通道表达和可兴奋性的变化，其中用促炎性物质(cfa、角叉菜胶)治疗促进疼痛相关行为并且与增加的钠通道亚单位表达相关联(gould等人,brainres.,(1999),824(2):296-99；black等人,pain(2004),108(3):237-47)。因此，钠通道的表达水平或分布的变化可对神经元可兴奋性和疼痛相关行为具有主要影响。
利多卡因(一种已知钠通道阻断剂)的控制输注表明药物针对神经性疼痛有效，但具有窄的治疗指数。同样地，口服可用的局部麻醉剂美西律具有剂量限制性副作用(wallace,m.s.等人,reg.anesth.painmed.(2000),25:459-67)。以电压门控钠通道为目的的药物发现一直以来主要聚焦于改善治疗指数的策略。领先策略之一为识别被设计成优先阻断nav1.7、nav1.8、nav1.9和/或nav1.3的选择性钠通道阻断剂。这些为优先在感觉神经元中表达的钠通道同种型并且不太可能参与产生任何剂量限制性副作用。举例来说，存在阻断nav1.5将致心律失常的担忧，使得钠通道阻断剂针对nav1.5的选择性被视为高度需要的。此外，在婴儿严重肌肉阵挛性癫痫(smei)患者中已识别出编码nav1.1的scn1a基因的几乎700种突变，从而使得此基因成为人类癫痫症中的最常见突变基因。这些突变中有一半导致蛋白质截短(meisler,m.h.等人,thejournalofphysiology(2010),588:1841-8)。因此，钠通道阻断剂针对nav1.1的选择性也是所需的。
除识别选择性钠通道阻断剂的策略之外，识别用于治疗神经性疼痛的治疗剂的策略持续存在。在通过使用最初批准作为抗惊厥剂的药物(诸如加巴喷丁(gabapentin)和更近一些的普瑞巴林(pregabalin))治疗神经性疼痛症状方面已取得一定程度的成功。然而，对神经性疼痛的药物治疗由于各种原因普遍具有有限的成功：尤其由最初被研发作为抗惊厥剂或抗抑郁剂的药物引起的镇静作用、尤其由鸦片剂引起的成瘾或快速减敏性或尤其由nsaid和消炎剂引起的缺乏功效。因此，对探索针对包括但不限于以下的神经性疼痛的新颖治疗形态仍存在相当大的需要：疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病变、慢性下背部疼痛、幻肢痛和由癌症和化学治疗引起的疼痛、慢性骨盆疼痛、复杂区域性疼痛综合征以及相关神经痛。
存在有限数目的有效钠通道阻断剂以当前诊所中最少的有害副作用治疗疼痛。还存在未满足的对有效治疗神经性疼痛和其他钠通道相关病理状态并且没有因不参与伤害感受的钠通道的阻断引起的有害副作用的医学需要。本发明提供用于满足这些关键需要的方法。
发明概要
在一个方面中，本发明提供选自由以下组成的群组的新颖化合物：
以及其盐。
在另一方面中，本文提供一种选自实施例1-40的化合物的化合物以及其游离碱和盐。
在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含如本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物的选自由以下组成的群组的疾病或病状的方法：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病以及精神病学疾病以及其组合，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的另一方面中，所述疾病或病状选自由以下组成的群组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化学治疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、阵痛、神经原性膀胱、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持久性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙齿疼痛、外周神经损伤或其组合。在本发明的另一方面中，所述疾病或病状选自由以下组成的群组：与hiv相关的疼痛、hiv治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛(eudynia)、热敏性、结节病(tosarcoidosis)、肠易激综合征、克罗恩氏病(crohnsdisease)、与多发性硬化(ms)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(als)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假多醛固酮症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退、双极性抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛病、原发性红斑性肢痛病、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫症、局部和全身强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经外伤造成的缺血条件下的神经保护、快速心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动。
在另一方面中，本发明提供一种通过抑制通过哺乳动物中的电压依赖性钠通道的离子通量来治疗哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供一种降低通过哺乳动物的细胞中的电压依赖性钠通道的离子通量的方法，其中所述方法包括使细胞与如本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在另一方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物的瘙痒的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物的癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供一种治疗但不预防哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的另一方面中，疼痛选自由以下组成的群组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化学治疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、阵痛、神经原性膀胱、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持久性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙齿疼痛、外周神经损伤或其组合。在本发明的另一方面中，疼痛与选自由以下组成的群组的疾病或病状有关：hiv、hiv治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏性、结节病、肠易激综合征、克罗恩氏病、与多发性硬化(ms)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(als)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假多醛固酮症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退、双极性抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛病、原发性红斑性肢痛病、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫症、局部和全身强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经外伤造成的缺血条件下的神经保护、快速心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动。
在另一方面中，本发明提供一种治疗但不预防哺乳动物的急性疼痛或慢性疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供一种治疗但不预防哺乳动物的神经性疼痛或炎性疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供一种用于治疗或预防动物的疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病或精神病学疾病或其组合的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供一种如本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐，以用作用于治疗选自由以下组成的群组的疾病和病症的药剂：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病以及精神病学疾病或其组合。
在另一方面中，本发明提供如本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗选自由以下组成的群组的疾病和病症的药剂的用途：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病以及精神病学疾病或其组合。
在另一方面中，本发明提供如本文所描述的本发明。
发明详述
定义
如本文所用，术语“手性”是指分子具有不可重叠于镜像配偶体的特性，而术语“非手性”是指分子可重叠于其镜像配偶体。
如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间上的排列不同的化合物。
如本文所用，与化学结构中的键相交的
如本文所用，术语“c-键联”意指所述术语描述的基团通过环碳原子附接于分子的其余部分。
如本文所用，术语“n-键联”意指所述术语描述的基团通过环氮原子附接于分子的其余部分。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且分子不为彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性以及反应性。在诸如电泳和色谱法的高拆分率分析程序下非对映异构体的混合物可分离。
“对映异构体”是指化合物的为彼此的不能重叠的镜像的两种立体异构体。
本文所用的立体化学定义和惯例大体上遵循s.p.parker编,mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany,newyork；以及eliel,e.和wilen,s.,“stereochemistryoforganiccompounds”,johnwiley&sons,inc.,newyork,1994。本发明的化合物可含有不对称或手性中心，并且因此以不同立体异构体形式存在。本发明的化合物的立体异构体形式(包括但不限于非对映异构体、对映异构体以及阻转异构体以及其混合物，诸如外消旋混合物)旨在形成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有转动平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，使用字首d和l或r和s来表示分子围绕其手性中心的绝对构型。使用字首d和l或(+)和(-)来指定由化合物引起的平面偏振光的旋转方向，其中(-)或l意指化合物为左旋的。具有字首(+)或d的化合物为右旋的。对于给定化学结构，这些立体异构体相同，除了它们为彼此的镜像。特定立体异构体还可称为对映异构体，并且此类异构体的混合物常常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，它可存在于化学反应或方法中一直不存在立体选择或立体特异性的情况下。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体种类的等摩尔混合物，没有光学活性。
当本文中的化合物式中的键以非立体化学方式(例如平面)绘制时，与键连接的原子包括所有立体化学可能性。除非另外指出，否则当本文中的化合物式中的键以确定的立体化学方式(例如加粗、加粗楔形、短划线或短划线楔形)绘制时，应了解，与立体化学键连接的原子富含所展示的绝对立体异构体。在一个实施方案中，化合物可至少51％为所展示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可至少80％为所展示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可至少90％为所展示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可至少95％为所展示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可至少97％为所展示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可至少98％为所展示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可至少99％为所展示的绝对立体异构体。
如本文所用，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指具有不同能量的结构异构体，它们为经由低能量屏障可互换的。举例来说，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括经由质子迁移而互变，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价态互变异构体包括通过一些成键电子的再组织而互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物的缔合或复合。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、dmso、乙酸乙酯、乙酸以及乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子为水的复合物。
如本文所用，术语“保护基”是指通常用于阻断或保护化合物上的特定官能团的取代基。举例来说，“氨基保护基”为附接于氨基的取代基，所述取代基阻断或保护化合物中的氨基官能团。适合的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(boc)、苯甲氧基羰基(cbz)以及9-芴基亚甲氧基羰基(fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指羟基的取代基，所述取代基阻断或保护羟基官能团。适合的保护基包括乙酰基和硅基。“羧基保护基”是指羧基的取代基，所述取代基阻断或保护羧基官能团。常用羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰乙基、2-(三甲基硅基)乙基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。对于保护基和其用途的总体描述，参见p.g.m.wuts和t.w.greene,greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis第4版,wiley-interscience,newyork,2006。
如本文所用，术语“哺乳动物”包括但不限于人类、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、犬、猫、马、牛、猪以及绵羊。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意指包括活性化合物的视在本文所描述的化合物上发现的特定取代基而定用相对无毒的酸或碱制备的盐。当本发明的化合物含有相对酸性官能团时，可通过使此类化合物的中性形式与充足量的纯的或于适合的惰性溶剂中的所需碱接触来获得碱加成盐。由药学上可接受的无机碱衍生的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌等的盐。由药学上可接受的有机碱衍生的盐包括伯胺、仲胺以及叔胺的盐，包括被取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n,n'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。当本发明的化合物含有相对碱性官能团时，可通过使此类化合物的中性形式与充足量的纯的或于适合的惰性溶剂中的所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括由如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等无机酸衍生的那些，以及由相对无毒的如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸衍生的盐。还包括诸如精氨酸盐等氨基酸的盐，以及如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸盐的盐(参见例如berge,s.m.等人,“pharmaceuticalsalts”,journalofpharmaceuticalscience,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物含有允许化合物转化成碱或酸加成盐的碱性与酸性官能团两者。
可通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物来使化合物的中性形式再生。化合物的母体形式在某些物理特性(诸如在极性溶剂中的溶解度)方面不同于各种盐形式，但在其他方面出于本发明的目的盐等效于化合物的母体形式。
除盐形式之外，本发明提供呈前药形式的化合物。如本文所用，术语“前药”是指在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，可在离体环境中通过化学或生化方法使前药转化为本发明化合物。举例来说，当与适合的酶或化学试剂一起放置于经皮贴片储库中时前药可缓慢转化为本发明化合物。
本发明的前药包括其中氨基酸残基或两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接至本发明化合物的自由氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常通过三个字母符号来命名的20种天然存在的氨基酸，并且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸盐、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜以及叔丁基甘氨酸。
还涵盖其他类型的前药。举例来说，本发明化合物的自由羧基可衍生为酰胺或烷基酯。作为另一实例，如fleisher,d.等人,(1996)improvedoraldrugdelivery:solubilitylimitationsovercomebytheuseofprodrugsadvanceddrugdeliveryreviews,19:115中所概述，可通过将羟基转化成诸如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰基氧基甲氧基羰基的基团而将包含自由羟基的本发明化合物衍生为前药。还包括具有羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，具有羟基的碳酸酯前药、磺酸酯以及硫酸盐酯也被包括在内。还涵盖羟基衍生为(酰氧基)甲醚和(酰氧基)乙醚，其中酰基可为任选被包括但不限于醚、胺以及羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或其中酰基为如上文所描述的氨基酸酯。j.med.chem.,(1996),39:10中描述了此类型的前药。更特定的实例包括醇基的氢原子被诸如以下基团置换：(c1-6)烷酰氧基甲基、1-((c1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((c1-6)烷酰氧基)乙基、(c1-6)烷氧基羰氧基甲基、n-(c1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(c1-6)烷酰基、α-氨基(c1-4)烷酰基、芳基酰基以及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然存在的l-氨基酸、p(o)(oh)2、-p(o)(o(c1-6)烷基)2或糖基(由碳水化合物的半缩醛形式的羟基的移除产生的基团)。
关于前药衍生物的其他实例，参见例如a)designofprodrugs,h.bundgaard编,(elsevier,1985)以及methodsinenzymology,第42卷,第309-396页,k.widder等人编(academicpress,1985)；b)atextbookofdrugdesignanddevelopment,krogsgaard-larsen以及h.bundgaard编,第5章“designandapplicationofprodrugs”,h.bundgaard第113-191页(1991)；c)h.bundgaard,advanceddrugdeliveryreviews,8:1-38(1992)；d)h.bundgaard等人,journalofpharmaceuticalsciences,77:285(1988)；以及e)n.kakeya等人,chem.pharm.bull.,32:692(1984)，这些参考文献各自具体地说以引用的方式并入本文中。
另外，本发明提供本发明化合物的代谢产物。如本文所用，“代谢产物”是指通过指定化合物或其盐的体内代谢产生的产物。此类产物可例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、去酰胺化、酯化、去酯化、酶促裂解等而产生。
典型地如下识别代谢产物：通过制备本发明化合物的放射性标记(例如14c或3h)同位素，将其以可检测剂量(例如大于约0.5mg/kg)肠胃外施用给动物，诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人类，允许代谢进行充足的时间(典型地约30秒至30小时)并且从尿液、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产物因被标记而容易分离(其他是通过使用在代谢产物中存活的能够结合表位的抗体进行分离)。以常规方式，例如通过ms、lc/ms或nmr分析来确定代谢产物结构。一般来说，以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式来进行代谢产物的分析。代谢产物适合用于对本发明化合物的治疗性给药进行诊断分析，只要其不以其他方式存在于体内即可。
本发明的某些化合物可以非溶剂合物形式以及溶剂合物形式(包括水合物形式)存在。一般来说，溶剂合物形式等效于非溶剂合物形式并且旨在涵盖于本发明范围内。本发明的某些化合物可以多晶或无定形形式存在。一般来说，所有物理形式对于由本发明所涵盖的用途来说均为等效的并且旨在在本发明范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体、区域异构体以及单个异构体(例如单独的对映异构体)全部旨在涵盖于本发明范围内。
本发明的化合物还可在组成此类化合物的原子中的一个或多个处含有非天然比例的原子同位素。举例来说，本发明还涵盖本发明的同位素标记变化型式，所述同位素标记变化型式与本文叙述的那些相同，除了以下事实：一个或多个原子被原子量或质量数不同于原子在自然界中通常所发现的优势原子量或质量数的原子置换。如所指定的任何特定原子或元素的所有同位素均涵盖在本发明化合物和其用途的范围内。可合并至本发明化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯以及碘的同位素，诸如2h(“d”)、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、32p、33p、35s、18f、36cl、123i以及125i。本发明的某些同位素标记化合物(例如3h或14c标记的那些)适合用于化合物和/或底物组织分布分析。氚化(3h)和碳-14(14c)同位素因其制备容易和可检测性而适用。诸如氘(即2h)等更重同位素进一步取代可提供由更大代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或减小的剂量需求)产生的某些治疗优点，并且因此在一些情况下可为优选的。发射正电子的同位素(诸如15o、13n、11c以及18f)适合用于正电子发射断层扫描(pet)研究，以检验底物受体占用率。通常可通过遵循类似于本文以下所公开的流程和/或实例中的那些程序的程序通过用同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来制备本发明的同位素标记化合物。
术语“治疗(treat/treatment)”是指治疗性治疗和/或预防性治疗或预防措施，其中目标为预防或减慢(减轻)不需要的生理变化或病症，诸如癌症的发展或扩散。出于本发明的目的，有益或所需临床结果包括但不限于可检测或不可检测的症状缓和、疾病或病症的程度减轻、疾病或病症的病况稳定(即不恶化)、疾病进展的延迟或减慢、疾病病况或病症的改善或减缓和缓解(局部或总体)。“治疗”还可意指与若不接受治疗的预期存活相比延长存活。需要治疗的那些包括已具有疾病或病症的那些以及倾向于具有疾病或病症的那些或要预防疾病或病症的那些。
短语“治疗有效量”或“有效量”意指本发明的化合物(i)治疗或预防本文所描述的特定疾病、病状或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病状或病症的一个或多个症状，或(iii)预防或延迟特定疾病、病状或病症的一个或多个症状的发作的量。对于癌症治疗，可例如通过评估疾病进展(ttp)的时间和/或确定反应率(rr)来测量功效。
术语“生物利用度”是指向患者施用的给定量的药物的全身可用性(即血液/血浆水平)。生物利用度为一个绝对术语，所述绝对术语指示药物从所施用的剂型到达整体循环的时间(速率)和总量(程度)的测量。
在另一实施方案中，化合物选自如本文在实施例中所描述的化合物和其盐。
化合物的合成
可例如通过流程1和2中所说明的方法来制备本发明的化合物。可通过流程1中所说明的方法来制备式(i)化合物(其中x1为o、s或nh)。
流程1
可由式(ii)化合物通过用式(iii)和碱置换(流程1中的反应步骤ii)来制成式(i)化合物。适合的条件包括叔丁醇钾或碳酸铯于dmso中、nah于dmf中或k2co3于dmf中。可根据步骤(i)通过用诸如草酰氯、羰基二-咪唑(cdl)、丙基膦酸酐、脲阳离子基酰胺偶联剂或碳二酰亚胺试剂等试剂活化式(iv)的酸基，随后在诸如4-二甲氨基吡啶等亲核碱存在下用式(vii)的磺酰胺置换来制备式(ii)。说明性条件包括n,n-二甲氨基丙基-n'-乙基碳二酰亚胺以及4-二甲氨基-吡啶加上n,n-二异丙基乙胺。
或者，可由式(iv)化合物通过颠倒如所流程1中所描述的步骤(i)和(ii)来制成式(i)化合物。步骤vi和vii的说明性条件分别如先前在步骤(ii)和(i)中所描述。
还可由式(v)化合物根据步骤(v)通过用式(vli)化合物和适合的碱(诸如叔丁醇钾、nah或dbu)置换酯来制成式(i)化合物。还可由式(v)化合物通过连续两个步骤(参见流程1中的步骤viii和vii)来制成式(i)化合物。可由式(viii)化合物使用如步骤ii中所描述的式(iii)化合物和
碱根据步骤(iv)经由亲核取代反应来制成式(v)化合物。可由式(iv)化合物使用如参考文献(诸如‘greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis’)中所描述的保护基方法根据步骤(iii)来制成式(viii)化合物。当pg为甲苯基时，说明性条件包括亚硫酰氯或羰基二咪唑加对甲酚。当pg为叔丁基时，说明性条件包括二碳酸二叔丁酯和4-二甲氨基吡啶于叔丁醇中。
可通过流程2中所说明的方法来制备式(i)化合物(其中r5为c1-8烷基、c1-8卤烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷基或c2-7杂环烷基)。在某些实施方案中，式(ix、x以及xi)化合物中的w基团为酯基或氰基。
流程2
可根据反应步骤(iv)由式(xii)(-v＝oh)化合物通过用诸如草酰氯、羰基二-咪唑(cdl)、脲阳离子基酰胺偶联剂、丙基膦酸酐或碳二酰亚胺试剂等试剂活化酸基，随后在诸如4-二甲氨基吡啶等亲核碱存在下用适合的式(vii)磺酰胺置换来制备式(i)化合物。
或者，可由式(xii)(-v＝nh2)化合物根据反应步骤(v)通过在碱性反应条件下式(xiii)的磺酰氯的置换来制备式(i)化合物。
可按需要通过根据步骤(iii)的酸性或碱性方法通过式(xi，w＝cn)化合物中的腈官能团的水解或通过式(xl，w＝co2pg)化合物中的酯官能团的水解来制备式(xll)化合物。
可由式(x)化合物根据步骤(ii)通过式(r5m)化合物的钯催化偶联来制备式(xi)化合物。适宜地，偶联在式(r5m)的硼酸或酯的情况下为有效的。偶联反应可利用于各种溶剂中的多种钯催化剂(诸如乙酸钯或四三苯基膦钯(0))在碱(诸如碳酸钠和碳酸钾、氟化铯或磷酸钾)存在下进行。可在与关于流程1中的式(v)、(vi)以及(i)化合物的制备所描述类似的条件下制备式(x)化合物。
药物组合物和施用
除以上所提供的化合物中的一种或多种(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢产物、同位素、药学上可接受的盐或前药)之外，本发明还提供包含如本文所描述的化合物或和其实施方案以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物以及药剂。可使用本发明的的组合物来选择性抑制患者(例如人类)中的nav1.7。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产物。“药学上可接受”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且不对其接受者有害。
在一个实施方案中，本发明提供包含如本文所提供的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢产物、同位素、药学上可接受的盐或其前药以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物(或药剂)。在另一实施方案中，本发明提供制备包含本发明的化合物的组合物(或药剂)。在另一实施方案中，本发明提供向有需要的患者(例如人类患者)施用如本文所提供的化合物和包含所述化合物的组合物。
以符合良好医疗实践的方式配制、给予以及施用组合物。此背景下考虑的因素包括正在治疗的特定病症、正在治疗的特定哺乳动物、单个患者的临床病状、病症的病因、药剂递送部位、施用方法、施用时程以及执业医师已知的其他因素。所要施用的化合物的有效量将由此类考虑因素决定，并且为如预防或治疗不需要的疾病或病症(诸如疼痛)所需抑制nav1.7活性所必需的最低量。举例来说，此类量可低于对正常细胞或作为整体的哺乳动物具毒性的量。
在一个实例中，每一剂量肠胃外施用的本发明化合物的治疗有效量将在每天每千克患者体重约0.01-100mg或者约例如0.1至20mg范围内，并且所用化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中，以单一日剂量或以分开的剂量每天两次至六次或以持续释放形式给予日剂量。在70kg成人的情况下，总日剂量通常将为约7mg至约1,400mg。可对此给药方案加以调整以提供最佳治疗反应。可以每天1至4次、优选每天一次或两次的方案施用化合物。
可以例如以下的任何合宜的施用形式施用本发明的化合物：片剂、粉末、胶囊、溶液、分散体、悬浮液、糖浆、喷雾、栓剂、凝胶、乳液、贴片等。此类组合物可含有药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、ph调节剂、甜味剂、增积剂以及其他活性剂。
可通过包括以下的任何适合的方法来施用本发明的化合物：经口、局部(包括颊内和舌下)、经直肠、经阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外以及鼻内以及(若需要)对于局部治疗，病灶内施用。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内、脑内、眼内、病灶内或皮下施用。
通常根据标准药物作法将包含如本文所提供的化合物的组合物配制成药物组合物。通过将本发明的化合物与稀释剂、载体或赋形剂混合来制备典型制剂。适合的稀释剂、载体以及赋形剂为本领域技术人员所熟知的并且在例如ansel,howardc.等人,ansel’spharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems.philadelphia:lippincott,williams&wilkins,2004；gennaro,alfonsor.等人remington:thescienceandpracticeofpharmacy.philadelphia:lippincott,williams&wilkins,2000；以及rowe,raymondc.handbookofpharmaceuticalexcipients.chicago,pharmaceuticalpress,2005中详细描述。制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂以及其他已知提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的精美外观或帮助制造药物产品(即药剂)的添加剂。
适合的载体、稀释剂以及赋形剂为本领域技术人员熟知的并且包括诸如以下物质：碳水化合物、蜡、水溶性和/或可膨胀聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。所用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于施加本发明的化合物的手段和目的。通常基于本领域技术人员认可为向哺乳动物施用安全(gras)的溶剂来选择溶剂。一般来说，安全溶剂为无毒水性溶剂，诸如水和可溶或可混溶于水中的其他无毒溶剂。适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如peg400、peg300)等以及其混合物。制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂以及其他已知提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的精美外观或帮助制造药物产品(即药剂)的添加剂。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂以及稳定剂在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒，并且包括缓冲液，诸如磷酸盐、柠檬酸盐以及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如氯化十八基二甲基苯甲基铵；氯化六甲铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷酰氨酸、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖以及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如edta；糖，诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐反离子，诸如钠；金属络合物(例如zn-蛋白质络合物)；以及和/或非离子表面活性剂，诸如tweentm、pluronicstm或聚乙二醇(peg)。还可将本发明的的活性药物成分以胶态药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子以及纳米胶囊)形式或以巨乳液形式俘获于例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(分别例如羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚(甲基甲基丙烯酸酯)微胶囊)中。remington:thescienceandpracticeofpharmacy:remingtonthescienceandpracticeofpharmacy(2005)第21版,lippincottwilliams&wilkins,philidelphia,pa中公开了此类技术。
可制备本发明化合物的持续释放制剂。持续释放制剂的适合的实例包括含有如本文所提供的化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质呈成形物品(例如膜或微胶囊)形式。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利号3,773,919)、l-谷氨酸和γ-乙基-l-谷氨酸酯的共聚物(sidman等人,biopolymers22:547,1983)，不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯(langer等人,j.biomed.mater.res.15:167,1981)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，诸如luprondepottm(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林组成的可注射微球)以及聚d-(-)-3-羟丁酸(ep133,988a)。持续释放组合物还包括脂质体俘获的化合物，其可通过本身已知的方法来制备(epstein等人,proc.natl.acad.sci.u.s.a.82:3688,1985；hwang等人,proc.natl.acad.sci.u.s.a.77:4030,1980；美国专利号4,485,045和4,544,545；以及ep102,324a)。通常，脂质体属于小(约200-800埃)单层型脂质体，其中脂质含量为大于约30mol％胆固醇，对所选比例加以调整用于最佳治疗。
制剂包括适合于本文详述的施用途径的那些。制剂可适宜地以单位剂型存在并且可通过制药技术熟知的方法中的任一种来制备。技术和制剂通常可见于remington:thescienceandpracticeofpharmacy:remingtonthescienceandpracticeofpharmacy(2005)第21版,lippincottwilliams&wilkins,philidelphia,pa中。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。
一般来说，通过使活性成分与液体载体、稀释剂或赋形剂或精细粉碎的固体载体、稀释剂或赋形剂或两者均匀并且密切地结合并且然后(必要时)使产物成形来制备制剂。通过将本发明的化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合而制备典型制剂。可使用常规溶解和混合程序来制备制剂。举例来说，在上文所描述的赋形剂中的一种或多种存在下，将原料药(即本发明化合物或化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其他已知复合剂的复合物)溶解于适合的溶剂中。典型地将本发明的化合物配制成药物剂型，用于提供轻易可控制的药物剂量并且实现在所规定方案情况下的患者顺应性。
在一个实例中，可通过在周围温度下在适当ph值下并且在所需程度的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合将本文所提供的化合物配制成草药施用形式。制剂的ph值主要取决于特定用途和化合物浓度，但优选范围为约3至约8内的任何范围。在一个实例中，在乙酸盐缓冲液中在ph5下对本文提供的化合物进行配制。在另一实施方案中，本文提供的化合物为无菌的。可以例如固体或无定形组合物形式、以冻干制剂形式或以水溶液形式储存化合物。
可将本发明化合物适合于经口施用的制剂制备成离散单元，诸如丸剂、胶囊、扁囊剂或片剂，它们各自含有预定量的本发明化合物。
可通过在适合的机器中压制呈自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合来制备压制片剂。可通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末活性成分的混合物来制备模制片剂。可任选对片剂进行涂布或刻痕并且任选进行配制，从而使得活性成分从其中缓慢或控制释放。
可制备片剂、片剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散性粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊(例如明胶胶囊)、糖浆或酏剂以便口服使用。可根据用于制造药物组合物的技术中已知的任何方法来制备本发明化合物的旨在用于口服使用的制剂，并且此类组合物可含有一种或多种包括以下的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂，以提供可口的制剂。含有与适合于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂为可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可未被涂布或可通过包括微囊封的已知技术进行涂布以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，并且由此在更长时间内提供持续作用。举例来说，可采用单独或加上蜡的时间延迟物质，诸如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。
适合的经口施用形式的实例为含有与约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k30以及约1-10mg硬脂酸镁混合的约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg以及500mg本发明化合物的片剂。首先将粉末成分混合在一起并且然后与pvp的溶液混合。可将所得组合物干燥、造粒、与硬脂酸镁混合并且使用常规设备压制至片剂形式。可通过将例如5-400mg的本发明化合物溶解于适合的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，若需要，则添加张力剂(例如盐，诸如氯化钠)来制备气溶胶制剂的实例。可例如使用0.2微米过滤器对溶液进行过滤以移除杂质和污染物。
对于眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的治疗，制剂优选是含有例如0.075至20％w/w的量的活性成分的局部软膏或乳膏进行涂覆。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡烃或水可混溶的软膏基质一起使用。或者，可将活性成分配制成具有水包油乳膏基质的乳膏。若需要，乳膏基质的水相可包括多羟基醇，即具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括peg400)以及其混合物。局部制剂可理想地包括使活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或穿透增强的化合物。此类皮肤穿透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明的乳液的油相可以已知方式由已知成分构成。虽然该相可仅仅包含乳化剂，但其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂以及亲脂性乳化剂，所述亲脂性乳化剂充当稳定剂。还优选包括油与脂肪两者。总起来说，乳化剂加上或不加上稳定剂构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油脂一起构成所谓的乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳膏制剂的油性分散相。适合用于本发明的制剂中的乳化剂和乳液稳定剂包括
在局部施用的一个方面中，需要向所要治疗的邻近外周神经元的目标区域(例如皮肤表面、粘膜等)施用有效量的根据本发明的药物组合物。此量通常将为在每次施用约0.0001mg至约1g范围内的本发明化合物，这取决于所要治疗的区域(无论用途为诊断性、预防性还是治疗性)、症状的严重程度以及所采用的局部媒介物的性质。优选局部制剂为软膏，其中每cc的软膏基质使用约0.001至约50mg的活性成分。可将药物组合物配制成经皮组合物或经皮递送装置(“贴片”)形式。此类组合物包括例如垫片、活性化合物储库、控制膜、衬里以及接触粘合剂。可使用此类经皮贴片来提供连续脉动，或按需要在需要时即递送本发明的化合物。
本发明化合物的水性悬浮液含有与适合用于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶以及阿拉伯胶；以及分散或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
本发明化合物的制剂可呈诸如无菌可注射水性或油性悬浮液的无菌可注射制剂形式。可根据已知技术使用上文已提到的那些适合的分散或润湿剂和悬浮剂来配制此悬浮液。无菌可注射制剂还可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，诸如于1,3-丁二醇中的溶液，或被制备成冻干粉末。在可接受的媒介物和溶剂之中，可采用的为水、林格氏溶液(ringer'ssolution)以及等渗氯化钠溶液。此外，可常规采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，诸如油酸的脂肪酸同样可用于制备可注射剂。
可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将视所治疗的宿主和特定施用模式而不同。举例来说，旨在用于向人类经口施用的限时释放制剂可含有与适当和合宜量的载体物质(其可从总组合物的约5％变化至约95％(重量:重量))混合的约1至1000mg的活性物质。可制备药物组合物以轻易提供可测量的施用量。举例来说，旨在用于静脉内输注的水溶液可含有每毫升溶液约3至500μg的活性成分，以使适合体积的输注可以约30ml/h的速率进行。
适合于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，所述水性和非水性无菌注射溶液可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂以及使制剂与指定接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，所述水性和非水性无菌悬浮液可包括悬浮剂和增稠剂。
适合于向眼睛局部施用的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于适合于活性成分的载体、尤其水性溶剂中。活性成分优选以约0.5至20％w/w(例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w)的浓度存在于此类制剂中。
适合于在口腔中局部施用的制剂包括糖锭，所述糖锭包含于调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；软锭剂，所述软锭剂包含于诸如明胶和甘油的惰性基质或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；以及洗口水，所述洗口水包含于适合的液体载体中的活性成分。
用于直肠施用的制剂可以具有包含例如可可脂或水杨酸盐的适合的基质的栓剂形式存在。
适合于肺内或鼻内施用的制剂具有例如在0.1至500微米范围内的粒度(包括在增量为微米的0.1与500微米之间的范围内的粒度，诸如0.5、1、30微米、35微米等)，所述制剂是通过鼻部通道快速吸入或通过口腔吸入从而到达肺泡囊来进行施用：。适合的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适合于气溶胶或干燥粉末施用的制剂可根据常规方法进行制备并且可与诸如如以下描述的迄今为止用于治疗病症的化合物的其他治疗剂一起递送。
可将制剂包装于单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中，并且可储存于冷冻干燥(冻干)条件下，在使用之前仅需要添加无菌液体载体，例如水，以便即刻注射。由先前所描述种类的无菌粉末、颗粒以及片剂制备临时注射溶液和悬浮液。优选单位剂量制剂为如本文在上文中所叙述的含有日剂量或单位日亚剂量或其适当部分的活性成分的那些。
当结合目标位于脑中时，本发明的某些实施方案提供一种用于穿过血脑屏障的本发明化合物。某些神经退行性疾病与血脑屏障渗透率增加有关，使得本发明的化合物可轻易地引入脑中。当血脑屏障保持完整时，存在若干种本领域中已知的途径用于将分子转运穿过它的，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法以及基于受体和通道的方法。
将本发明的化合物转运穿过血脑屏障的物理方法包括但不限于完全绕过血脑屏障或通过在血脑屏障中形成开口。
绕过方法包括但不限于直接注射至脑中(参见例如papanastassiou等人,genetherapy9:398-406,2002)、间隙输注/对流增强型递送(参见例如bobo等人,proc.natl.acad.sci.u.s.a.91:2076-2080,1994)以及将递送装置植入脑中(参见例如gill等人,naturemed.9:589-595,2003；以及gliadelwaferstm,guildford.
pharmaceutical)。在屏障中形成开口的方法包括但不限于超声波(参见例如美国专利公布号2002/0038086)、渗透压(例如通过施用高渗甘露糖醇(neuwelt,e.a.,implicationoftheblood-brainbarrieranditsmanipulation,第1卷和第2卷,plenumpress,n.y.,1989))以及通过例如缓激肽或渗透剂a-7进行透化(参见例如美国专利号5,112,596、5,268,164、5,506,206以及5,686,416)。
将本发明化合物转运穿过血脑屏障的基于脂质的方法包括但不限于将化合物封装于偶联至结合于血脑屏障的血管内皮上的受体的抗体结合片段的脂质体中(参见例如美国专利申请公布号2002/0025313)以及将化合物包覆于低密度脂蛋白粒子(参见例如美国专利申请公布号2004/0204354)或脱辅基脂蛋白e(参见例如美国专利申请公布号2004/0131692)中。
将本发明的化合物转运穿过血脑屏障的基于受体和通道的方法包括但不限于使用糖皮质素阻断剂来增加血脑屏障渗透性(参见例如美国专利申请公布号2002/0065259、2003/0162695以及2005/0124533)；活化钾通道(参见例如美国专利申请公布号2005/0089473)、抑制abc药物转运体(参见例如美国专利申请公布号2003/0073713)；将化合物用转铁蛋白包覆包衣并且调节一种或多种转铁蛋白受体的活性(参见例如美国专利申请公布号2003/0129186)以及使抗体阳离子化(参见例如美国专利号5,004,697)。
对于脑内使用，在某些实施方案中，可通过输注至cns的储液器中来连续施用化合物，不过快速注射可为可接受的。可将抑制剂施用至脑室中或以其他方式引入cns或脊髓液中。可通过使用留置导管和连续施用构件(诸如泵)来执行施用，或它可通过植入(例如持续释放媒介物的脑内植入)来进行施用。更具体地说，可通过长期植入的套管或借助于渗透性微型泵长期输注来注射抑制剂。皮下泵为可用的，所述皮下泵通过小管将蛋白质递送至脑室。高度完善的泵可通过皮肤再填充并且可不经外科手术设置其递送速率。涉及皮下泵装置或通过完全植入的药物递送系统进行的连续脑室内输注的适合的施用方案和递送系统的实例为如由harbaugh,j.neuraltransm.增刊24:271,1987；以及deyebenes等人,mov.disord.2:143,1987所描述用于向阿尔茨海默病(alzheimer'sdisease)患者和帕金森氏病(parkinson'sdisease)动物模型施用多巴胺、多巴胺激动剂以及胆碱能激动剂的那些。
以符合良好医疗实践的方式来配制、给予以及施用用于本发明中的化合物。此背景下考虑的因素包括正在治疗的特定病症、正在治疗的特定哺乳动物、单个患者的临床病状、病症的病因、药剂递送部位、施用方法、施用时程以及执业医师已知的其他因素。不需要但任选将本发明的化合物与当前用于预防或治疗所讨论的病症的一种或多种药剂一起配制。此类其他药剂的有效量取决于存在于制剂中的本发明化合物的量、病症或治疗的类型以及以上论述的其他因素。
通常以与本文所描述相同的剂量并且在如本文所描述的施用途径情况下，或以本文所描述的剂量的约1至99％，或以任何剂量并且通过经验上/临床上确定适当的任何途径来使用这些药剂。
对于疾病的预防或治疗，本文所提供的化合物(当单独或与其他药剂组合使用时)的适当剂量将取决于所要治疗的疾病的类型、化合物的特性、疾病的严重程度以及病程(无论化合物是出于预防性还是治疗性目的而施用)、先前治疗、患者的病历以及对化合物的反应以及主治医师的判断。适当地一次性或历经一系列治疗向患者施用化合物。视疾病的类型和严重程度而定，无论例如通过一次或多次单独施用还是通过连续输注，约1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)的化合物可为用于向患者施用的初始候选剂量。视上文所提到的因素而定，一种典型日剂量可在约1μgkg至100mg/kg范围内或更多。对于重复施用超过若干天或更久，视病状而定，通常将持续治疗直至发生所需要的疾病症状抑制。本发明化合物的一个示例性剂量将在约0.05mg/kg至约10mg/kg范围内。因此，可向患者施用约0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg的一个或多个剂量(或其任何组合)。此类剂量可间歇地施用，例如每周或每三周进行(例如使得患者接收约两个至约二十个，或例如约六个剂量的抗体)。可依次施用初始较高加载剂量及一个或多个较低剂量。示例性给药方案包括施用约4mg/kg的初始加载剂量，随后约2mgkg的每周维持剂量的化合物。然而，其他给药方案可为适用的。通过常规技术和分析容易地监测这些治疗的进展。
视上文所提到的因素而定，其他典型日剂量可在例如约1g/kg至多至100mg/kg或更多(例如约1μgkg至1mg/kg、约1μg/kg至约5mg/kg、约1mgkg至10mg/kg、约5mg/kg至约200mg/kg、约50mg/kg至约150mg/mg、约100mg/kg至约500mg/kg、约100mg/kg至约400mg/kg以及约200mg/kg至约400mg/kg)范围内。典型地，临床医师将施用化合物直至剂量达到使得所治疗的疾病或病状的一种或多种症状改善或最佳消除。通过常规分析容易地监测此治疗的进展。本文所提供的一种或多种药剂可一起或在不同时间进行施用(例如一种药剂是在施用第二药剂之前施用)。可使用不同技术向受试者施用一种或多种药剂(例如可经口施用一种试剂，而经由肌肉内注射或鼻内施用第二试剂)。可施用一种或多种药剂使得一种或多种药剂同时在受试者中产生药理学作用。或者，可施用一种或多种药剂，使得首先施用的药剂的药理学活性在施用一种或多种其次施用的药剂(例如1、2、3或4种其次施用的药剂)之前终止。
适应症和治疗方法
本发明的化合物调节、优选抑制通过哺乳动物(例如人类)中的电压依赖性钠通道的离子通量。任何此类调节(无论其为部分还是完全抑制或阻止离子通量)在本文中有时被称为“阻断”，并且对应化合物称为“阻断剂”或“抑制剂”。一般来说，本发明的化合物通过抑制钠通道的电压依赖性活性而向下调节钠通道的活性，并且/或者通过阻止钠通道活性(诸如离子通量)而降低或阻止穿过细胞膜的钠离子通量。
本发明的化合物抑制通过电压依赖性钠通道的离子通量。在一个方面中，化合物为钠通道的状态或频率依赖性调节剂，对休眠/关闭状态具有低亲和力并且对失活状态具有高亲和力。在不受任何特定理论限制的情况下，认为这些化合物类似于关于其他状态依赖性钠通道阻断剂所描述有可能与位于通道中的钠传导孔隙的内部空腔中的重叠位点相互作用(cestèle,s.等人,同前)。这些化合物还有可能与内部空腔外的位点相互作用，并且对通过通道孔隙的钠离子传导具有变构效应。
这些结果中的任一者均可最终引起由这些化合物提供的总治疗益处。
因此，本发明的化合物为钠通道阻断剂，并且因此适合用于治疗哺乳动物(例如人类)和其他有机体的疾病和病状，包括作为电压依赖性钠通道生物活性异常的结果或可通过调节电压依赖性钠通道生物活性而得到改善的所有那些疾病和病状。具体地说，本发明的化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢产物、同位素、药学上可接受的盐或前药)适合用于治疗哺乳动物(例如人类)的作为电压依赖性nav1.7生物活性异常的结果或可通过调节、优选抑制nav1.7生物活性而得到改善的疾病和病状。在某些方面中，与nav1.5相比，本发明的化合物选择性抑制nav1.7。
如本文所定义，钠通道介导的疾病或病状是指哺乳动物、优选人类的疾病或病状，所述疾病或病状当调节钠通道时得到改善并且包括但不限于疼痛；中枢神经病状，诸如癫痫症、焦虑、抑郁以及双极性疾病；心血管病状，诸如心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动；神经肌肉病状，诸如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经外伤以及多发性硬化的神经保护；以及通道病，诸如红斑性肢痛病(erythromyalgia)和家族性直肠疼痛综合征。
在一个方面中，本发明涉及化合物、药物组合物以及使用所述化合物和药物组合物通过向需要此类治疗的哺乳动物(例如人类)施用有效量的钠通道阻断剂调节剂、尤其是抑制剂来治疗哺乳动物、优选人类的钠通道介导的疾病以及优选与以下有关的疾病和病状的方法：疼痛、中枢神经病状，诸如癫痫症、焦虑、抑郁以及双极性疾病；心血管病状，诸如心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动；神经肌肉病状，诸如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经外伤以及多发性硬化的神经保护；以及通道病，诸如红斑性肢痛病和家族性直肠疼痛综合征。
钠通道介导的疾病或病状还包括与hiv相关的疼痛、hiv治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、舌咽神经痛、转移性浸润继发性神经病变、痛性肥胖症、丘脑病变、高血压、自体免疫疾病、哮喘、药物成瘾(例如鸦片剂、苯并二氮杂卓、安非他明(amphetamine)、古柯碱(cocaine)、酒精、丁烷吸入)、阿尔茨海默病、痴呆、年龄相关记忆损伤、柯沙可夫综合征(korsakoffsyndrome)、再狭窄、排尿功能障碍、失禁、帕金森氏病、脑血管缺血、神经机能病、胃肠道疾病、镰状细胞贫血症、移植排斥、心脏衰竭、心肌梗塞、再灌注损伤、间歇性跛行、绞痛、惊厥、呼吸道病症、脑或心肌缺血、长-qt综合征、儿茶酚胺能多形性室性心动过速、眼部疾病、痉挛、痉挛性截瘫、肌病、重症肌无力、先天性肌强直病、高钾性周期性瘫痪、低钾性周期性瘫痪、脱发、焦虑障碍、精神病症、躁狂症、偏狂症、季节性情感障碍、恐慌性障碍、强迫症(ocd)、恐怖症、孤独症、亚斯伯格氏综合征(aspergerssyndrome)、雷特氏综合征(rettssyndrome)、崩解性障碍、注意力缺陷障碍、攻击性、冲动控制障碍、血栓症、子痫前期(preclampsia)、充血性心力衰竭、心动停止、弗立特里希氏共济失调(freidrich'sataxia)、脊髓小脑共济失调、脊髓病、神经根病、全身性红斑狼疮、肉芽肿病、橄榄-桥脑-小脑萎缩、脊髓小脑共济失调、阵发性共济失调、肌纤维颤动、进行性苍白球萎缩、进行性核上性麻痹和痉挛、外伤性脑损伤、脑水肿、脑积水损伤、脊髓损伤、神经性厌食症、暴食症、普瑞德威利综合征(prader-willisyndrome)、肥胖症、视神经炎、白内障、视网膜出血、缺血性视网膜病变、色素性视网膜炎、急性和慢性青光眼、黄斑变性、视网膜动脉阻塞、舞蹈病、亨廷顿氏舞蹈病(huntington'schorea)、脑水肿、直肠炎、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏性、结节病、肠易激综合征、妥瑞氏综合征(tourettesyndrome)、莱施-奈恩综合征(lesch-nyhansyndrome)、布鲁格达综合征(brugadosyndrome)、李德尔综合征(liddlesyndrome)、克罗恩氏病、多发性硬化和与多发性硬化(ms)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(als)、播散性硬化、糖尿病性神经病变、外周神经病变、恰克-马利-杜斯综合征(charcotmarietoothsyndrome)、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、假性痛风、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、肌强直性营养不良、肌肉萎缩、恶性高热、囊性纤维化、假多醛固酮症、横纹肌溶解、精神障碍、甲状腺低能症、双极性抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛病、原发生红斑性肢痛病、直肠疼痛、癌症、癫痫症、局部和全身强直性癫痫发作、发热性癫痫发作、失神性癫痫发作(小发作)、肌阵挛性癫痫发作、失张力性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、雷格氏病(lennoxgastaut)、韦斯特综合征(婴儿痉挛症)、多重耐药性癫痫发作、癫痫发作预防(抗癫痫发作)、家族性地中海热综合征、痛风、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经外伤造成的缺血条件下的神经保护、快速心律失常、心房纤维性颤动和心室纤维性颤动以及呈全身或局部麻醉状态。
如本文所用，术语“疼痛”是指所有类别的疼痛并且被识别为包括但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、感受伤害性疼痛、突发性疼痛、神经痛、口面痛、灼伤疼痛、灼伤口腔综合征、躯干疼痛、内脏疼痛、肌筋膜疼痛、牙齿疼痛、癌症疼痛、化学治疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、阵痛、慢性区域性疼痛综合征(crps)、反射性交感神经营养不良、臂丛撕脱、神经原性膀胱、急性疼痛(例如肌骨胳和手术后疼痛)、慢性疼痛、持久性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、与头部疼痛相关的病状、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤、中风后疼痛、丘脑病变、神经根病变、hiv疼痛、疱疹后疼痛、非心脏胸痛、肠易激综合征和与肠道病症和消化不良相关的疼痛以及其组合。
此外，钠通道阻断剂具有除疼痛之外的临床用途。因此，本发明还涉及化合物、药物组合物以及使用所述化合物和药物组合物来治疗诸如癌症和瘙痒(发痒)等疾病或病状的方法。
瘙痒(通常称为发痒)为一种常见皮肤病状。虽然瘙痒的确切原因为复杂的并且未完全理解，但长期以来已有证据表明，发痒与感觉神经元、尤其是c纤维有关，与介导疼痛的那些类似(schmelz,m.等人,j.neurosci.(1997),17:8003-8)。具体地说，据信钠通过电压门控钠通道流入为皮肤的发痒感觉增长所必需的。发痒冲动的传输导致使人不愉快的感觉，从而引发搔抓的欲望或反射。
已知多种原因和电学通道引起发痒。在人类中，瘙痒可由组胺或活化不同c纤维群体的par-2激动剂(诸如黎豆因(mucunain))引发(namer,b.等人,j.neurophysiol.(2008),100:2062-9)。已知多种神经营养肽在动物模型中介导发痒(wang,h.和yosipovitch,g.,internationaljournalofdermatology(2010),49:1-11)。发痒还可由类鸦片引发，这为来自疼痛反应的不同药理学的证据。
在发痒与疼痛反应之间存在复杂的相互作用，所述相互作用部分产生于来自皮肤的重叠感觉输入(ikoma,a.等人,arch.dermatol.(2003),139:1475-8)并且还来自疼痛与瘙痒的不同病原学。疼痛反应可因增强中枢敏化作用而加重发痒或导致抑制令人痛苦的搔抓。当疼痛反应不存在时发生特别严重形式的慢性发痒，正如在疱疹后发痒的情况下一般(oaklander,a.l.等人,pain(2002),96:9-12)。
本发明的化合物还可适合用于治疗瘙痒。用电压门控钠通道、尤其是nav1.7的抑制剂治疗发痒的基本原理如下：
感觉瘙痒刺激剂的c纤维中的电活性的增加需要钠通过电压门控钠通道进入。
nav1.7在人类皮肤中的c纤维和角质形成细胞中表达(zhao,p.等人,pain(2008),139:90-105)。
nav1.7的引起红斑性肢痛病的功能获得性突变(l858f)也引起慢性发痒(li,y.等人,clinicalandexperimentaldermatology(2009),34:e313-e4)。
在通过钠通道阻断剂(诸如局部麻醉剂利多卡因)治疗的情况下，慢性发痒可被缓解(oaklander,a.l.等人,pain(2002),96:9-12；villamil,a.g.等人,theamericanjournalofmedicine(2005),118:1160-3)。在这些报导中，当静脉内或表面(利多卡因贴片)施用时利多卡因为有效的。当全身施用时，利多卡因在所实现的血浆浓度下可具有多种活性，但当表面施用时，血浆浓度仅为约1μm(centerfordrugevaluationandresearchnda20-612)。在这些浓度下，利多卡因对于钠通道阻断而言为选择性的，并且抑制在动物模型中在c纤维和疼痛反应中的自发性电活性(xiao,w.h.和bennett,g.j..pain(2008),137:218-28)。发痒或皮肤刺激的类型包括但不限于：
银屑病瘙痒、由血液透析引起的发痒、水因性瘙痒以及由皮肤病症(例如接触性皮炎)、全身性病症、神经病变、精神性因素或其混合物所引起的发痒；
由变态反应、虫咬、超敏性(例如皮肤干燥、痤疮、湿疹、银屑病)、炎症病状或损伤引起的发痒；
与外阴前庭炎相关的发痒；以及
由另一治疗剂(诸如抗生素、抗病毒剂以及抗组胺)的施用产生的皮肤刺激或炎症结果。
本发明的化合物还适合用于治疗哺乳动物、优选人类的某些癌症，诸如激素敏感性癌症，诸如前列腺癌(腺癌瘤)、乳房癌、卵巢癌、睪丸癌以及甲状腺肿瘤形成。已证实电压门控钠通道在前列腺和乳房癌细胞中表达。新生nav1.5的上调作为人类乳房癌中的转移过程的主要部分而存在并且可充当转移表型的新颖标记物与治疗靶标两者(clin.cancerres.(2005),8月1日；11(15):5381-9)。电压门控钠通道α-亚单位、尤其是nav1.7的功能表达与体外前列腺癌(cap)中的强转移潜能有关。使用对钠通道α亚单位具特异性的抗体进行的电压门控钠通道α-亚单位免疫染色在前列腺组织中为明显的并且相较于非cap患者在cap中明显更强(prostatecancerprostaticdis.,2005；8(3):266-73)。还参见diss,j.k.j.等人,mol.cell.neurosci.(2008),37:537-547以及kis-toth,k.等人,thejournalofimmunology(2011),187:1273-1280。
考虑到以上情况，在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗哺乳动物的钠通道介导的疾病、尤其是疼痛或使哺乳动物不发展钠通道介导的疾病、尤其是疼痛的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物、尤其是人类施用治疗有效量的本发明化合物或包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物，其中所述化合物调节一种或多种电压依赖性钠通道的活性。
在本发明的另一实施方案中为一种治疗哺乳动物、优选人类的疾病或病状的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的群组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病和精神病学疾病以及其组合，并且其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上文所阐述呈立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或包含治疗有效量的如上文所阐述呈立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物的实施方案。
此实施方案的一个实施方案为其中疾病或病状选自由以下组成的群组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化学治疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、阵痛、神经原性膀胱、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持久性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤或其组合。
本发明的另一实施方案为其中疾病或病状选自由以下组成的群组：与hiv相关的疼痛、hiv治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏性、结节病、肠易激综合征、克罗恩氏病、与多发性硬化(ms)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(als)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假多醛固酮症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退、双极性抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛病、原发性红斑性肢痛病、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫症、局部和全身强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经外伤造成的缺血条件下的神经保护、快速心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动。
本发明的另一实施方案为一种治疗但不预防哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上文所阐述呈立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或包含治疗有效量的如上文所阐述呈立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
此实施方案的一个实施方案为一种方法，其中所述疼痛选自由以下组成的群组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化学治疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、阵痛、牙齿疼痛、慢性疼痛、持久性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤、三叉神经痛、后疱疹神经痛、急性疼痛、家族性红斑性肢痛病、原发性红斑性肢痛病、家族性直肠疼痛或纤维肌痛以及其组合。
此实施方案的另一实施方案为一种方法，其中所述疼痛与选自以下的疾病或病状有关：hiv、hiv治疗诱发的神经病变、热敏性、结节病、肠易激综合征、克罗恩氏病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、糖尿病性神经病变、外周神经病变、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假多醛固酮症、横纹肌溶解、甲状腺低能症、双极性抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、神经原性膀胱、溃疡性结肠炎、癌症、癫痫症、局部和全身强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、由中风或神经外伤引起的缺血病状、快速心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动。
本发明的另一实施方案为一种通过抑制哺乳动物中通过电压依赖性钠通道的离子通量来治疗哺乳动物、优选人类的疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上文所阐述呈立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或包含治疗有效量的如上文所阐述呈立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物的实施方案。
本发明的另一实施方案为治疗哺乳动物、优选人类的瘙痒的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上文所阐述呈立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或包含治疗有效量的如上文所阐述呈立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物的实施方案。
本发明的另一实施方案为治疗哺乳动物、优选人类的癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上文所阐述呈立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或包含治疗有效量的如上文所阐述呈立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物的实施方案。
本发明的另一实施方案为降低通过哺乳动物细胞中的电压依赖性钠通道的离子通量的方法，其中所述方法包括使细胞与如上文所阐述呈立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的实施方案接触。
本发明的另一实施方案为相对于哺乳动物中的第二电压门控钠通道选择性抑制第一电压门控钠通道的方法，其中所述方法包括向哺乳动物施用抑制量的本文所提供的化合物。
本发明的另一实施方案为与nav1.5相比选择性抑制哺乳动物或哺乳动物细胞中的nav1.7的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用抑制量的如本文所提供的化合物或其药物组合物。
对于上文描述与治疗哺乳动物的疾病和病状有关的实施方案中的各者，本发明还相关地涵盖如本文所提供的化合物用作此类疾病和病状的治疗中的药剂的用途。
对于上文描述与治疗哺乳动物的疾病和病状有关的实施方案中的各者，本发明还相关地涵盖如本文所提供的化合物用于制造用于治疗此类疾病和病状的药剂的用途。
本发明的另一实施方案为一种在确定测试化合物在调节电压依赖性钠通道中的功效时使用本文所提供的化合物作为体外或体内分析中的标准物或对照的方法。
在本发明的另一实施方案中，通过使本文所提供的化合物中的一个或多个原子由具有不同原子量或质量数的原子置换来对其进行同位素标记。此类同位素标记(即放射性标记)化合物被视为在本发明的范围内。可合并至化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯以及碘的同位素，分别诸如但不限于2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、36cl、123i以及125i。这些同位素标记化合物将适合用于通过表征例如在钠通道上的位点或作用方式，或对钠通道、尤其是nav1.7上的药理学重要作用位点的结合亲和力来帮助测定或测量化合物的有效性。本发明的某些同位素标记化合物(例如合并有放射性同位素的那些)适合用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3h)和碳-14(即14c)鉴于其合并简易和现成检测手段而尤其适合用于此目的。
诸如氘(即2h)的更重同位素的取代可提供由更大代谢稳定性引起的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在一些情况下可为优选的。
诸如11c、18f、15o以及13n的正电子发射同位素的取代可适合用于用于检验底物受体占用率的正电子发射形貌学(pet)研究。通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下文所阐述的实例中所描述的那些的方法使用适当的同位素标记试剂替代先前采用的非标记试剂来制备本发明的同位素标记化合物。
测试化合物
可使用在下文中所描述的分析来确定对本发明的化合物在调节、尤其是抑制钠通道离子通量中的评估。或者，可在用于证实化合物在治疗疼痛中的功效的行业标准动物模型中确定对化合物在治疗人类的病状和疾病中的评估。已开发出人类神经性疼痛病状动物模型，从而使得可通过感官检验来评估在持续时间段内的可重现性感觉缺陷(异常性疼痛、痛觉过敏以及自发性疼痛)。通过确定所存在的机械、化学以及温度诱导的异常性疼痛和痛觉过敏的程度，可将在人类中观测到的若干病理生理学病状模型化，从而允许对药物治疗进行评估。
在外周神经损伤大鼠模型中，损伤神经的异位活性对应于疼痛的行为迹象。在这些模型中，以不影响一般行为和运动功能的浓度静脉内施加钠通道阻断剂和局部麻醉剂利多卡因可抑制异位活性并且逆转触觉异常性疼痛(mao,j.和chen,l.l,pain(2000),87:7-17)。将在这些大鼠模型中有效的剂量异速比例(allometricscaling)转化为类似于在人类中显示有效的那些的剂量(tanelian,d.l.和brose,w.g.,anesthesiology(1991),74(5):949-951)。此外，以皮肤贴片形式施加的
本发明容易地提供许多用于鉴别适合作为治疗剂的钠通道调节剂的不同手段。可使用例如测量电流、测量膜电位、测量离子通量(例如钠或胍盐)、测量钠浓度、测量第二信使和转录水平的多种体外和体内分析并且使用例如电压敏感性染料、放射性示踪剂以及贴片钳电生理学对钠通道调节剂的鉴别进行评估。
一个此类方案涉及针对调节钠通道活性的能力对化学剂进行筛选，由此将其识别为调节剂。
bean等人,j.generalphysiology(1983),83:613-642以及leuwer,m.等人,br.j.pharmacol(2004),141(1):47-54中所描述的典型分析使用贴片钳技术来研究通道的行为。此类技术为本领域技术人员已知的，并且可使用当前技术研制成用于评估化合物调节钠通道行为的能力的低等或中等通量分析。
在选择要使用的筛选分析时，测试化合物的通量为一个重要因素。在一些要测试成千上万的化合物的策略中，不需要使用低通量手段。然而，在其他情况下，低通量足以识别有限数目化合物之间的重要差异。经常将需要组合分析类型来识别调节化合物的特定钠通道。
使用贴片钳技术的电生理学分析被视作用于钠通道化合物相互作用的详细表征的黄金标准，并且如bean等人,同前以及leuwer,m.等人,同前中所描述。存在一种人工低通量筛选(lts)方法，所述方法每天可比较2-10种化合物；最近开发的系统，所述系统用于按每天20-50个贴片(即化合物)进行自动中等通量筛选(mts)；以及来自moleculardevicescorporation(sunnyvale,ca)的技术，所述技术允许按每天1000-3000个贴片(即化合物)进行自动高通量筛选(hts)。
一种自动贴片钳系统使用平面电极技术来加快发现药物的速率。平面电极能够实现高阻抗、细胞粘附密封，随后实现类似于常规记录的稳定、低噪音全细胞记录。适合的仪器为patchxpress7000a(axoninstrumentsinc,unioncity,ca)。对多个细胞系和培养技术(包括粘附细胞以及在悬浮液中自发生长的细胞)的密封成功率和稳定性划分了等级。稳定表达高水平的相关钠离子通道的永生化细胞(例如hek和cho)可适合于高密度悬浮液培养。
可选择允许研究者鉴定阻断通道的特定状态(诸如打开状态、关闭状态或休眠状态)或阻断从打开状态至关闭状态、关闭状态至休眠状态或休眠状态至打开状态的过渡的化合物的其他分析。本领域技术人员通常熟悉此类分析。
结合分析也是可用的。设计包括可购自evotecoai公司集团(hamburg,germany)的基于传统放射性过滤器的结合分析或基于共聚焦的荧光系统，这两者均为hts。
还可使用放射性通量分析。在此分析中，用藜芦定(veratridine)或乌头碱(aconitine)刺激通道打开并且用毒素保持在稳定打开状态，并且通过其防止离子流入的能力鉴定通道阻断剂。分析可使用放射性22[na]和14[c]胍盐离子作为示踪剂。活细胞中的flashplate&cytostar-t板避免分离步骤并且适合于hts。闪烁板技术还已将所述方法推进至hts适合性。由于该分析的功能方面，信息内容相当好。
然而，另一形式使用可购自moleculardynamics(amershambiosciences,piscataway,nj的一个部门)的flipr系统膜电位试剂盒(hts)测量膜电位的再分布。此方法受限于缓慢膜电位改变。可能因化合物的荧光背景而产生一些问题。测试化合物还可能直接影响细胞膜的流动性并且导致细胞内染料浓度增加。仍然，由于该分析的功能方面，信息内容相当好。
可使用钠染料来测量钠离子通过通道流入的速率或量。考虑潜在通道阻断剂，此类型的分析提供极高信息内容。该分析为功能性的并且将直接测量na+流入量。可使用coronared、sbfi和/或钠绿(sodiumgreen)(molecularprobes,inc.eugeneor)来测量na流入量；所有均为na反应性染料。可将其与flipr仪器组合使用。先前在文献中尚未描述这些染料在筛选中的用途。钙染料也可在此形式中具有潜力。
在另一分析中，使用基于fret的电压感应器来测量测试化合物直接阻断na流入的能力。可商购获得的hts系统包括viprtmiifret系统(lifetechnologies或aurorabiosciencescorporation,sandiego,ca，此为vertexpharmaceuticals,inc.的一个部门)，所述系统可与也可购自aurorabiosciences的fret染料结合使用。此分析测量对电压改变的亚秒响应。不存在对通道功能修饰剂的需要。该分析测量去极化和超极化，并且提供用于定量的比例输出。此分析的略微不昂贵的mts型式采用与来自aurorabiosciences的fret染料结合的flexstationtm(moleculardevicescorporation)。测试本文所公开的化合物的其他方法也是本领域技术人员容易已知的和可获得的。
然后将如此识别的调节剂在多种体内模型中进行测试，从而确定其是否减轻疼痛，尤其是慢性疼痛或其他病状，诸如癌症和瘙痒(发痒)而具有最少有害事件。以下在生物分析部分中所描述的分析适合用于评估本发明化合物的生物活性。
典型地，通过本发明化合物的ic50值(“抑制浓度-50％”)来表述本发明化合物的功效，其为在特定时间段内对目标钠通道的活性实现50％抑制所需的化合物的量。举例来说，在本文所描述的贴片电压钳nav1.7电生理学分析中，代表性本发明化合物的已证实的ic50在小于100纳摩尔至小于10微摩尔范围内。
在本发明的另一方面中，可出于比较目的将本发明的化合物作为示例性试剂用于体外或体内研究中，以发现也适合用于治疗本文所公开的各种疾病或防止其发生的其他化合物。
本发明的另一方面涉及抑制生物样品或哺乳动物、优选人类中的nav1.1、nav1.2、nav1.3、nav1.4、nav1.5、nav1.6、nav1.7、nav1.8或nav1.9活性，优选nav1.7活性，所述方法包括向哺乳动物、优选人类施用如本文所提供的化合物或包含本文所提供的化合物的药物组合物，或使该生物样品与如本文所提供的化合物或包含本文所提供的化合物的药物组合物接触。如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其萃取物；从哺乳动物获得的活检材料或其萃取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其他体液或其萃取物。
生物样品中nav1.1、nav1.2、nav1.3、nav1.4、nav1.5、nav1.6、nav1.7、nav1.8或nav1.9活性的抑制适合用于本领域技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括但不限于研究生物和病理现象中的钠离子通道；以及对新的钠离子通道抑制剂进行比较性评估。
可使用本发明的化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢产物、同位素、药学上可接受的盐或前药)和/或本文所描述的包含药学上可接受的赋形剂以及一种或多种本发明化合物的药物组合物来制备用于治疗哺乳动物的钠通道介导的疾病或病状的药剂。
组合治疗
本发明化合物在钠通道介导的疾病和病状的治疗中可与一种或多种其他本发明化合物或一种或多种其他治疗剂或以其任何组合的形式有效地组合。举例来说，本发明的化合物可同时、依序或分开地与包括但不限于以下的其他治疗剂组合施用：
鸦片剂止痛剂，例如吗啡、海洛因(heroin)、古柯碱、脱氢吗啡(oxymorphine)、左啡诺(levorphanol)、莱瓦洛芬(levallorphan)、羟可酮(oxycodone)、可待因(codeine)、二氢可待因、丙氧芬(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮、美匹力定(meripidine)、美沙酮(methadone)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、纳布啡(nalbuphine)以及喷他佐辛(pentazocine)；
非鸦片剂止痛剂，例如乙酰美尼芬(acetomeniphen)、水杨酸盐(例如阿司匹林(aspirin))；
非类固醇抗炎药(nsaid)，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸、二氟新诺(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬、酮咯酸(ketorolac)、甲氯灭酸(meclofenamicacid)、甲灭酸(mefenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉秦(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)以及佐美酸(zomepirac)；
抗惊厥剂，例如卡马西平、奥卡西平(oxcarbazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、丙戊酸盐、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁以及普瑞巴林；
抗抑郁剂，诸如三环抗忧郁剂，例如阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(despramine)、伊米帕明(imipramine)以及去甲替林(nortriptyline)；
cox-2选择性抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依托昔布(etoricoxib)以及鲁米昔布(lumiracoxib)；
α-肾上腺素能剂，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)、可尼丁(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、地塞托咪定(dexmetatomidine)、莫达非尼(modafinil)以及4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺酰胺基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、速可巴比妥(secobarbital)、他布酮(talbutal)、西美拉(theamylal)以及硫喷妥(thiopental)；
速激肽(nk)拮抗剂，尤其是nk-3、nk-2或nk-1拮抗剂，例如(αr,9r)-7-[3,5-双(三氟甲基)苯甲基)]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7h-[1,4]二氮芳辛并[2,1-g][1,7]-萘啶-6-13-二酮(tak-637)、5-[[2r,3s)-2-[(1r)-1-[3,5-双(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(mk-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲氨基]-2-苯基哌啶(2s,3s)；
煤-焦油止痛剂，尤其是对乙酰胺基酚；
血清素重摄取抑制剂，例如帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、诺氟西汀(norfluoxetine)(诺氟西汀去甲基代谢产物)、代谢产物去甲基舍曲林、'3氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀、西酞普兰(citalopram)、西酞普兰代谢产物去甲基西酞普兰、艾司西酞普兰(escitalopram)、d,l-芬氟拉明(fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)、曲唑酮(trazodone)以及氟西汀(fluoxetine)；
去甲基肾上腺素(降肾上腺素)重摄取抑制剂，例如马普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、轻丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、安非布他酮(buproprion)、安非布他酮代谢产物羟基安非布他酮、诺米芬辛(nomifensine)以及维洛沙秦(viloxazine)
双重血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂，诸如文拉法辛、文拉法辛代谢产物o-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑(milnacipran)以及伊米帕明；
乙酰胆碱酯酶抑制剂，诸如多奈哌齐(donepezil)；
5-ht3拮抗剂，诸如昂丹司琼(ondansetron)；
促代谢性谷氨酸盐受体(mglur)拮抗剂；
局部麻醉剂，诸如美西律和利多卡因；
皮质类固醇，诸如地塞米松；
抗心律失常剂，例如美西律和苯妥英；
毒蕈碱拮抗剂，例如托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、曲司氯铵(tropsiumtchloride)、达非那辛(darifenacin)、索利那辛(solifenacin)、替米维林(temiverine)以及异丙托铵(ipratropium)；
大麻素；
辣椒素受体激动剂(例如树脂毒素(resinferatoxin))或拮抗剂(例如辣椒氮平(capsazepine))；
镇静剂，例如格鲁米特(glutethimide)、甲丙氨酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)以及氯醛比林(dichloralphenazone)；
抗焦虑剂，诸如苯并二氮杂卓，
抗抑郁剂，诸如米氮平，
局部药剂(例如利多卡因、辣椒素(capsacin)以及树脂毒素(resiniferotoxin))；
肌肉松弛剂，诸如苯并二氮杂卓、贝可芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)以及奥芬那君(orphrenadine)；
抗组胺或h1拮抗剂；
nmda受体拮抗剂；
5-ht受体激动剂/拮抗剂；
pdev抑制剂；
胆碱能(烟碱)止痛剂；
α-2-δ配体；
前列腺素e2亚型拮抗剂；
白细胞三烯b4拮抗剂；
5-脂肪氧合酶抑制剂；以及
5-ht3拮抗剂。
可使用此类组合治疗和/或预防的钠通道介导的疾病和病状包括但不限于疼痛、伴有相关疼痛的中枢和外周介导的急性、慢性、神经疾病以及其他疾病以及其他中枢神经病症，诸如癫痫症、焦虑、抑郁以及双极性疾病；或心血管病症，诸如心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动；神经肌肉病症，诸如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经外伤以及多发性硬化的神经保护；以及通道病，诸如红斑性肢痛病和家族性直肠疼痛综合征。
如本文所用，“组合”是指一种或多种本发明化合物与一种或多种其他本发明化合物或一种或多种其他治疗剂的任何混合物或变换形式。除非上下文讲明，否则“组合”可包括本发明化合物与一种或多种治疗剂的同时或依序递送。除非上下文讲明，否则“组合”可包括本发明化合物加上另一治疗剂的剂型。除非上下文讲明，否则“组合”可包括本发明化合物加上另一治疗剂的施用途径。除非上下文讲明，否则“组合”可包括本发明化合物加上另一治疗剂的制剂。剂型、施用途径以及药物组合物包括但不限于本文所描述的那些。
参考以下实施例将更充分理解本发明。然而，所述实施例不应视为限制本发明的范围。
实施例
使用这些实施例来为熟练技工制备和使用本发明的化合物、组合物以及方法提供指导。虽然描述了本发明的特定实施方案，但技术人员将了解可进行各种变化和修改，而不会脱离本发明的精神和范围。
可轻易对所描述的实施例中的化学反应进行修改以制备许多其他本发明化合物，并且用于制备本发明化合物的替代方法被认为在本发明的范围内。举例来说，可通过对本领域技术人员来说显而易见的修改，例如通过利用本领域中已知的其他适合的试剂来适当地保护干扰基团，例如通过利用不是所描述的那些的本领域中已知的其他适合的试剂来适当地保护干扰基团，和/或通过对反应条件作出常规修改而成功地执行对根据本发明的非示例性化合物的合成。
在以下实施例中，除非另外指出，否则以摄氏温度形式阐述所有温度。市售试剂是购自供应商，诸如aldrichchemicalcompany、lancaster、tci或maybridge并且除非另外指出，否则未进一步纯化即使用。通常在正氮气或氩气压力下或使用干燥管(除非另外说明)于无水溶剂中进行下文所阐述的反应，并且反应烧瓶典型地配有橡胶隔片以经由注射器引入底物和试剂。玻璃器皿经烘干和/或加热干燥。使用三甲基硅烷(tms)或残余非氘化溶剂峰作为参考标准在氘化cdcl3、d6-dmso、ch3od或d6-丙酮溶剂溶液(以ppm报告)中获得1hnmr谱。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(变宽)，dd(双峰的双峰)，dt(三重峰的双峰)。以hz(赫兹)报告耦合常数(当给出时)。
用于描述试剂、反应条件或装置的所有缩写旨在与“标准缩写和首字母缩写列表”中所阐述的定义一致。使用chemdraw命名程序的结构命名特征来获得离散本发明化合物的化学名称。
lcms分析方法
使用三种不同lc/ms条件对最终化合物进行分析，其中uv检测器在214nm和254nm下进行监测，并且质谱是以esi+电离模式扫描110-800amu。
lc/ms方法a(lc-ms运行8.0min)：xbridgec18柱(4.6×50mm,3.5μm,40℃)；流动相：a＝10mm碳酸氢铵水溶液，b＝乙腈；梯度：0.0-8.0min，5％-95％b；流速＝1.2ml/min。
lc/ms方法b(lc-ms运行8.0min)：xbridgec18柱(4.6×50mm,3.5μm,40℃)；流动相：a＝0.1％氨水溶液，b＝乙腈；梯度：0.0-8.0min，5％-95％b；流速＝1.2ml/min。
lc/ms方法c(lc-ms运行8.0min)：xbridgec18柱(4.6×50mm,3.5μm,40℃)；流动相：a＝0.1％tfa水溶液，b＝乙腈；梯度：0.0-8.0min，5％-95％b；流速＝1.2ml/min。
lc/ms方法d：agilentsbc18，2.1×30mm，1.8μm；流动相：a水(0.05％tfa)，bch3cn(0.05％tfa)；梯度：3％b(0.3min)，随后3-95％b(6.5min)，95％b(1.5min)；流速：0.4ml/min；烘箱温度25℃。
lc/ms方法e：acquitybehc18，2.1×50mm，1.8μm；流动相：a水(0.1％fa)，bch3cn(0.1％fa)；梯度：3％b(0.4min)，随后3-95％b(7.5min)，95％b(0.5min)；流速：0.5ml/min；烘箱温度25℃。
lc/ms方法f：agilentsbc18，2.1×30mm，1.8μm；流动相：a水(0.05％tfa)，bch3cn(0.05％tfa)；梯度：3％b(0.3min)，随后3-95％b(6.5min)，95％b(1.5min)；流速：0.4ml/min；烘箱温度25℃。
lc/ms方法g：acquitybehc18，2.1×50mm，1.8μm；流动相：a水(0.1％fa)，bch3cn(0.1％fa)；梯度：3％b(0.4min)，随后3-95％b(7.5min)，95％b(0.5min)；流速：0.5ml/min；烘箱温度25℃。
缩写
mecn乙腈
etoac乙酸乙酯
dce二氯乙烷
dcm二氯甲烷
dipea二异丙基乙胺
dea二乙胺
dmap4-二甲氨基吡啶
dmfn,n-二甲基甲酰胺
dmso二甲亚砜
fa甲酸
ipa异丙醇
tfa三氟乙酸
edci1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐
hcl盐酸
hplc高压液相色谱
lcms液相色谱质谱法
meoh甲醇
nmpn-甲基-2-吡咯烷酮
rphplc逆相高压液相色谱
rt滞留时间
thf四氢呋喃
实施例1
(r)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氰基苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将叔丁醇钾(6.2g，55.6mmol)添加至4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，46.3mmol)和5-氯-2,4-二氟苯甲酸叔丁酯(12.6g，50.9mmol)于dmso(200ml)中的溶液中。在室温下搅拌1h之后，将反应混合物用水(500ml)稀释并且用etoac(200ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚/乙酸乙酯洗脱，从20/1至5/1)，以提供呈淡黄色液体状的目标化合物(12.3g，产率：60％)。lcms(esi)m/z：331.9.[m-111]+。
步骤2
4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苯氧基)-甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将乙酸钯(672mg，3mmol)添加至4-((4-(叔丁氧基羰基)环己基)甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸叔丁酯(13.3g，30mmol)、环丙基硼酸(5.16g，60mmol)、磷酸钾(25.5g，120mmol)以及三环己基膦四氟硼酸盐(2.2g，6mmol)于甲苯(200ml)和水(10ml)中的溶液中。将反应混合物在100℃下加热16小时，然后冷却至室温。将混合物用水(200ml)稀释并且用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚/乙酸乙酯洗脱，从10/1至2/1)，以提供呈淡黄色液体状的目标化合物(10.8g，产率：80％)。lcms(esi)m/z：338.0[m-111]+。
步骤3
5-环丙基-2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸
将4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.0g，24.5mmol)于dcm(20ml)和tfa(20ml)中的溶液在室温下搅拌1h。用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应并且用dcm(50ml×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到呈白色固体状的目标化合物(6.5g，产率：90％)，所述目标化合物未进一步纯化即用于下一步骤。lcms(esi)m/z：294.1[m+h]+。
步骤4
5-环丙基-2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸甲酯
将亚硫酰氯(8ml)逐滴添加至5-环丙基-2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸(5.0g，17mmol)于meoh(80ml)中的溶液中。在70℃下搅拌16h之后，将溶液浓缩，得到棕色固体，将所述棕色固体再结晶(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到呈灰色固体状的目标化合物(产率：80％)。lcms(esi)m/z：308.1[m+h]+。
步骤5
环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氰基苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯
将5-环丙基-2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸甲酯(500mg，1.63mmol)、2,4-二氯-6-(1-氯乙基)苯甲腈(382mg，1.63mmol)、碘化钠(366mg，2.43mmol)以及碳酸钾(336mg，2.43mmol)于mecn(30ml)中的混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物用etoac(100ml)和盐水(50ml)稀释。将有机层分离，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法将残余物纯化(用石油醚/etoac＝5/1洗脱)得到呈淡黄色油状的目标化合物(300mg，36％)。lcms(esi)m/z：505.2,507.2[m+h]+。
步骤6
5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氰基苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸
将环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氰基苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(300mg，0.60mmol)和氢氧化锂(28mg，1.2mmol)于thf(5ml)和水(5ml)中的混合物在50℃下搅拌3h。在冷却至室温之后，用hcl(2m)将混合物调节至ph值为2-3，然后用etoac(10×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到呈淡黄色固体状的产物(68mg，64％)。lcms(esi)m/z：491.1,493.1[m+h]+。
步骤7
(r)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氰基苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。
将5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氰基苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸(230mg，0.47mmol)、甲烷磺酰胺(90mg，0.95mmol)、edci(180mg，0.95mmol)以及dmap(120mg，0.98mmol)于dcm(12ml)中的混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用etoac(100ml)稀释，用hcl(2.0m，20ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过手性sfc将残余物分离，并且将第二洗脱级分随意指定为(r)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氰基苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：oj-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.5％nh4oh)，a:b＝85:15；流速：3ml/min；柱温：40.0℃；rt＝6.25min)。lcms(esi)方法a：rt＝5.89min，m/z：568.1,570.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(d,j＝2hz,1h),7.64(d,j＝2hz,1h),7.14(d,j＝8.4hz,1h),6.95(d,j＝13.2hz,1h),3.92(d,j＝5.6hz,2h),3.82(m,1h),3.25(s,3h),2.98-2.87(m,1h),2.80-2.75(m,1h),2.15-1.96(m,3h),1.84-1.72(m,3h),1.43-1.26(m,5h),0.89-0.82(m,2h),0.70-0.58(m,2h)。
实施例2
(s)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氰基苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第一洗脱级分随意指定为(s)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氰基苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：oj-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.5％nh4oh)，a:b＝85:15；流速：3ml/min；柱温：40.0℃；rt＝5.54min)。lcms(esi)方法a：rt＝5.91min，m/z：568.1,570.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(d,j＝1.6hz,1h),7.64(d,j＝1.6hz,1h),7.14(d,j＝8hz,1h),6.92(d,j＝13.2hz,1h),3.93(d,j＝5.6hz,2h),3.82(m,1h),3.28(s,3h),2.99-2.89(m,1h),2.81-2.75(m,1h),2.18-1.95(m,3h),1.84-1.71(m,3h),1.41-1.27(m,5h),0.88-0.82(m,2h),0.70-0.59(m,2h)。
实施例3
4-((1-(3-氯-2-氰基-5-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。lcms(esi)方法a：rt＝5.96min，m/z589.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.96(s,1h),8.17(s,1h),7.92(s,1h),7.14(s,1h),6.92(d,j＝11.2hz,1h),3.96(s,2h),3.76(s,2h),3.28(s,3h),2.87-2.85(m,2h),2.21-2.18(m,2h),2.02(s,1h),1.84-1.77(m,2h),1.39-1.35(m,2h),0.89(s,2h),0.66(s,2h)。
实施例4
4-((1-(5-氯-2-氰基-3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。lcms(esi)方法b：rt＝5.84min，m/z：589.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.86(br,1h),8.04(m,2h),7.14(d,j＝8.4hz,1h),6.92(d,j＝13.2hz,1h),3.95(d,j＝5.6hz,2h),3.75(s,2h),3.27(s,3h),2.86(d,j＝10.8hz,2h),2.17(t,j＝11.2hz,2h),2.02(m,1h),1.80(m,3h),1.38(m,2h),0.88(m,2h),0.65(m,2h)。
实施例5
(s)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
在0℃下将氢化钠(60％，3.6g，149.8mmol)分散于n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中。然后添加碘化三甲基氧化锍(30.6g，149.8mmol)并且在室温下搅拌40分钟，然后添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(19.9g，99.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，用冰水(10ml)中止反应并且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机相用水(30ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。未进一步纯化即将残余物直接用于下一步骤。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.73-3.70(m,2h),3.46-3.39(m,2h),2.69(s,2h),1.83-1.76(m,2h),1.47(s,9h),1.43-1.42(m,2h)。
步骤2
4-((2-环丙基-5-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(3.0g，14.1mmol)和碳酸铯(4.58g，14.1mmol)于2-丙醇(18ml)、二甲亚砜(3ml)以及水(3ml)中的搅拌溶液中添加5-环丙基-2-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(2.96g，14.1mmol)。将所得混合物在80℃下回流2.5h并且浓缩。将残余物分配于水(30ml)与乙酸乙酯(150ml)之间。将有机相用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化(用40％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到呈棕色固体状的所需产物(3.8g，64％)。lcms(esi)：m/z324.2[m-100+h]+。
步骤3
4-((2-环丙基-5-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，将氢化钠(73.7mg，3.07mmol)添加至碘甲烷(435.7mg，3.07mmol)和叔丁基-[(2-环丙基-5-氟-4-甲氧基羰基-苯氧基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸酯(1.3g，3.07mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌4h，用水(20ml)中止反应并且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗物质通过快速柱色谱纯化(用45％乙酸乙酯/石油醚洗脱)以提供所需化合物(1.1g，82％)。lcms(esi)m/z：338.1[m-100+h]+。
步骤4
5-环丙基-2-氟-4-((4-甲氧基哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
将4-((2-环丙基-5-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)于三氟乙酸(5ml)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干燥并且未进一步纯化即将残余物用于下一步骤。lcms(esi)：m/z338.2[m+h]+。
步骤5
5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯
如实施例1的步骤5一般合成该化合物。lcms(esi)m/z：510.1,512.1[m+h]+。
步骤6
5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸
如实施例1的步骤6一般合成该化合物。lcms(esi)m/z：496.1,498.1[m+h]+。
步骤7
(s)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将5-环丙基-4-((1-((3,4-二氯苯基)(苯基)甲基)-氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸(80mg，0.16mmol)、甲烷磺酰胺(23mg，0.24mmol)、edci(61mg，0.32mmol)以及dmap(39mg，0.32mmol)于dcm(4ml)中的混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用etoac(100ml)稀释，用hcl(2.0m，20ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过逆相combiflash(30-40％mecn/0.1％nh4hco3)纯化，得到呈灰白色固体状的目标产物(35mg，38％)。
通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第一洗脱级分随意指定为(s)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：ic，4.6×150mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.5％nh4oh)，a:b＝70:30；流速：3ml/min；柱温：40℃；rt＝5.72min)。lcms(esi)方法a：rt＝5.91min，m/z：573.1,575.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52(s,1h),7.42-7.41(m,2h),7.19(d,j＝8.8hz,1h),6.90(d,j＝12.4hz,1h),4.01(s,2h),3.71-3.60(m,1h),3.17(s,3h),3.12(s,3h),2.79-2.74(m,1h),2.55-2.54(m,1h),2.34-2.32(m,2h),2.04-1.97(m,1h),1.91-1.83(m,2h),1.73-1.61(m,2h),1.33(d,j＝5.6hz,3h),0.89-0.85(m,2h),0.65-0.62(m,2h)。
实施例6
5-环丙基-4-((1-(3,5-二氯苯甲基)-4-羟基哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
5-环丙基-2-氟-4-((4-羟基哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
如实施例5的步骤4一般合成该化合物。lcms(esi)：m/z324.2[m+h]+。
步骤2
5-环丙基-4-((1-(3,5-二氯苯甲基)-4-羟基哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯
如实施例1的步骤5一般合成该化合物。lcms(esi)m/z：482.1,484.1[m+h]+。
步骤3
5-环丙基-4-((1-(3,5-二氯苯甲基)-4-羟基哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸
如实施例1的步骤6一般合成该化合物。lcms(esi)m/z：468.2,470.2[m+h]+。
步骤4
5-环丙基-4-((1-(3,5-二氯苯甲基)-4-羟基哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1的步骤7一般合成该化合物。lcms(esi)方法a：rt＝5.21min，m/z：545.0,547.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55(s,1h),7.44-7.43(m,2h),7.16(d,j＝8.8hz,1h),6.84(d,j＝12.8hz,1h),4.72(s,1h),3.86(s,2h),3.73(s,2h),3.32(s,3h),2.74-2.71(m,2h),2.63-2.57(m,2h),2.16-2.12(m,1h),1.83-1.77(m,2h),1.66-1.63(m,2h),0.92-0.87(m,2h),0.66-0.63(m,2h)。
实施例7
4-((1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例5一般合成化合物。lcms(esi)方法a：rt＝5.94min，m/z：612.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.02-8.01(m,1h),7.80-7.79(m,1h),7.20-7.18(m,1h),6.93-6.90(m,1h),4.03(s,2h),3.69(s,2h),3.20(s,3h),3.16(s,3h),2.62-2.59(m,2h),2.40-2.33(m,2h),2.01-1.99(m,1h),1.87-1.84(m,2h),1.72-1.66(m,2h),0.90-0.85(m,2h),0.66-0.62(m,2h)。
实施例8
(r)-4-((1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-氰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
4-氰基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯
在-78℃下，将六甲基二硅氮烷锂(1m，20ml，20mmol)逐滴添加至4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g，10mmol)于无水thf(30ml)中的溶液中。将所得混合物在此温度下搅拌1h，然后在-78℃下添加氯甲酸乙酯(2.2g，20mmol)并且在此温度下搅拌1h。用碳酸氢钠水溶液(1m，30ml)中止反应并且用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过二氧化硅柱色谱纯化(用10-25％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到呈无色油状的产物(2.8g，99％)。lcms(esi)m/z：183.1[m-99]+。
步骤2
4-氰基-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，将硼氢化钠(1.5g，40mmol)添加至4-氰基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯(2.8g，10mmol)于meoh(30ml)中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下移除溶剂并且将粗物质用水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物(2.4g，99％)。未进一步纯化即将粗物质直接用于下一步骤。
步骤3
4-氰基-4-(甲苯磺酰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将氢化钠(2.0g，50mmol)添加至4-氰基-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g，10mmol)于无水thf(20ml)中的冰冷却溶液中并且搅拌1h，然后添加甲苯磺酰氯(3.8g，20mmol)于thf(10ml)中的溶液，并且将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用水(40ml)骤冷，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，用盐水(40ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过二氧化硅柱色谱纯化(用25％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到呈白色固体状的产物(2.0g，50％)。lcms(esi)m/z：295.1[m-99]+。
步骤4
4-氰基-4-((2-环丙基-5-氟-4-(甲氧基羰基)-苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-氰基-4-(甲苯磺酰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.5mmol)、5-环丙基-2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(525mg，2.5mmol)以及碳酸钾(1.1g，7.5mmol)于dmf(10ml)中的混合物在密封管中在120℃下搅拌4h。将反应混合物用水(40ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物(1.0g，93％)。未进一步纯化即将粗物质直接用于下一步骤。lcms(esi)m/z：433.1[m+1]+。
步骤5
4-((4-氰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯盐酸盐
将盐酸的1,4-二噁烷溶液(4m，20ml)添加至4-氰基-4-((2-环丙基-5-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.3mmol)于1,4-二噁烷中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌1h。将溶液浓缩，得到棕色固体，将其在乙酸乙酯(4ml)中再结晶，得到呈灰色固体状的目标化合物(0.6g，74％)。lcms(esi)m/z：333.1[m-hcl+1]+。
步骤6
1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇
在0℃下，将硼烷-四氢呋喃复合物(1m，20ml，20mmol)与1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(300mg，1.3mmol)混合，将反应混合物在室温下搅拌1h，用meoh(20ml)骤冷。在减压下移除溶剂，得到粗产物(300mg，99％)，未进一步纯化即将所述粗产物直接用于下一步骤。lcms(esi)m/z：241.1[m-1]-。
步骤7
甲烷磺酸1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙酯
在0℃下，将甲磺酰氯(283mg，2.4mmol)逐滴添加至1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇(300mg，1.2mmol)和三乙胺(375mg，3.7mmol)于dcm(10ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16h，用dcm(20ml)稀释，用水(10ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物(300mg，76％)。未进一步纯化即将粗物质直接用于下一步骤。
步骤8
4-((1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-氰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯
将甲烷磺酸1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙酯(172mg，0.54mmol)、4-[(4-氰基-4-哌啶基)甲氧基]-5-环丙基-2-氟-苯甲酸甲酯(90mg，0.27mmol)以及碳酸钾(187mg，1.35mmol)于乙腈(10ml)中的混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)和水(10ml)稀释，用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到呈无色油状的目标化合物(70mg，47％)。lcms(esi)m/z：557.1[m+h]+。
步骤94-((1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-氰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸
4-((1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-氰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯(70mg，0.13mmol)和氢氧化锂((30mg，1.3mmol)于thf(3ml)和水(3ml)中的混合物在50℃下搅拌3h。用hcl(2m)将反应混合物调节至ph值为2-3，用乙酸乙酯(10×2ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到呈白色固体状的产物(68mg，99％)。lcms(esi)m/z：543.1[m+h]+。
步骤10(r)-4-((1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-氰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将4-((1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-氰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸(68mg，0.13mmol)、甲烷磺酰胺(26mg，0.27mmol)、1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(107mg，0.56mmol)以及n,n-二甲基-4-氨基吡啶(34mg，0.27mmol)于dcm(4ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用dcm(50ml)稀释，用hcl(2.0m，10ml)和盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过逆相combiflash(40-50％mecn/0.1％nh4hco3)纯化，得到呈白色固体状的目标产物(40mg，51％)。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第二洗脱级分随意指定为(r)-4-((1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-氰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：ad-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.5％nh4oh)，a:b＝85:15；流速：3ml/min；柱温：39.6℃；rt＝4.65min)。lcms(esi)方法a：rt＝6.10min，m/z621.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.01(d,j＝4.8hz,1h),7.76(d,j＝3.6hz,1h),7.72(d,j＝8.4hz,1h),6.82(d,j＝12.4hz,1h),4.18(s,2h),4.04-3.99(m,1h),3.09-3.03(m,4h),2.85(d,j＝11.6hz,1h),2.25-1.98(m,5h),1.78-1.63(m,2h),1.38(d,j＝6.4hz,3h),0.90-0.85(m,2h),0.63-0.60(m,2h)。
实施例9
5-环丙基-n-(环丙基磺酰基)-4-((1-(3,5-二氯苯甲基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酰胺
如实施例5一般合成化合物。lcms(esi)方法a：rt＝5.91min，m/z：585.1,587.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.53(s,1h),7.41(s,2h),7.17(d,j＝8.4hz,1h),6.96(d,j＝12.8hz,1h),4.05(s,2h),3.61(s,2h),3.31(s,1h),3.21(s,3h),3.05-3.01(m,1h),2.67-2.64(m,2h),2.45-2.39(s,1h),2.04-2.00(m,1h),1.91-1.87(m,2h),1.73-1.68(m,2h),1.09-0.99(m,4h),0.91-0.86(m,2h),0.68-0.64(m,2h)。
实施例10
5-环丙基-4-((1-(3,5-二氯苯甲基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲氧基)-n-(乙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺
如实施例5一般合成化合物。lcms(esi)方法a：rt＝6.27min，m/z：573.2,574.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.53(s,1h),7.42(s,2h),7.17(d,j＝9.6hz,1h),6.96(d,j＝12.8hz,1h),4.05(s,2h),3.68(s,2h),3.41-3.32(m,3h),3.21(s,3h),2.70-2.67(m,2h),2.46-2.43(m,1h),2.04-2.00(m,1h),1.92-1.89(m,2h),1.74-1.69(m,2h),1.24-1.20(t,j＝7.4hz,3h),0.91-0.87(m,2h),0.67-0.66(m,2h)。
实施例11
(s)-4-((1-(2-氰基-1-(3,5-二氯苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
3-(3,5-二氯苯基)丙酸叔丁酯
将3-(3,5-二氯苯基)丙酸(10.0g，45.6mmol)、二碳酸二叔丁酯(14.9g，68.5mmol)以及4-二甲氨基吡啶(2.78g，22.8mmol)于2-甲基-2-丙醇(150ml)中的混合物在80℃下加热6h。在冷却至室温之后，将混合物浓缩并且通过柱色谱纯化(用1/100至1/20的乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到呈油状的产物3-(3,5-二氯苯基)丙酸叔丁酯(9g，71.6％)。
步骤2
3-溴-3-(3,5-二氯苯基)丙酸叔丁酯
将3-(3,5-二氯苯基)丙酸叔丁酯(8.0g，29.1mmol)、n-溴琥珀酰亚胺(5.66g，32.0mmol)以及2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(2.41g，14.5mmol)于乙腈(30ml)中的混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩并且通过柱色谱纯化(用乙酸乙酯/石油醚＝1/100洗脱)，得到呈黄色油状的产物3-溴-3-(3,5-二氯苯基)丙酸叔丁酯(4g，38.9％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30-7.29(m,3h),5.22-5.19(m,1h),3.17-3.08(m,2h),1.41(s,9h)。
步骤3
3-(3,5-二氯苯基)-3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯
将3-溴-3-(3,5-二氯苯基)丙酸叔丁酯(4.0g，11.3mmol)和4-哌啶基甲醇(19.5g，169.5mmol)的混合物在80℃下加热16h。将反应混合物用水(50ml)骤冷并且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机层合并，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(用1/3至1/1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到呈黄色固体状的产物3-(3,5-二氯苯基)-3-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]丙酸叔丁酯(3.1g，70.7％)。lcms(esi)m/z：388.1[m+h]+。
步骤4
4-((1-(3-叔丁氧基-1-(3,5-二氯苯基)-3-氧代丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯
将3-(3,5-二氯苯基)-3-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]丙酸叔丁酯(3.3g，8.5mmol)、5-环丙基-2-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(1.79g，8.5mmol)和三苯基膦(4.46g，17mmol)于四氢呋喃(60ml)中的混合物在0℃下搅拌30min。然后添加氮杂二甲酸二异丙酯(3.43g，17mmol)于四氢呋喃(3ml)中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌16h，用水(50ml)骤冷并且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(用1/20至1/15的乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到呈油状的所需产物(3.13g，63.4％)。lcms(esi)m/z：580.7[m+h]+。
步骤5
3-(4-((2-环丙基-5-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酸
将4-((1-(3-叔丁氧基-1-(3,5-二氯苯基)-3-氧代丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸酯(3.6g，6.2mmol)于二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(20ml)中的混合物在25℃下搅拌16h。将混合物浓缩以提供呈黄色固体状的所需化合物(3.2g，98.4％)。lcms(esi)m/z：524.7,526.7[m+h]+。
步骤6
4-((1-(3-氨基-1-(3,5-二氯苯基)-3-氧代丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯
将3-(4-((2-环丙基-5-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酸(3.2g，6.1mmol)、氯化铵(0.65g，12.2mmol)、三乙胺(1.85g，18.3mmol)以及2-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(4.64g，12.2mmol)于二氯甲烷(60ml)中的混合物在25℃下搅拌16h。将混合物浓缩并且通过柱色谱纯化(用100/1至20/1的dcm/meoh洗脱)，得到呈油状的所需化合物(2.54g，79.5％)。lcms(esi)m/z：523.7,525.7[m+h]+。
步骤7
4-((1-(2-氰基-1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯
向4-((1-(3-氨基-1-(3,5-二氯苯基)-3-氧代丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯(2.5g，4.78mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液中添加二异丙基乙胺(3.08g，23.9mmol)，随后逐滴添加三氟乙酸酐(5.02g，23.9mmol)。将反应混合物搅拌2h并且浓缩。将粗物质溶解于乙酸乙酯(50ml)中，用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩，得到油状物。将残余物通过柱色谱纯化(用1/20至1/10的乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到呈油状的所需化合物(1.1g，45.6％)。lcms(esi)m/z：505.1,507.1[m+h]+。
步骤8
4-((1-(2-氰基-1-(3,5-二氯苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯
在-78℃下，向4-((1-(2-氰基-1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯(900.0mg，1.78mmol)于四氢呋喃(20ml)中的溶液中添加双(三甲基硅基)氨基锂(8.9ml，8.9mmol)。在30min后添加碘甲烷(2.02g，14.3mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h，用饱和氯化铵(10ml)骤冷，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(用1/20至1/10的乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到呈油状的所需化合物(230mg，24.2％)。lcms(esi)m/z：533.7,535.7[m+h]+。
步骤9
4-((1-(2-氰基-1-(3,5-二氯苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸
如实施例1的步骤6一般合成该化合物。lcms(esi)m/z：519.7,521.7[m+h]+。
步骤10
(s)-4-((1-(2-氰基-1-(3,5-二氯苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1的步骤7一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第二洗脱级分随意指定为(s)-4-((1-(2-氰基-1-(3,5-二氯苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：ad-h4.6×250mm5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.5％nh4oh)，a:b＝80:20；流速：3.0ml/min；柱温：39.9℃；rt＝5.84min)。lcms(esi)方法a：rt＝6.27min，m/z：596.0,598.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65(s,1h),7.48-7.47(m,2h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),6.84(d,j＝13.2hz,1h),3.87(d,j＝6.4hz,2h),3.65(s,1h),3.36-3.29(m,1h),3.18(s,3h),2.86-2.84(m,1h),2.14-2.09(m,1h),2.01-1.96(m,1h),1.82-1.74(m,3h),1.55(s,3h),1.45-1.33(m,2h),1.13(s,3h),0.88-0.81(m,2h),0.64-0.60(m,2h)。
实施例12
(r)-4-((1-(2-氰基-1-(3,5-二氯苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例11一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第一洗脱级分随意指定为(r)-4-((1-(2-氰基-1-(3,5-二氯苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：ad-h4.6×250mm5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.5％nh4oh)，a:b＝80:20；流速：3.0ml/min；柱温：39.9℃；rt＝4.70min)。lcms(esi)方法a：rt＝6.26min，m/z：596.0,598.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.88(brs,1h),7.65(s,1h),7.48-7.47(m,2h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),6.84(d,j＝13.2hz,1h),3.87(d,j＝6.4hz,2h),3.65(s,2h),3.36-3.29(m,1h),3.18(s,3h),2.86-2.84(m,1h),2.14-2.09(m,1h),2.01-1.96(m,1h),1.82-1.74(m,3h),1.55(s,3h),1.45-1.33(m,2h),1.13(s,3h),0.88-0.81(m,2h),0.64-0.60(m,2h)。
实施例13
5-环丙基-4-((1-(3,5-二氯-2-甲氧基苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-n-(乙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。lcms(esi)方法a：rt＝6.12min，m/z573.1,575.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.50(brs,1h),7.58(d,j＝2.4hz,1h),7.40(d,j＝2.4hz,1h),7.14(d,j＝8.4hz,1h),6.89(d,j＝13.2hz,1h),3.94(d,j＝6.0hz,2h),3.80(s,3h),3.62(s,2h),3.39-3.33(m,2h),2.94-2.92(m,2h),2.23-2.18(m,2h),2.05-1.98(m,1h),1.83-1.80(m,3h),1.44-1.36(m,2h),1.21(t,j＝7.6hz,3h),0.90-0.84(m,2h),0.66-0.62(m,2h)。
实施例14
5-环丙基-4-((1-(3,5-二氯-2-甲氧基苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。lcms(esi)方法c：rt＝5.83min，m/z559.1,561.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54(d,j＝2.4hz,1h),7.39(d,j＝2.4hz,1h),7.23(d,j＝9.2hz,1h),6.66(d,j＝12.8hz,1h),3.86(d,j＝5.6hz,2h),3.79(s,3h),3.50(s,2h),2.85-2.83(m,2h),2.79(s,3h),3.07-1.98(m,3h),1.80-1.77(m,3h),1.37-1.34(m,2h),0.86-0.83(m,2h),0.54-0.51(m,2h)。
实施例15
(r)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-甲氧基苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第二洗脱级分随意指定为(r)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-甲氧基苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：ad-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.1％nh4oh)，a:b＝65:35；流速：3ml/min；柱温：40.1℃；rt＝4.89min)。lcms(esi)方法a：rt＝6.11min，m/z573.0,575.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57(d,j＝2.4hz,1h),7.45(d,j＝2.4hz,1h),7.16(d,j＝8.4hz,1h),6.86(d,j＝12.8hz,1h),3.93-3.91(m,3h),3.80(s,3h),3.17-3.15(m,4h),2.84-2.81(m,1h),2.18-1.96(m,3h),1.86-1.74(m,3h),1.44-1.29(m,5h),0.89-0.85(m,2h),0.65-0.61(m,2h)。
实施例16
(s)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-甲氧基苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第一洗脱级分随意指定为(s)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-甲氧基苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：ad-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.1％nh4oh)，a:b＝65:35；流速：3ml/min；柱温：40.1℃；rt＝2.81min)。lcms(esi)方法a：rt＝6.13min，m/z573.0,575.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57(d,j＝2.4hz,1h),7.45(d,j＝2.4hz,1h),7.16(d,j＝8.4hz,1h),6.86(d,j＝12.8hz,1h),3.93-3.91(m,3h),3.80(s,3h),3.17-3.15(m,4h),2.84-2.81(m,1h),2.18-1.96(m,3h),1.86-1.74(m,3h),1.44-1.29(m,5h),0.89-0.85(m,2h),0.65-0.61(m,2h)。
实施例17
5-环丙基-n-(环丙基磺酰基)-4-((1-(3,5-二氯-2-氰基苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。lcms(esi)方法a：rt＝5.93min，m/z：580.1,582.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(d,j＝2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),6.88(d,j＝12.8hz,1h),3.94(d,j＝6.0hz,2h),3.66(s,2h),3.03-3.00(m,1h),2.86-2.83(m,2h),2.17-2.11(m,2h),2.03-1.99(m,1h),1.82-1.76(m,2h),1.38-1.36(m,2h),1.23-1.22(m,1h),1.04-0.98(m,4h),0.91-0.86(m,2h),0.65-0.61(m,2h)。
实施例18
(s)-4-((1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1.4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-甲酸(5.00g，20.20mmol)于四氢呋喃(100ml)中的溶液中添加硼烷四氢呋喃复合物(30.3ml，30.30mmol，1.0m四氢呋喃溶液)的溶液。将反应混合物回流16小时，并且然后再添加24ml硼烷四氢呋喃复合物并且继续再回流16小时。在冷却至周围温度之后，将反应混合物倾倒至冰冷的水(50ml)和饱和氯化铵(100ml)上，并且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，经无水硫酸钠干燥并且过滤。将滤液浓缩以提供标题化合物(4.60g，98％)。未进一步纯化即将所述标题化合物用于下一步骤：ms(es+)m/z234.1[m+h]+。
步骤2.4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.60g，19.70mmol)及5-氯-2,4-二氟苯甲酸叔丁酯(4.89g，19.70mmol)于二甲亚砜(50ml)中的混合物中添加碳酸铯(9.65g，29.60mmol)，并且将反应混合物在80℃下加热4小时。在冷却至周围温度之后，添加水(50ml)，并且然后用乙酸乙酯(3×100ml萃取)。将有机层用盐水(2×50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。将滤液真空浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0-30％的乙酸乙酯/己烷洗脱以提供呈无色胶状的标题化合物(6.60g，73％)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝7.6hz,1h),6.58(d,j＝11.8hz,1h),3.90-4.10(m,3h),3.07(t,j＝12.4hz,2h),1.98-1.89(m,3h),1.84-1.56(m,2h),1.51(s,(h),1.40(s,9h)；ms(es+)m/z464.1,462.1[m+h]+。
步骤3.4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在氮气气氛下，向4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.60g，14.30mmol)、环丙基硼酸(3.07g，35.80mmol)、磷酸钾(12.2g，57.3mmol)以及三环己基膦四氟硼酸盐(0.79g，2.15mmol)于甲苯(120ml)和水(12ml)中的混合物中添加乙酸钯(0.32g，1.43mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时并且冷却至周围温度。向反应混合物中添加水(20ml)并且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。将滤液真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱以提供呈无色胶状的标题化合物(4.00g，60％)：ms(es+)m/z468.6[m+h]+。
步骤4.5-环丙基-2-氟-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐的制备
向4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.00g，8.50mmol)于二噁烷(12ml)中的溶液中添加氯化氢于二噁烷中的溶液(4m，4.0ml，16.00mmol)。将反应溶液在周围温度下搅拌3小时。通过过滤收集从溶液中沉淀析出的标题化合物。将滤液浓缩以提供呈淡黄色固体状的另一部分的产物(总计1.90g，61％)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.97(brs,1h),7.26(d,j＝8.4hz,1h),6.93(d,j＝12.9hz,1h),4.23(d,j＝19.9hz,2h),3.31-3.20(m2h),3.11-2.92(m,2h),2.15-2.06(m,2h),2.04-1.92(m,2h),1.47(s,9h),0.91-0.85(m,2h),0.60-0.54(m,2h)；ms(es+)m/z368.2[m+h]+。
步骤5.5-环丙基-4-((1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
将5-环丙基-2-氟-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(315mg，0.78mmol)、1-氯-1-(2-氯-4-氟苯基)乙烷(150mg，0.78mmol)、碘化钠(117mg，0.78mmol)以及碳酸钾(322mg，2.34mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在90℃下加热16小时。滤掉固体并且对滤液进行柱色谱分析，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，以提供呈胶状的标题化合物(225mg，55％)：ms(esi)m/z468.1[m-55]+。
步骤6.5-环丙基-4-((1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸的制备
向5-环丙基-4-((1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯(225mg，0.43mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml)。将反应混合物搅拌3小时并且真空浓缩，以提供呈无色固体状的标题化合物(173mg，88％)：ms(esi)m/z468.1[m+h]+。
步骤7.(s)-4-((1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
向5-环丙基-4-((1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸(173mg，0.37mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺(143mg，0.74mmol)、4-二甲氨基吡啶(90mg，0.74mmol)的混合物中添加含甲烷磺酰胺(52mg，0.55mmol)的二氯甲烷(3ml)。在周围温度下搅拌16小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释，用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。将滤液真空浓缩，并且将残余物通过制备型hplc纯化以提供呈无色固体状的标题化合物(83mg，41％)。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第二洗脱级分随意指定为(s)-4-((1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：ad-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.1％nh4oh)，a:b＝65:35；流速：3ml/min；柱温：40.1℃；rt＝7.15min)。lcms(esi)方法a：rt＝5.79min，m/z：545.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.62-7.58(m,1h),7.43-7.40(m,1h),7.27-7.16(m,2h),6.93(d,j＝12.4hz,1h),4.17(m,2h),3.92(m,1h),3.20(s,3h),2.93(m,1h),2.57-2.51(m,1h),2.34-2.27(m,2h),2.03-1.79(m,5h),1.27(d,j＝6.8hz,3h),0.91-0.86(m,2h),0.67-0.63(m,2h)。
实施例19
(r)-4-((1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例18一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第一洗脱级分随意指定为(r)-4-((1-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：ad-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.1％nh4oh)，a:b＝65:35；流速：3ml/min；柱温：40.1℃；rt＝2.80min)。lcms(esi)方法a：rt＝5.79min，m/z：545.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.62-7.58(m,1h),7.43-7.40(m,1h),7.27-7.16(m,2h),6.93(d,j＝12.4hz,1h),4.17(m,2h),3.92(m,1h),3.20(s,3h),2.93(m,1h),2.57-2.51(m,1h),2.34-2.27(m,2h),2.03-1.79(m,5h),1.27(d,j＝6.8hz,3h),0.91-0.86(m,2h),0.67-0.63(m,2h)。
实施例20
5-环丙基-4-((1-(2,4-二氯苯甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例18一般合成该化合物。lcms(esi)方法a：rt＝5.96min，m/z：547.1,549.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.61(d,j＝2.0hz,1h),7.53(d,j＝8.4hz,1h),7.44(dd,j＝2.0,8.0hz,1h),7.18(d,j＝8.4hz,1h),6.95(d,j＝12.4hz,1h),4.20(m,2h),3.61(s,2h),3.21(s,3h),2.72(m,2h),2.41-2.36(m,2h),2.05-1.79(m,5h),0.92-0.87(m,2h),0.68-0.64(m,2h)。
实施例21
5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氟苯基)-2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
2-(4-((2-环丙基-5-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(3,5-二氯-2-氟苯基)乙酸
将5-环丙基-2-氟-4-((哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(70mg，0.23mmol)、3,5-二氯-2-氟苯基硼酸(69mg，0.33mmol)、2-氧代乙酸(24mg，0.33mmol)以及1.8g的4a分子筛于甲苯(10ml)中的混合物在100℃下搅拌2h。然后过滤混合物，用dcm(20ml)洗涤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用100/1至10/1的dcm/meoh洗脱)以提供呈白色固体状的目标化合物(85mg，70％)。lcms(esi)m/z：528.1,530.1[m+h]+。
步骤2
5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氟苯基)-2-羟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯
将2-(4-((2-环丙基-5-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(3,5-二氯-2-氟苯基)乙酸(85mg，0.16mmol)于硼烷-thf(20ml)中的混合物在室温下搅拌2h，用meoh(20ml)骤冷并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用300/1至100/1的dcm/meoh洗脱)以提供呈黄色固体状的外消旋物(70mg，86％)。lcms(esi)m/z：514.1,516.1[m+h]+。
步骤3
5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氟苯基)-2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸
在0℃下，向5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氟苯基)-2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(70mg，0.13mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加氢化钠(13mg，0.33mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后添加碘甲烷(19mg，0.13mmol)。将混合物再搅拌16h，用水(15ml)骤冷，用hcl(1m)酸化至ph值为2-3，并且用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏掉溶剂以提供黄色固体。lcms(esi)m/z：514.1,516.1[m+h]+。
步骤4
5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氟苯基)-2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1的步骤7一般合成该化合物。lcms(esi)方法a：rt＝6.15min，m/z：591.0,593.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73-7.71(m,1h),7.50-7.48(m,1h),7.15(d,j＝8.8hz,1h),6.85(d,j＝12.8hz,1h),4.05(m,1h),3.89(m,2h),3.80-3.68(m,2h),3.20(m,6h),2.99(m,1h),2.83(m,1h),2.11-1.71(m,6h),1.38-1.26(m,2h),0.89-0.84(m,2h),0.64-0.61(m,2h)。
实施例22
(s)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例18一般合成该化合物。(s)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：ad-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh，a:b＝55:45；流速：3ml/min；柱温：40℃；rt＝7.5min)。lcms(esi)方法a：rt＝5.84min，m/z561.0,563.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.61-7.59(m,2h),7.35-7.33(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.17(d,j＝8.8hz,1h),6.93(d,j＝12.8hz,1h),4.16(d,j＝20.8hz,2h),3.69-3.66(m,1h),3.23(s,3h),2.83-2.80(m,1h),2.67-2.64(m,1h),2.32-2.25(m,2h),2.03-1.73(m,5h),1.32(d,j＝6.8hz,3h),0.91-0.86(m,2h),0.68-0.64(m,2h)。
实施例23
(r)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例18一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第一洗脱级分随意指定为(r)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：ad-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh，a:b＝55:45；流速：3ml/min；柱温：40℃；rt＝5.85min，m/z561.0,563.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.60-7.58(m,2h),7.35-7.32(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.19(d,j＝8.4hz,1h),6.87(d,j＝12.8hz,1h),4.14(d,j＝20.8hz,2h),3.65-3.60(m,1h),3.12(s,3h),2.79-2.74(m,1h),2.64-2.61(m,1h),2.29-2.22(m,2h),2.02-1.73(m,5h),1.31(d,j＝6.8hz,3h),0.90-0.85(m,2h),0.65-0.61(m,2h)。
实施例24
(s)-4-((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例18一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第一洗脱级分随意指定为(s)-4-((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：oj-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.1％nh4oh)，a:b＝80:20；流速：2.4ml/min；柱温：35.2℃；rt＝3.77min)。lcms(esi)方法a：rt＝5.69min，m/z545.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.35-7.29(m,2h),7.22-7.15(m,2h),6.97(d,j＝12.8hz,1h),4.18(d,j＝20.8hz,2h),3.71-3.70(m,1h),3.28(s,3h),2.84-2.82(m,1h),2.68-2.66(m,1h),2.33-2.30(m,2h),2.04-1.91(m,5h),1.34(d,j＝6.8hz,3h),0.91-0.87(m,2h),0.69-0.65(m,2h)。
实施例25
(r)-4-((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例18一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第二洗脱级分随意指定为(r)-4-((1-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：oj-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.1％nh4oh)，a:b＝80:20；流速：2.4ml/min；柱温：44.2℃；rt＝4.84min)。lcms(esi)方法a：rt＝5.70min，m/z545.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.35-7.29(m,2h),7.22-7.15(m,2h),6.97(d,j＝12.8hz,1h),4.18(d,j＝20.8hz,2h),3.71-3.70(m,1h),3.28(s,3h),2.85-2.83(m,1h),2.69-2.67(m,1h),2.33-2.31(m,2h),2.05-1.75(m,5h),1.34(d,j＝6.8hz,3h),0.91-0.87(m,2h),0.70-0.67(m,2h)。
实施例26
(s)-4-((1-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例18一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第一洗脱级分随意指定为(s)-4-((1-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：ad-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.1％nh4oh)，a:b＝60:40；流速：3ml/min；柱温：40℃；rt＝3.19min)。lcms(esi)方法a：rt＝5.51min，m/z：545.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54(m,1h),7.40-7.35(m,2h),7.18(d,j＝8.4hz,1h),6.91(d,j＝12.8hz,1h),4.16(m,2h),3.66(m,1h),3.18(s,3h),2.82(m,1h),2.66(m,1h),2.32-2.26(m,2h),2.03-1.78(m,5h),1.33(d,j＝6.4hz,3h),0.91-0.86(m,2h),0.86-0.63(m,2h)。
实施例27
(r)-4-((1-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例18一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第二洗脱级分随意指定为(r)-4-((1-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：ad-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.1％nh4oh)，a:b＝60:40；流速：3ml/min；柱温：40℃；rt＝6.36min)。lcms(esi)方法a：rt＝5.51min，m/z：545.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54(m,1h),7.40-7.35(m,2h),7.18(d,j＝8.4hz,1h),6.91(d,j＝12.8hz,1h),4.16(m,2h),3.66(m,1h),3.18(s,3h),2.82(m,1h),2.66(m,1h),2.32-2.26(m,2h),2.03-1.78(m,5h),1.33(d,j＝6.4hz,3h),0.91-0.86(m,2h),0.86-0.63(m,2h)。
实施例28
4-((1-(3-氯-5-环丙氧基苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。lcms(esi)方法a：rt＝5.92min，m/z551.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.17(d,j＝8.4hz,1h),7.11-7.15(m,3h),6.83(d,j＝12.8hz,1h),3.94-3.85(m,3h),3.74(s,2h),3.10(s,3h),3.05-3.03(m,2h),2.35-2.33(m,2h),2.05-1.99(m,1h),1.86-1.83(m,3h),1.49-1.44(m,2h),0.90-0.86(m,2h),0.83-0.78(m,2h),0.87-0.66(m,2h),0.62-0.59(m,2h)。
实施例29
4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例18一般合成该化合物。lcms(esi)方法a：rt＝5.37min，m/z：531.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57-7.53(m,1h),7.44-7.41(m,1h),7.25-7.16(m,2h),6.97(d,j＝13.2hz,1h),4.20(m,2h),3.62(s,2h),3.26(s,3h),2.74(m,2h),2.42(m,2h),2.05-1.79(m,5h),0.92-0.87(m,2h),0.69-0.65(m,2h)。
实施例30
4-((1-(3-氯-5-氟苯甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例18一般合成该化合物。lcms(esi)方法a：rt＝5.08min，m/z：531.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.33-7.30(m,1h),7.28(s,1h),7.19-7.17(m,2h),6.94(d,j＝12.8hz,1h),4.19(m,2h),3.60(m,2h),3.22(s,3h),2.73-2.70(m,2h),2.38-2.32(m,2h),2.02-1.94(m,5h),0.91-0.88(m,2h),0.67-0.65(m,2h)。
实施例31
4-((1-(3-氯-4-氟苯甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例18一般合成该化合物。lcms(esi)方法a：rt＝5.30min，m/z531.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55(d,j＝5.6hz,1h),7.39-7.35(m,2h),7.17(d,j＝8.4hz,1h),6.95(d,j＝12.8hz,1h),4.20(d,j＝20.8hz,2h),3.62(s,2h),3.24(s,3h),2.76-2.70(m,2h),2.42-2.33(m,2h),2.09-1.76(m,5h),0.92-0.87(m,2h),0.69-0.65(m,2h)。
实施例32
(s)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-n-(乙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第二洗脱级分随意指定为(s)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-n-(乙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺。手性hplc(柱：ad-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.1％nh4oh)，a:b＝70:30；流速：3ml/min；柱温：40.0℃，rt＝4.05min)。lcms(esi)方法a：rt＝6.23min，m/z575.2,577.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.43-7.38(m,2h),7.17(d,j＝8.4hz,1h),6.62(d,j＝12.8hz,1h),4.02-4.00(m,1h),3.80-3.79(m,2h),3.36-3.00(m,2h),2.94-2.91(m,1h),2.21-2.16(m,1h),2.10-2.05(m,1h),1.98-1.69(m,5h),1.55-1.44(m,1h),1.41-1.35(m,4h),1.25(t,j＝7.2hz,3h),0.82-0.77(m,2h),0.55-0.51(m,2h)。
实施例33
(r)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-n-(乙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第一洗脱级分随意指定为(r)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-2-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-n-(乙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺。手性hplc(柱：ad-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.1％nh4oh)，a:b＝70:30；流速：3ml/min；柱温：40.0℃，rt＝3.71min)。lcms(esi)方法a：rt＝6.20min，m/z575.2,577.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.43-7.38(m,2h),7.17(d,j＝8.4hz,1h),6.62(d,j＝12.8hz,1h),4.02-4.00(m,1h),3.80-3.79(m,2h),3.36-3.00(m,2h),2.94-2.91(m,1h),2.21-2.16(m,1h),2.10-2.05(m,1h),1.98-1.69(m,5h),1.55-1.44(m,1h),1.41-1.35(m,4h),1.25(t,j＝7.2hz,3h),0.82-0.77(m,2h),0.55-0.51(m,2h)。
实施例34
(s)-5-环丙基-4-((1-((3,5-二氯苯基)(氧杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第二洗脱级分随意指定为(r)-5-环丙基-4-((1-((3,5-二氯苯基)(氧杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：as-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.5％dea)，a:b＝75:25；流速：3ml/min；柱温：40℃，rt＝4.41min)。lcms(esi)方法a：rt＝5.30min，m/z：585.2,587.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.05(s,1h),7.34-7.33(m,2h),7.16-7.14(m,1h),6.83(d,j＝12.8hz,1h),4.70-4.67(m,1h),4.49-4.46(m,1h),4.30-4.27(m,1h),3.99-3.85(m,4h),3.69-3.65(m,1h),3.17(s,3h),2.84-2.81(m,1h),2.74-2.71(m,1h),2.00-1.96(m,2h),1.78-1.67(m,4h),1.34-1.32(m,1h),1.18-1.15(m,1h),0.88-0.83(m,2h),0.63-0.60(m,2h)。
实施例35
(r)-5-环丙基-4-((1-((3,5-二氯苯基)(氧杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第一洗脱级分随意指定为(r)-5-环丙基-4-((1-((3,5-二氯苯基)(氧杂环丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：as-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.5％dea)，a:b＝75:25；流速：3ml/min；柱温：40℃，rt＝3.73min)。lcms(esi)方法a：rt＝5.31min，m/z：585.2,587.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50(s,1h),7.34-7.33(m,2h),7.16-7.14(m,1h),6.83(d,j＝12.8hz,1h),4.70-4.67(m,1h),4.49-4.46(m,1h),4.30-4.27(m,1h),3.99-3.85(m,4h),3.69-3.65(m,1h),3.17(s,3h),2.84-2.81(m,1h),2.74-2.71(m,1h),2.00-1.96(m,2h),1.78-1.67(m,4h),1.34-1.32(m,1h),1.18-1.15(m,1h),0.88-0.83(m,2h),0.63-0.60(m,2h)。
实施例36
(s)-4-((1-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第一洗脱级分随意指定为(s)-4-((1-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：od-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：正己烷(0.1％dea)，b：etoh(0.1％dea)，a:b＝50:50；流速：3ml/min；柱温：40.2℃；rt＝10.82min)。lcms(esi)方法a：rt＝5.33min，m/z：527.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.61(m,1h),7.42(m,2h),7.18(d,j＝8.4hz,1h),6.83(d,j＝12.8hz,1h),3.90(m,3h),3.17(m,1h),3.12(s,3h),2.98(m,1h),2.30-2.21(m,2h),2.02-1.98(m,1h),1.87-1.80(m,3h),1.45-1.38(m,5h),0.89-0.84(m,2h),0.63-0.59(m,2h)。
实施例37
(r)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第二洗脱级分随意指定为(r)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：ad-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.5％dea)，a:b＝70:30；流速：2.1ml/min；柱温：40.2℃；rt＝5.53min)。lcms(esi)方法a：rt＝6.06min，m/z561.0,563.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.58-7.57(m,2h),7.16(d,j＝8.4hz,1h),6.86(d,j＝12.8hz,1h),3.92(d,j＝6.0hz,2h),3.78-3.77(m,1h),3.18(s,3h),3.07-3.04(m,1h),2.93-2.90(m,1h),2.14-2.12(m,2h),2.04-1.97(m,1h),1.85-1.78(m,3h),1.41-1.35(m,5h),0.90-0.85(m,2h),0.65-0.62(m,2h)。
实施例38
(s)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第一洗脱级分随意指定为(s)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：ad-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.5％dea)，a:b＝70:30；流速：2.1ml/min；柱温：39.9℃；rt＝4.70min)。lcms(esi)方法a：rt＝6.07min，m/z561.0,563.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.58-7.57(m,2h),7.16(d,j＝8.4hz,1h),6.86(d,j＝13.2hz,1h),3.92(d,j＝6.0hz,2h),3.80-3.79(m,1h),3.19(s,3h),3.08-3.05(m,1h),2.94-2.91(m,1h),2.18-2.13(m,2h),2.04-1.97(m,1h),1.85-1.78(m,3h),1.42-1.36(m,5h),0.90-0.85(m,2h),0.65-0.62(m,2h)。
实施例39
(r)-4-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第一洗脱级分随意指定为(r)-4-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：oj-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.1％dea)，a:b＝75:25；流速：3.0ml/min；柱温：40.2℃；rt＝4.16min)。lcms(esi)方法a：rt＝5.62min，m/z527.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59-7.56(m,1h),7.42(d,j＝10.0hz,1h),7.24(d,j＝8.4hz,1h),7.16(d,j＝8.4hz,1h),6.83(d,j＝13.2hz,1h),3.91(d,j＝5.6hz,2h),3.81(brs,1h),3.13(s,3h),3.13-3.06(m,1h),2.97-2.88(m,1h),2.27-2.10(m,2h),2.03-1.96(m,1h),1.85-1.78(m,3h),1.46-1.37(m,5h),0.89-0.85(m,2h),0.63-0.60(m,2h)。
实施例40
(s)-4-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1一般合成该化合物。通过手性sfc从外消旋物中分离对映异构体，将第二洗脱级分随意指定为(s)-4-((1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。手性hplc(柱：oj-h，4.6×250mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.1％dea)，a:b＝75:25；流速：3.0ml/min；柱温：40.2℃；rt＝4.94min)。lcms(esi)方法a：rt＝5.62min，m/z527.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59-7.56(m,1h),7.42(d,j＝10.4hz,1h),7.24(d,j＝8.0hz,1h),7.16(d,j＝8.4hz,1h),6.84(d,j＝13.2hz,1h),3.91(d,j＝5.6hz,2h),3.90(brs,1h),3.14(s,3h),3.13-3.08(m,1h),2.95-2.89(m,1h),2.24-2.11(m,2h),2.01-1.98(m,1h),1.86-1.78(m,3h),1.47-1.37(m,5h),0.89-0.85(m,2h),0.64-0.60(m,2h)。
实施例41
(s)-n-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺
步骤1
(s)-3-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向(s)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.0g，54.7mmol)和5-氯-2,4-二氟苯甲酸叔丁酯(16.3g，65.6mmol)于无水二甲亚砜(40ml)中的溶液中添加碳酸铯(35.6g，109mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在75℃下搅拌72h并且冷却至周围温度。将反应混合物用水(200ml)稀释并且用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。将有机层合并，用盐水(150ml)洗涤，经干燥无水硫酸镁并且过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，用梯度为5-40％的乙酸乙酯和己烷洗脱，以提供呈无色油状的标题化合物(21.0g，89％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.88(d,j＝7.7hz,1h),6.70(d,j＝12.1hz,1h),4.33-4.29(m,1h),3.77-3.73(m,1h),3.51-3.35(m,3h),2.10-1.85(m,4h),1.57(s,9h),1.40(brs,9h)。
步骤2
(s)-3-(4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向(s)-3-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0g，46.5mmol)和环丙基硼酸(7.99g，93.0mmol)于甲苯(120ml)和水(12ml)中的溶液中添加磷酸三钾(39.5g，186mmol)、乙酸钯(ii)(1.04g，4.65mmol)以及四氟硼酸三环己基鏻(3.43g，9.30mmol)。将反应混合物在氮气下回流16h并且冷却至周围温度。将反应混合物用水(100ml)稀释并且用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。将合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，用梯度为5-40％的乙酸乙酯和己烷洗脱，以提供呈浅黄色油状的标题化合物(20.0g，90％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.37(d,j＝8.4hz,1h),6.56(d,j＝12.6hz,1h),4.32-4.29(m,1h),3.66-3.44(m,4h),2.02-1.87(m,4h),1.63-1.55(s,10h),1.37(brs,9h),0.88-0.85(m,2h),0.65-0.55(m,2h)。
步骤3
(s)-5-环丙基-2-氟-4-(哌啶-3-基氧基)苯甲酸的制备
向(s)-3-(4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.40g，19.3mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中添加三氟乙酸(20ml)。将反应混合物在周围温度下搅拌16h并且真空浓缩以提供呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(9.0g，定量产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.98-8.68(m,2h),7.29(d,j＝8.5hz,1h),7.07(d,j＝13.1hz,1h),4.84(br,1h),3.42-3.12(m,4h),2.31-2.12(m,1h),1.95-1.68(m,4h),0.96-0.85(m,2h),0.69-0.53(m,2h)。
步骤4
(s)-4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸的制备
向(s)-5-环丙基-2-氟-4-(哌啶-3-基氧基)苯甲酸(2.02g，7.23mmol)和2-氯-4-氟苯甲醛(1.49g，9.40mmol)于四氢呋喃(20ml)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.76g，13.0mmol)。将反应混合物在周围温度下搅拌16h并且真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用氯化铵水溶液(25％溶液，2×25ml)洗涤；经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为10-60％的含有0.2％乙酸的乙酸乙酯和己烷洗脱，以提供呈浅黄色固体状的标题化合物(1.75g，58％产率)：ms(es+)m/z424.0,422.0(m+1)。
步骤5
(s)-n-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备
在周围温度下，向(s)-4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸(0.14g，0.32mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺(0.15g，0.80mmol)以及4-二甲氨基吡啶(0.20g，1.60mmol)于无水二氯甲烷(5ml)中的混合物中添加氮杂环丁烷-1-磺酰胺(0.09g，0.64mmol)。将所得混合物在周围温度下搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用氯化铵水溶液(25％溶液，2×25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化，使用10-100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，以提供呈无色固体状的标题化合物(0.09g，49％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.59(br,1h),7.57(d,j＝9.1hz,1h),7.47-7.42(m,1h),7.11-7.08(m,1h),6.96-6.90(m,1h),6.59(d,j＝14.5hz,1h),4.48-4.41(m,4h),4.24(t,j＝7.9hz,1h),3.63(s,2h),3.01-2.96(m,1h),2.73-2.69(m,1h),2.48-2.42(m,1h),2.36-2.21(m,3h),2.09-2.03(m,2h),1.92-1.85(m,1h),1.72-1.58(m,2h),0.96-0.90(m,2h),0.70-0.65(m,2h)；ms(es+)m/z542.0,540.0(m+1)。
实施例42
4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.20g，13.7mmol)和5-氯-2,4-二氟苯甲酸叔丁酯(3.40g，13.7mmol)于二甲亚砜(50ml)中的混合物中添加碳酸铯(8.94g，27.5mmol)，并且将反应混合物在80℃下加热4h。在冷却至周围温度之后，添加水(50ml)并且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层用盐水(2×50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。将溶剂真空浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用梯度为0-30％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，以提供呈无色胶状的标题化合物(6.6g，73％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝7.6hz,1h),6.58(d,j＝11.8hz,1h),3.90-4.10(m,3h),3.07(t,j＝12.4hz,2h),1.98-1.89(m,3h),1.84-1.56(m,2h),1.51(s,(h),1.40(s,9h)；ms(es+)m/z464.1,462.1(m+1)。
步骤2
4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例41(步骤2)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将(s)-3-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯用4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯代替，获得呈无色胶状的标题化合物(0.8g，79％产率)：ms(es+)m/z468.6(m+1)。
步骤3
5-环丙基-2-氟-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐的制备
向4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.80g，1.72mmol)于二噁烷(2.4ml)中的溶液中添加氯化氢于二噁烷中的溶液(0.8ml，4.0n)。将反应溶液在周围温度下搅拌16h。将溶剂浓缩，以提供呈淡黄色固体状的标题化合物(0.60g，63％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.97(brs,1h),7.26(d,j＝8.4hz,1h),6.93(d,j＝12.9hz,1h),4.23(d,j＝19.9hz,2h),3.31-3.20(m2h),3.11-2.92(m,2h),2.15-2.06(m,2h),2.04-1.92(m,2h),1.47(s,9h),0.91-0.85(m,2h),0.60-0.54(m,2h)；ms(es+)m/z368.2(m+1)。
步骤4
4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
向5-环丙基-2-氟-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸叔丁酯(0.88g，2.17mmol)和3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(0.50g，2.17mmol)于无水乙腈(40ml)中的混合物中添加碳酸钾(0.90g，6.52mmol)和碘化钠(0.98g，6.52mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5h并且通过添加20ml的水骤冷。将混合物用乙酸乙酯(2×75ml)萃取；将有机层全并且用盐水(150ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥并且过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，使用5-40％乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂，以提供呈黄色油状的标题化合物(0.82g，67％产率)：ms(es+)m/z563.2,561.2(m+1)。
步骤5
4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸的制备
向4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯(0.80g，1.42mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液中添加三氟乙酸(3ml)。将反应混合物在周围温度下搅拌2h，并且将溶剂真空浓缩，以提供呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(9.0g，定量产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.61(br,1h),8.67(s,1h),8.01(s,1h),7.47(d,j＝8.2hz,1h),6.54(d,j＝12.4hz,1h),4.69(s,2h),4.13-4.11(m,2h),3.91-3.88(m,2h),3.53-3.45(m,2h),2.66-2.30(m,4h),2.00-1.91(m,1h),0.89-0.86(m,2h),0.59-0.57(m,2h)。
步骤6
4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
遵循如实施例41(步骤5)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将(s)-4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸代替并且将氮杂环丁烷-1-磺酰胺用甲烷磺酰胺代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.05g，26％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.94(br,1h),9.93-8.92(m,1h),8.46-8.45(m,1h),7.16(d,j＝8.3hz,1h),6.96(d,j＝12.9hz,1h),4.19(d,j＝20.8hz,2h),3.92(s,2h),3.27(s,3h),2.87-2.83(m,2h),2.59-2.51(m,2h),2.06-1.72(m,5h),0.92-0.86(m,2h),0.70-0.64(m,2h)；ms(es+)m/z584.1,582.1(m+1)。
实施例43
5-环丙基-4-((1-((6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
5-环丙基-4-((1-((6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例42(步骤4)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶用2-(氯甲基)-6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶代替，获得呈浅黄色油状的标题化合物(0.70g，56％产率)：ms(es+)m/z567.2(m+1)。
步骤2
5-环丙基-4-((1-((6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸的制备
遵循如实施例42(步骤5)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯用5-环丙基-4-((1-((6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯代替，获得呈浅黄色油状的标题化合物(定量产率)：ms(es+)m/z511.2(m+1)。
步骤3
5-环丙基-4-((1-((6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用5-环丙基-4-((1-((6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.06g，33％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.83(br,1h),7.59(s,1h),7.49(s,1h),7.17(d,j＝8.3hz,1h),6.97(d,j＝12.8hz,1h),4.21(d,j＝20.6hz,2h),3.80(s,2h),3.26(s,3h),2.84-2.80(m,2h),2.55-2.51(m,2h),2.32-2.21(m,1h),2.06-1.96(m,4h),1.89-1.79(m,1h),1.04-0.97(m,4h),0.93-0.86(m,2h),0.70-0.65(m,2h)；(1hnmr显示少量乙腈)；ms(es+)m/z588.1(m+1)。
实施例44
5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例42(步骤4)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将5-环丙基-2-氟-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸叔丁酯用5-环丙基-2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸叔丁酯代替，并且将3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶用3,5-二氯-2-(1-氯乙基)吡啶代替，获得呈浅黄色油状的标题化合物(0.60，48％产率)：ms(es+)m/z525.1,523.2(m+1)。
步骤2
5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸的制备
遵循如实施例42(步骤5)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯用5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯代替，获得呈油状的标题化合物(定量产率)：ms(es-)m/z467.1,465.1(m-1)。
步骤3
5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.10g，20％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.83(br,1h),8.67(d,j＝2.2hz,1h),8.28(d,j＝2.2hz,1h),7.16(d,j＝8.5hz,1h),6.83(d,j＝12.9hz,1h),4.51(q,j＝6.6hz,1h),3.90(d,j＝5.6hz,2h),3.14(s,3h),3.07-3.02(m,2h),2.57-2.54(m,1h),2.46-2.43(m,1h),2.04-1.93(m,1h),1.91(s,3h),1.82-1.79(m,1h),1.46-1.33(m,4h),0.90-0.83(m,2h),0.64-0.59(m,2h)；ms(es+)m/z546.1,544.1(m+1)。
实施例45
反式4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
反式4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯的制备
遵循如实施例41(步骤4)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将(s)-5-环丙基-2-氟-4-(哌啶-3-基氧基)苯甲酸用4-(((3s,4s)-1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯代替，获得呈无色油状的标题化合物(0.70g，69％产率)：ms(es+)m/z456.0,454.0(m+1)。
步骤2
反式4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸的制备
将反式4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯(0.70g，1.54mmol)和氢氧化锂于四氢呋喃(12ml)和水(4ml)中的混合物回流2h并且真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(30ml)稀释并且用1n氢氧化钠溶液(3×40ml)萃取。将水层合并且用3n盐酸酸化并且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机层合并，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥并且过滤。将滤液真空浓缩以提供呈无色固体状的标题化合物(0.42g，62％产率)：ms(es-)m/z440.1,438.1(m-1)。
步骤3
反式4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
遵循如实施例41(步骤5)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将(s)-4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用反式4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸代替并且将氮杂环丁烷-1-磺酰胺用甲烷磺酰胺代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.19g，40％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.91(br,1h),7.58-7.52(m,1h),7.43-7.38(m,1h),7.20-7.07(m,3h),4.74(br,2h),3.64-3.62(m,2h),3.32(s,3h),3.03-2.99(m,1h),2.75-2.73(m,1h),2.37-2.31(m,2h),2.14-2.01(m,2h),1.88-1.86(m,1h),0.91-0.87(m,2h),0.71-0.68(m,2h)；ms(es+)m/z519.1,517.0(m+1)。
实施例46
4-((1-(1-(4-氯-6-环丙基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
4-((1-(1-(4-氯-6-环丙基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例42(步骤4)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将5-环丙基-2-氟-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸酯用5-环丙基-2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸叔丁酯代替并且将3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶用4-氯-2-(1-氯乙基)-6-环丙基吡啶，获得呈浅黄色油状的标题化合物(1.40，64％产率)：ms(es+)531.3,529.3(m+1)。
步骤2
4-((1-(1-(4-氯-6-环丙基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸的制备
遵循如实施例42(步骤5)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯用4-((1-(1-(4-氯-6-环丙基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯代替，获得呈油状的标题化合物(定量产率)：ms(es+)m/z475.2,473.2(m+1)。
步骤3
4-((1-(1-(4-氯-6-环丙基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将(s)-4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用4-((1-(1-(4-氯-6-环丙基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸代替并且将氮杂环丁烷-1-磺酰胺用甲烷磺酰胺代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.14g，13％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.70(brs,1h),7.45-7.46(m,1h),7.37-7.38(m,1h),7.17(d,j＝8.5hz,1h),6.85(d,j＝13.0hz,1h),4.14-4.15(m,1h),3.93(d,j＝5.5hz,2h),3.32-3.28(m,2h),3.13(s,3h),2.63-2.53(m,2h),2.19-2.11(m,1h),2.06-1.87(m,4h),1.62-1.49(m,2h),1.45(d,j＝6.8hz,3h),1.01-0.98(m,4h),0.91-0.85(m,2h),0.65-0.60(m,2h)；ms(es+)m/z552.2,550.2(m+1)。
实施例47
4-((1-(1-(4-氯-6-环丙基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-n-(环丙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将(s)-4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用4-((1-(1-(4-氯-6-环丙基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸代替并且将氮杂环丁烷-1-磺酰胺用环丙烷磺酰胺代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.09g，14％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.89(brs,1h),7.40-7.39(m,1h),7.31-7.30(m,1h),7.16(d,j＝8.5hz,1h),6.85(d,j＝13.0hz,1h),3.93-3.91(m,3h),3.16-3.12(m,1h),3.04-2.95(m,2h),2.41-2.31(m,2h),2.17-1.96(m,2h),1.85-1.83(m,3h),1.53-1.39(m,2h),1.37(d,j＝6.8hz,3h),0.99-0.84(m,10h),0.65-0.59(m,2h)；ms(es+)m/z578.2,576.2(m+1)。
实施例48
5-环丙基-4-((7-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
2-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例41(步骤1)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将(s)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯用2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯代替，获得呈无色固体状的标题化合物(5.40g，56％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝7.7hz,1h),6.42(d,j＝12.0hz,1h),4.74-4.65(m,1h),3.38-3.28(m,4h),2.47-2.40(m,2h),2.04-1.97(m,2h),1.61-1.54(m,13h),1.43(s,9h)。
步骤2
2-(4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例41(步骤2)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将(s)-3-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯用2-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯代替，获得呈无色固体状的标题化合物(3.45g，66％产率)：ms(es+)m/z476.3(m+1)。
步骤3
4-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯的制备
将硫酸(5ml)逐滴添加至2-(4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基-5-氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3.40g，7.15mmol)于甲醇(30ml)中的溶液中并且将反应溶液回流2h。将溶剂浓缩并且用5.0n氢氧化钠溶液将残余物碱化至ph＝10。将混合物用乙酸乙酯(200ml)，用盐水(50ml)萃取，经无水硫酸镁干燥并且过滤。将滤液真空浓缩以提供呈无色油状的，未经进一步纯化即将所述标题化合物直接用于下一步骤中(2.16g，91％产率)；ms(es+)m/z334.2(m+1)。
步骤4
5-环丙基-4-((7-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-氟苯甲酸甲酯的制备
遵循如实施例42(步骤4)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将5-环丙基-2-氟-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸叔丁酯用4-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯代替并且将3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶用4-甲基苯磺酸1-(3,5-二氯苯基)乙酯代替，获得呈浅黄色油状的标题化合物(定量产率)：ms(es+)m/z508.1,506.2(m+1)。
步骤5
5-环丙基-4-((7-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-氟苯甲酸的制备
遵循如实施例45(步骤2)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将反式4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯用5-环丙基-4-((7-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-氟苯甲酸甲酯代替，获得呈无色固体状的标题化合物(定量产率)：ms(es+)m/z494.2,492.2(m+1)。
步骤6
5-环丙基-4-((7-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
遵循如实施例41(步骤5)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将(s)-4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用反式4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸代替并且将氮杂环丁烷-1-磺酰胺用甲烷磺酰胺加上5-环丙基-4-((7-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-氟苯甲酸代替，并且将氮杂环丁烷-1-磺酰胺用甲烷磺酰胺代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.25g，43％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.1(brs,1h),7.54-7.53(m,1h),7.43-7.42(m,2h),7.08(d,j＝8.4hz,1h),6.63(d,j＝12.8hz,1h),4.84-4.76(m,1h),3.78-3.76(m,1h),3.18(s,3h),2.44-2.38(m,4h),2.06-1.97(m,1h),1.92-1.91(m,2h),1.81-1.75(m,2h),1.67-1.63(m,4h),1.36(d,j＝6.7hz,3h),0.92-0.85(m,2h),0.66-0.61(m,2h)；ms(es+)m/z571.2,569.2(m+1)。
实施例49
4-((1-((4-氯-6-环丙基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
4-((1-((4-氯-6-环丙基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例42(步骤5)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将(s)-5-环丙基-2-氟-4-(哌啶-3-基氧基)苯甲酸用5-环丙基-2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸叔丁酯代替并且将2-氯-4-氟苯甲醛用4-氯-6-环丙基吡啶甲醛代替，获得呈胶状的标题化合物，未进一步纯化即使用所述标题化合物：ms(es+)m/z517.2,515.2(m+1)。
步骤2
4-((1-((4-氯-6-环丙基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸的制备
遵循如实施例42(步骤5)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯用4-((1-((4-氯-6-环丙基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.29g，在两个步骤中57％产率)：ms(es-)m/z459.2,457.2(m-1)。
步骤3
4-((1-((4-氯-6-环丙基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将(s)-4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用4-((1-((4-氯-6-环丙基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸代替并且将氮杂环丁烷-1-磺酰胺用甲烷磺酰胺代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.07g，21％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.91(brs,1h),7.40-7.39(m,1h),7.31-7.30(m,1h),7.17(d,j＝8.5hz,1h),6.85(d,j＝13.0hz,1h),3.94(d,j＝5.8hz,2h),3.85(s,2h),3.12-3.07(m,5h),2.50-2.44(m,2h),2.17-2.121(m,1h),2.05-1.97(m,1h),1.88-1.84(m,3h),1.55-1.44(m,2h),1.00-0.85(m,6h),0.65-0.60(m,2h)；ms(es+)m/z538.2,536.2(m+1)。
实施例50
5-环丙基-4-((1-(1-(6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
5-环丙基-4-((1-(1-(6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例42(步骤4)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将5-环丙基-2-氟-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸酯用5-环丙基-2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸叔丁酯代替并且将3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶用2-(1-氯乙基)-6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶代替，获得呈浅黄色油状的标题化合物(0.90g，38％产率)：ms(es+)m/z563.3(m+1)。
步骤2
5-环丙基-4-((1-(1-(6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸的制备
遵循如实施例42(步骤5)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯用5-环丙基-4-((1-(1-(6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯代替，获得呈油状的标题化合物(定量产率)：ms(es-)m/z505.3(m-1)。
步骤3
5-环丙基-4-((1-(1-(6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将(s)-4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用5-环丙基-4-((1-(1-(6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸代替并且将氮杂环丁烷-1-磺酰胺用甲烷磺酰胺代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.11g，16％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.80(brs,1h),7.69(s,1h),7.55(s,1h),7.16(d,j＝8.4hz,1h),6.86(d,j＝13.0hz,1h),4.23(br,1h),3.93(d,j＝4.8hz,2h),3.34-3.07(m,6h),2.62-2.54(m,1h),2.33-2.27(m,1h),2.04-1.87(m,4h),1.54-1.44(m,5h),1.06-1.04(m,4h),0.89-0.86(m,2h),0.64-0.62(m,2h)；ms(es+)m/z584.2(m+1)。
实施例51
5-环丙基-4-((1-(1-(6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-n-(环丙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将(s)-4-((1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用5-环丙基-4-((1-(1-(6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸代替并且将氮杂环丁烷-1-磺酰胺用环丙烷磺酰胺代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.13g，18％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.04(brs,1h),7.62(s,1h),7.50(s,1h),7.15(d,j＝8.3hz,1h),6.86(d,j＝13.0hz,1h),4.03-3.91(m,3h),3.34(br,2h),3.12-2.97(m,3h),2.33-2.29(m,3h),2.03-1.99(m,1h),1.82-1.83(m,3h),1.46-1.38(m,5h),1.02-0.86(m,8h),0.63-0.62(m,2h)；ms(es+)m/z610.2(m+1)。
实施例52
5-环丙基-4-(((2r,3r)-1-(3,5-二氯苯甲基)-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
4-(((2r,3r)-1-苯甲基-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例42(步骤4)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶用(2r,3r)-1-苯甲基-2-甲基哌啶-3-醇(遵循如由peterh.huy等人,org.lett.,2013,15,5178所描述的程序制备)代替，获得呈淡黄色油状的标题化合物(0.21g，12％产率)：ms(es+)m/z436.3,434.2(m+1)。
步骤2
4-(((2r,3r)-1-苯甲基-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯
将4-(((2r,3r)-1-苯甲基-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸叔丁酯(0.21g，0.48mmol)、环丙基硼酸(0.063g，0.73mmol)以及磷酸三钾(0.46g，2.16mmol)于甲苯(10ml)和水(0.5ml)中的混合物用氩气鼓泡10分钟。添加三环己基膦四氟硼酸盐(0.035g，0.096mmol)和乙酸钯(ii)(0.011g，0.048mmol)并且将反应混合物加热至100℃持续18h。将混合物冷却至周围温度，用水(15ml)稀释，并且用乙酸乙酯(3×35ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，用0至25％梯度的乙酸乙酯/己烷洗脱以提供呈无色油状的标题化合物(0.15g，71％)：ms(es+)m/z441.3(m+1)。
步骤3
5-环丙基-2-氟-4-(((2r,3r)-2-甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酸叔丁酯的制备
向4-(((2r,3r)-1-苯甲基-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯(0.14g，0.32mmol)和甲酸铵(0.20g，3.20mmol)于甲醇(7ml)中的混合物中添加10％钯/碳(0.015g)。将反应混合物在回流下搅拌1h，冷却至周围温度，并且经硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用盐水(40ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩以提供呈无色固体状的标题化合物(0.119g，100％)：ms(es+)m/z350.3(m+1)。
步骤4
5-环丙基-4-(((2r,3r)-1-(3,5-二氯苯甲基)-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例42(步骤4)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将5-环丙基-2-氟-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸叔丁酯用5-环丙基-2-氟-4-(((2r,3r)-2-甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酸叔丁酯代替并且将3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶用1,3-二氯-5-(氯甲基)苯代替，获得呈无色油状的标题化合物(0.14g，99％产率)：ms(es+)m/z510.2,508.2(m+1)。
步骤5
5-环丙基-4-(((2r,3r)-1-(3,5-二氯苯甲基)-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酸的三氟乙酸盐的制备
向5-环丙基-4-(((2r,3r)-1-(3,5-二氯苯甲基)-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯(0.14g，0.28mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三氟乙酸(3ml)。将反应混合物在周围温度下搅拌2h并且真空浓缩以提供呈无色固体状的标题化合物(0.16g，定量产率)：ms(es+)m/z454.0,452.1(m+1)。
步骤6
5-环丙基-4-(((2r,3r)-1-(3,5-二氯苯甲基)-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用5-环丙基-4-(((2r,3r)-1-(3,5-二氯苯甲基)-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酸三氟乙酸盐(0.158g，0.28mmol)代替并且在将残余物通过半制备型hplc(水和乙腈加上0.1％三氟乙酸)纯化之后，获得呈无色固体状的标题化合物(0.027g，15％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.83-8.61(m,1h),7.67-7.54(m,1h),6.67-6.54(m,1h),7.36-7.27(m,3h),4.58-4.44(m,1h),3.77-3.49(m,2h),3.41(s,3h),3.28-3.12(m,1h),2.66-2.51(m,1h),2.46-2.33(m,1h),2.14-1.98(m,1h),1.93-1.67(m,4h),1.18-1.02(m,3h),1.02-0.88(m,2h),0.76-0.55(m,2h)；ms(es+)m/z531.1,529.1(m+1)。
实施例53
4-((1-((4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
4-((1-((4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例42(步骤4)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶用5-环丙基-2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸叔丁酯代替，获得呈无色油状的标题化合物(0.58g，63％产率)：ms(es+)m/z545.3,543.1(m+1)。
步骤2
4-((1-((4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸的三氟乙酸盐的制备
遵循如实施例42(步骤5)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯用4-((1-((4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.51g，79％产率)：ms(es+)m/z489.0,487.0(m+1)。
步骤3
4-((1-((4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用4-((1-((4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸三氟乙酸盐代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.045g，13％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.77-7.73(m,1h),7.61-7.54(m,2h),6.63-6.53(m,1h),3.94-3.85(m,2h),3.74(s,2h),3.41(s,3h),2.99-2.89(m,2h),2.28-2.16(m,2h),2.10-1.99(m,1h),1.95-1.83(m,2h),1.60-1.43(m,3h),0.99-0.89(m,2h),0.71-0.61(m,2h)(注意：nh质子归因于cdcl3交换而丢失)；ms(es-)m/z562.1,564.1(m-1)。
实施例54
4-((1-((4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用4-((1-((4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸三氟乙酸盐代替并且将甲烷磺酰胺用环丙烷磺酰胺代替，在将粗残余物通过半制备型hplc(水和乙腈加上0.1％三氟乙酸)纯化之后，获得呈无色固体状的标题化合物(0.085g，29％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.78-7.73(m,1h),7.63-7.54(m,2h),7.30-7.25(m,1h),6.64-6.53(m,1h),3.95-3.86(m,2h),3.78-3.70(m,2h),3.16-3.05(m,1h),3.02-2.87(m,2h),2.31-2.15(m,2h),2.11-2.01(m,1h),1.95-1.83(m,2h),1.62-1.40(m,5h),1.22-1.07(m,2h),1.01-0.88(m,2h),0.74-0.60(m,2h)；ms(es-)m/z592.2,590.1(m-1)。
实施例55
4-((1-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
4-((1-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
向5-氯-6-异丙氧基烟碱醛(1.15g，5.76mmol)于无水四氢呋喃(100ml)中的溶液中添加5-环丙基-2-氟-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(1.78g，4.41mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.82g，13.3mmol)。将反应物在周围温度下搅拌17h然后用甲醇(10ml)骤冷。将反应溶剂浓缩至四分之一体积，用乙酸乙酯(250ml)稀释，并且用饱和氯化铵水溶液(2×200ml)洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，用梯度为0-20％的乙酸乙酯/己烷洗脱以提供呈浅黄色固体状的标题化合物(1.18g，49％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.89(d,j＝2.0hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.38(d,j＝8.3hz,1h),6.49(d,j＝12.4hz,1h),5.35-5.27(m,1h),3.96(d,j＝18.0hz,2h),3.43(s,2h),2.73-2.70(m,2h),2.40-2.33(m,2h),2.05-1.90(m,4h),1.87-1.73(m,1h),1.55(s,9h),1.37(d,j＝6.2hz,6h),0.91-0.85(m,2h),0.64-0.59(m,2h)。
步骤2
4-((1-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸的制备
向4-((1-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯(1.15g，2.09mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加三氟乙酸(10ml)。将溶液在周围温度下搅拌30分钟并且真空浓缩。将残余物在二乙醚(20ml)中研磨以提供呈无色固体状的标题化合物(1.18g，92％产率)：ms(es+)m/z497.1,495.1(m+1)。
步骤3
4-((1-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用4-((1-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸代替，随后将残余物通过半制备型hplc(水和乙腈加上0.1％三氟乙酸)纯化，获得呈无色固体状的标题化合物(0.10g，45％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)11.9(brs,1h),9.99(brs,1h),8.18(d,j＝1.9hz,1h),7.99(d,j＝1.9hz,1h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),6.98(d,j＝12.8hz,1h),5.36-5.23(m,1h),4.29-4.22(m,4h),3.40-3.34(m,2h),3.31(s,3h),3.16-3.07(m,2h),2.24-1.87(m,5h),1.30(d,j＝6.2hz,6h),0.90-0.83(m,2h),0.69-0.64(m,2h)；ms(es+)m/z574.0,572.0(m+1)。
实施例56
4-((1-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-n-(环丙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用4-((4-羧基-2-环丙基-5-氟苯氧基)甲基)-1-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)-4-氟哌啶-1-三氟乙酸盐代替并且将甲烷磺酰胺用环丙烷磺酰胺代替，随后进行粗残余物的柱色谱分析，用乙酸乙酯和己烷洗脱，获得呈无色固体状的标题化合物(0.27g，52％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝2.1hz,1h),7.63(d,j＝2.1hz,1h),7.57(d,j＝9hz,1h),6.56(d,j＝13.8hz,1h),5.30(septet,j＝6.3hz,1h),4.76(brs,1h),4.01(d,j＝18.3hz,2h),3.47(s,2h),3.19-3.01(m,1h),2.85-2.68(m,2h),2.60-2.51(m,1h),2.34(t,j＝11.1hz,2h),2.10-1.72(m,3h),1.36(d,j＝6.3hz,6h),1.20-1.10(m,2h),1.05-0.97(m,2h),0.93-0.88(m,2h),0.68-0.57(m,2h)(注意：归因于与cdcl3交换而丢失nh质子)；ms(es+)m/z600.2,598.2(m+1)。
实施例57
(s)-4-((2-环丙基-5-氟-4-(((1-氟环丙基)磺酰基)胺甲酰基)苯氧基)甲基)-1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-1-三氟乙酸盐
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用(s)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸代替并且将甲烷磺酰胺用1-氟环丙烷-1-磺酰胺代替，随后将残余物通过半制备型hplc(水和乙腈加上0.1％三氟乙酸)纯化，获得呈无色固体状的标题化合物(0.18g，61％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.20-8.55(brs,1h),7.56-7.37(m,2h),7.35-7.15(m,2h),6.60-6.45(m,1h),5.80-5.15(brs,1h),4.48-4.25(brs,1h),3.95-3.70(m,3h),3.68-3.45(m,1h),2.06-1.85(m,10h),1.80-1.45(m,5h),0.98-0.80(m,2h),0.65-0.50(m,2h)；19fnmr(282mhz,cdcl3)δ-75.81(s,3f),-110.52(s,1f),-191.94(s,1f)；ms(es+)m/z589.1,587.1(m+1)。
实施例58
(s)-n-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酰胺
向(s)-5-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸(0.36g，0.80mmol)于无水乙腈(5ml)中的溶液中添加羟基苯并三唑(0.12g，0.88mmol)、o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.28g，0.88mmol)、n,n-二异丙基乙胺(1.39ml，8.0mmol)以及氮杂环丁烷-1-磺酰胺(0.27g，2.0mmol)。将反应混合物在周围温度下搅拌16h，其后将其用饱和碳酸氢钠(50ml)稀释并且用乙酸乙酯(6×50ml)萃取。将合并的有机萃取物经干燥硫酸镁，过滤并且在真空中蒸发。将残余物通过半制备型hplc(水和乙腈加上0.1％甲酸)纯化，以提供呈无色固体状的标题化合物(0.07g，15％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝9.0hz,1h),7.23(s,3h),6.57(d,j＝14.1hz,1h),4.22(t,j＝7.8hz,4h),4.01(d,j＝18.3hz,2h),3.57-3.42(m,1h),2.88(d,j＝9.6hz,1h),2.73(d,j＝11.1hz,1h),2.58(m,2h),2.31-2.17(m,2h),2.15-1.75(m,5h),1.35(d,j＝6.9hz,3h),1.01-0.84(m,2h),0.72-0.57(m,2h)(注意：酸性质子因与cdcl3交换而丢失)；ms(es+)m/z604.0,602.0(m+1)。
实施例59
4-((1-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-n-(环丙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺
步骤1
4-((1-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
向5-环丙基-2-氟-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸叔丁酯(1.22g，3.00mmol)和2,5-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(0.72g，3.33mmol)于无水n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物中添加碳酸钾(1.24g，9.00mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4h并且通过添加水(20ml)中止反应。将混合物用乙酸乙酯(2×75ml)萃取，用盐水(2×50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。将滤液真空浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0-20％的乙酸乙酯/己烷洗脱，以提供呈黄色胶状的标题化合物(定量产率)，未经任何进一步表征即直接使用所述标题化合物：ms(es+)m/z549.1,547.1(m+1)。
步骤2
4-((1-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸的制备
遵循如实施例42(步骤5)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯用4-((1-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.48g，34％产率)：ms(es+)m/z493.0,491.0(m+1)。
步骤3
4-((1-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-n-(环丙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺的制备
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用4-((1-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸代替并且将甲烷磺酰胺用环丙烷磺酰胺代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.054g，19％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.84(s,1h),8.32(s,1h),7.24(s,1h),7.11(d,j＝7.4hz,1h),6.97(d,j＝12.4hz,1h),4.24-4.17(m,4h),3.26-3.22(m,2h),3.08-3.00(m,1h),2.02-1.72(m,5h),1.08-1.06(m,4h),0.88-0.81(m,2h),0.68-0.62(m,2h)；ms(es-)m/z594.0,592.0(m-1)。
实施例60
4-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-环丙基-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例41(步骤1)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将(s)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯用4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替并且将5-氯-2,4-二氟苯甲酸酯用3-氯-4-氟苯甲酸叔丁酯代替，获得呈无色胶状的标题化合物(12.8g，72％产率)：ms(es+)m/z428.1,426.1(m+1)。
步骤3
4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例41(步骤2)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将(s)-3-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯用4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替，获得呈无色胶状的标题化合物(2.2g，59％产率)：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝8.5hz,1h),7.47(s,1h),6.76(d,j＝8.5hz,1h),4.25-4.00(m,2h),3.86(d,j＝6.0hz,2h),2.84-2.60(m,2h),2.17-1.91(m,2h),1.82(d,j＝11.1hz,2h),1.55(s,9h),1.45(s,9h),1.33-1.15(m,2h),0.96-0.81(m,2h),0.69-0.57(m,2h)。
步骤3
3-环丙基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐的制备
在周围温度下，向4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-环丙基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.20g，5.10mmol)于二噁烷(12ml)中的溶液中添加氯化氢于二噁烷(3.0ml，4.0n)中的溶液。将反应溶液在相同温度下搅拌16h并且将溶剂浓缩以提供呈无色胶状的标题化合物(2.5g，定量产率)：ms(es+)m/z332.2(m+1)。
步骤4
4-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-环丙基苯甲酸叔丁酯的制备
将3-环丙基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(2.00g，6.04mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基甲烷磺酸酯(2.61g，9.06mmol)以及碳酸钾(2.50g，18.1mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物在90℃下加热16h。将反应混合物用水(15ml)稀释并且用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，用0至20％梯度的乙酸乙酯/己烷洗脱以提供呈无色固体状获得的标题化合物(3.0g，95％产率)：ms(es+)m/z523.9,525.2(m+1)。
步骤5
4-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-环丙基苯甲酸的制备
遵循如实施例42(步骤5)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯用4-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-环丙基苯甲酸叔丁酯代替，获得呈无色固体状的标题化合物(2.23g，83％产率)：ms(es+)m/z470.1,468.1(m+1)。
步骤6
4-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-环丙基-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用4-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-环丙基苯甲酸酸代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.16g，45％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.6(s,1h),7.86(s,1h),7.80-7.63(m,3h),7.43(s,1h),7.02(d,j＝8.7hz,1h),3.95(d,j＝5.3hz,2h),3.73(s,2h),3.38-3.24(m,4h),2.92(d,j＝11.0hz,2h),2.24(t,j＝11.2hz,2h),2.18-2.06(m,1h),1.83(d,j＝11.6hz,2h),1.42(q,j＝11.9hz,2h),0.96-0.86(m,2h),0.74-0.66(m,2h)；ms(es+)m/z547.1,545.1(m+1)。
实施例61
3-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-n-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺
步骤1
(r)-1-(3,5-二氯苯基)乙-1-醇的制备
在-78℃下，依次向1-(3,5-二氯苯基)乙-1-酮(5.00g，26.4mmol)于无水四氢呋喃(50ml)中的溶液中添加(s)-(-)-2-甲基-cbs-氧杂硼啶(2.6ml，2.64mmol，1.0m甲苯溶液)和硼烷甲硫醚复合物(2.75ml，29.0mmol)。将反应物搅拌2.5小时，然后用甲醇中止反应。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并且用1.0nhcl水溶液(3×25ml)、盐水(3×25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，用0至20％梯度的乙酸乙酯/己烷洗脱以提供呈无色液体状的标题化合物(5.5g，定量产率)，未经任何进一步表征即将所述标题化合物直接用于下一步骤。
步骤2
(r)-甲烷磺酸1-(3,5-二氯苯基)乙酯的制备
在0℃下，依次向(r)-1-(3,5-二氯苯基)乙-1-醇(5.50g，28.9mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中添加三乙胺(6.0ml，43.4mmol)和甲磺酰氯(2.5ml，31.8mmol)。将反应混合物在周围温度下搅拌3h，用二氯甲烷(50ml)稀释并且盐水(3×50ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。将滤液真空浓缩以提供标题化合物(6.8g，定量产率)，未经任何进一步纯化即将所述标题化合物直接用于下一步骤。
步骤3
3-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例60(步骤4)中所描述的程序，并且按需要作出非关键性改变，将2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基甲烷磺酸酯用(r)-甲烷磺酸1-(3,5-二氯苯基)乙酯代替，获得呈无色固体状的标题化合物(2.0g，98％产率)：ms(es+)m/z506.2,504.2(m+1)。
步骤4
3-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸的制备
遵循如实施例42(步骤5)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯用3-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸叔丁酯代替，获得呈无色固体状的标题化合物(1.20g，67％产率)：ms(es+)m/z450.1,448.1(m+1)。
步骤5
3-环丙基-4-((1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用4-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-环丙基苯甲酸代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.17g，40％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.53(brs,1h),7.74(d,j＝8.5hz,1h),7.52(s,1h),7.46-7.38(m,3h),6.97(d,j＝8.6hz,1h),3.91(d,j＝4.8hz,2h),3.74(d,j＝5.7hz,1h),3.19(s,3h),3.06(d,j＝10.3hz,1h),2.89(d,j＝10.5hz,1h),2.19-2.00(m,3h),1.89-1.70(m,3h),1.50-1.18(m,5h),0.97-0.83(m,2h),0.73-0.61(m,2h)；ms(es+)m/z527.1,525.1(m+1)。
实施例62
4-((1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-环丙基-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
4-((1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-环丙基苯甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例60(步骤4)中所描述的程序，并且按需要作出非关键改变，将甲烷磺酸2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯用甲烷磺酸3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酯代替，获得呈无色固体状的标题化合物(2.7g，73％产率)：ms(es+)m/z544.2,542.2(m+1)。
步骤2
4-((1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-环丙基苯甲酸的制备
遵循如实施例42(步骤5)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯用4-((1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-环丙基苯甲酸叔丁酯代替，获得呈无色固体状的标题化合物(1.85g，76％产率)：ms(es+)m/z488.0,486.0(m+1)。
步骤3
4-((1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-环丙基-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用4-((1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-环丙基苯甲酸代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.13g，45％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.63(br,s,1h),8.03(d,j＝4.7hz,1h),7.84-7.71(m,2h),7.43(d,j＝1.9hz,1h),7.01(d,j＝8.7hz,1h),3.94(d,j＝5.5hz,1h),3.74(s,2h),3.28(s,3h),3.00-2.86(m,3h),2.29-2.04(m,3h),1.92-1.71(m,3h),1.53-1.17(m,2h),0.97-0.85(m,2h),0.75-0.64(m,2h)；ms(es+)m/z565.0,563.1(m+1)。
实施例63
4-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-环丙基-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
步骤1
4-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
遵循如实施例60(步骤4)中所描述的程序，并且按需要作出非关键改变，将3-环丙基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐用5-环丙基-2-氟-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐代替并且将甲烷磺酸2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酯用甲烷磺酸3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酯代替，获得呈无色固体状的标题化合物(8.3g，84％产率)：ms(es+)m/z563.1,561.1(m+1)。
步骤2
4-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸的制备
遵循如实施例42(步骤5)中所描述的程序，并且按需要作出改变将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯用4-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯代替，获得呈无色固体状的标题化合物(6.50g，85％产率)：ms(es+)m/z506.2,504.2(m+1)。
步骤3
4-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟-n-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备
遵循如实施例42(步骤6)中所描述的程序，并且按需要作出改变，将4-((1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸用4-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸代替，获得呈无色固体状的标题化合物(0.021g，18％产率)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.57(brs,1h),7.87(s,1h),7.76-7.64(m,2h),7.15(d,j＝8.2hz,1h),7.00(d,j＝12.9hz,1h),4.22(d,j＝20.6hz,1h),3.78(s,2h),3.32(s,4h),2.87-2.73(m,2h),2.58-2.40(m,2h),2.12-1.72(m,5h),0.98-0.82(m,2h),0.75-0.62(m,2h)；ms(es+)m/z583.1,581.1(m+1)。
实施例64
结合于从异源性表达hnav1.7和β1亚单位的细胞分离的膜的氚化磺酰胺
含有重组表达的钠通道的膜的制备：将冷冻重组细胞球粒在冰上解冻并且用冰冷的50mmtrishcl，ph7.4缓冲液稀释至4倍细胞球粒重量。使用机动化玻璃杜恩斯匀浆器(motorizedglassdouncehomogeniser)将细胞悬浮液在冰上均质化。用冰冷的50mmtrishcl，ph7.4缓冲液将匀浆再稀释8.4倍并且然后在4℃下以200xg离心15min。收集上清液并且在4℃下以10000xg离心50min。然后将球粒再悬浮于含有1％v/v蛋白酶抑制剂的100mmnacl，20mmtrishcl，ph7.4缓冲液(calbiochem)中并且在冰上再均质化。然后通过配备有26号针头的注射器对均质化膜进行加工。通过布拉德福分析(bradfordassay)测定蛋白质浓度并且将膜储存在-80℃下。
放射性配体结合研究：饱和实验。将具有甲基的竞争性nav1.7抑制剂氚化。合并三个氚替代甲基氢以产生[3h]化合物。在室温下在5ml硼硅酸盐玻璃试管中进行此放射性配体的结合。通过将膜添加至在含有0.01％w/v牛血清白蛋白(bsa)的100mmnacl，20mmtrishcl，ph7.4缓冲液中的渐增浓度的[3h]化合物中持续18h来引发结合。在1μm未标记化合物存在下测定非特异性结合。在18h之后，通过于0.5％w/v聚乙烯亚胺中预浸渍的gf/c玻璃纤维过滤器对反应物进行过滤。将过滤器用15ml含有0.25％bsa的冰冷的100mmnacl，20mmtrishcl，ph7.4缓冲液洗涤以将结合的配体与游离配体分离。通过液体闪烁计数来定量结合于过滤器的[3h]化合物。
竞争性结合实验：在室温下在96孔聚丙烯板中进行结合反应持续18h。以360μl，将膜与100pm[3h]化合物和渐增浓度的测试化合物一起孵育。在1μm未标记化合物存在下测定非特异性结合。转移反应物并且使用用0.5％聚乙烯亚胺预浸渍的96孔玻璃纤维/c过滤器板过滤。将过滤后的反应物用200μl冰冷的含有0.25％bsa的缓冲液洗涤5次。通过液体闪烁计数来测定结合放射性。
数据分析：对于饱和实验，从总结合中扣除非特异性结合以提供特异性结合，并且根据每毫克蛋白质所结合的配体的皮摩尔数重新计算这些值。构建饱和曲线并且使用单点配体结合模型计算解离常数：beq＝(b最大*x)/(x+kd)，其中beq为在平衡状态下结合的配体的量，b最大为最大受体密度，kd为配体的解离常数，而x为游离配体浓度。对于竞争研究，测定抑制百分比并且使用4参数罗吉斯模型(logisticmodel)(抑制％＝a+((b-a)/(1+((x/c)^d))))使用xlfit计算ic50值，其中a和b分别为最大和最小抑制，c为ic50浓度而d为(希尔(hill))斜率。
当在此模型中测试时，代表性化合物展现如表1中所阐述的亲和力。
表1
实施例65
由钠通道阻断剂诱导的止痛
热诱导的甩尾潜伏期测试
在此测试中，可通过小鼠中热诱导的甩尾来观测通过施用本发明的化合物所产生的止痛效果。测试包括由具有聚焦并且指向正在测试的小鼠尾部上的一点的光束的投射灯组成的热源。在40、80、120以及160分钟测量和记录甩尾潜伏期，即从在尾部的背面上施加辐射热至发生甩尾的响应时间，在药物治疗并且响应于有害热刺激之前评估所述甩尾潜伏期。
对于此研究的第一部分，以每天一次历时连续两天对65只动物进行基线甩尾潜伏期评估。然后将这些动物随机分配至包括媒介物对照、吗啡对照的11个不同处理组中的一者中，并且以30mg/kg肌肉内施用9种化合物。在剂量施用之后，密切监测动物的毒性迹象，包括震颤或癫痫发作；活动过度；浅的、快速的或压低的呼吸；以及不能理毛。经由回归分析确定各化合物的最佳孵育时间。测试化合物的止痛活性是以最大可能效应的百分比(％mpe)表示并且使用下式来计算：
其中：
给药后潜伏期＝在接受药物之后在尾部从热源移开(甩开)之前各单个动物所用的潜伏时间。
给药前潜伏期＝在接受药物之前在尾部从热源甩开之前各单个动物所用的潜伏时间。
截止时间(10s)＝为暴露于热源的最大值。
急性疼痛(福尔马林测试)
使用福尔马林测试作为急性疼痛的动物模型。在福尔马林测试中，在实验日的前一天使动物短暂地习惯于树脂玻璃测试室20分钟。在测试当天，为动物随机注射测试物品。在药物施用之后30分钟，将50μl的10％福尔马林皮下注射至大鼠左后爪的跖面。在福尔马林施用之后即刻开始视频数据采集，持续90分钟。
使用actimetrixlimelight软件捕获图像，该软件在*.llii扩展名下储存文件，然后将其转化成mpeg-4编码。然后使用行为分析软件“theobserver5.1”，(版本5.0，noldusinformationtechnology,wageningen,thenetherlands)对视频进行分析。通过观察动物行为并且根据类型对各自进行评分，并且确定行为长度来进行(dubuisson和dennis,1977)视频分析。经过评分的行为包括：(1)正常行为，(2)爪上未增重，(3)举爪，(4)舔/咬或搔抓爪。注射过的爪抬高、偏好或过度舔、咬以及搔抓指示疼痛反应。如果两只爪均在地板上休息而无明显的偏好、过度舔、咬或搔抓注射过的爪，那么指示因化合物引起的止痛反应或保护作用。
根据两个因素进行福尔马林试验数据的分析：(1)最大潜在抑制作用％(％mpie)和(2)疼痛得分。通过一系列步骤计算％mpie，其中首先将各动物的非正常行为(行为1、2、3)的长度求和。通过将媒介物处理组内的所有得分取平均值获得媒介物组的单个值。计算之后产生各动物的mpie值：
mpie(％)＝100-[(处理总和/平均媒介物值)x100％]
由如上文所描述的加权标度来计算疼痛得分。将行为的持续时间乘以重量(反应严重程度的等级)，并且除以观测的总长度以确定各动物的疼痛等级。所述计算是由下式表示：
疼痛等级＝[0(to)+1(t1)+2(t2)+3(t3)]/(to+t1+t2+t3)
cfa诱导的慢性炎性疼痛
在此测试中，用校准过的弗莱细丝(vonfreyfilament)来评估触觉异常性疼痛。在适应动物饲养所设备一整周之后，在轻微异氟醚麻醉下将150μl的“完全弗氏佐剂(completefreund'sadjuvant)”(cfa)乳液(以0.5mg/ml的浓度悬浮于油/盐水(1:1)乳液中的cfa)皮下注射至大鼠左后爪的跖面。使动物从麻醉中恢复并且在施用cfa之后的一周评估所有动物的基线热伤害性阈值和机械伤害性阈值。在实验开始的前一天使所有动物习惯于实验设备20分钟。向动物施用测试和对照物品，并且在药物施用之后的限定时间点测量伤害性阈值以确定六种可用治疗中的每一者的止痛反应。先前确定所使用的时间点以显示各测试化合物的最高止痛效应。
使用哈格里夫斯测试(hargreavestest)评估动物的热伤害性阈值。将动物放置于在具有加热元件的升高玻璃平台的顶部的树脂玻璃(plexiglas)外壳装备中。对于所有测试试验，将玻璃平台恒温控制在约30℃的温度下。在放置于外壳中之后使动物适应20分钟直至所有探索行为停止。使用226型跖/尾部刺激物止痛仪(iitc,woodlandhills,ca)将来自玻璃平板下方的辐射热束施加至后爪的跖面。在所有测试试验期间，将热源的空转密度和活性密度分别设定为1和45，并且采用20秒的截止时间以防止组织损伤。
在哈格里夫斯测试之后，使用2290型electrovonfrey麻醉度计(iitclifescience,woodlandhills,ca)测量动物对触觉刺激的反应阈值。将动物放置于在线网表面上的升高的树脂玻璃外壳装备中。在适应10分钟之后，从0.1g毛开始以升序用足够的力将预校准过的弗莱毛垂直地施加至动物的两只爪的跖面以引起毛对爪的轻微屈曲。继续测试直至确定诱导爪的快速缩回的具有最小力的毛或当达到约20g的截止力。使用此截止力，因为它代表约10％的动物体重并且用于防止由于使用较硬的毛而导致整个肢体举起，这将改变刺激的性质。
伤害感受的手术后模型
在此模型中，如下测量由爪中的平面内切口引起的感觉过敏：向爪施加增加的触觉刺激直至动物因所施加的刺激而缩回其爪。当动物在3.5％异氟醚下麻醉时，经由鼻锥递送异氟烷，使用10号解剖刀片在通过皮肤和筋膜的左后爪的跖方面中形成1cm纵向切口，所述纵向切口从足跟近边0.5cm起始并朝向脚趾延伸。在切口之后，使用2,3-0灭菌丝缝线将皮肤对合。将损伤部位用多链丝霉素(polysporin)和聚维酮碘(betadine)覆盖。动物回到其居住笼以过夜恢复。
可使用2290型electrovonfrey麻醉度计(iitclifescience,woodlandhills,ca)测量接受手术的(同侧)和未接受手术的(对侧)爪的动物对触觉刺激的缩回阈值。将动物放置于在线网表面上的升高的树脂玻璃外壳装备中。在驯化至少10分钟之后，从10g毛开始以升序用足够的力将预校准过的弗莱毛垂直地施加至动物的两只爪的跖面以引起毛对爪的轻微屈曲。继续测试直至确定诱导爪的快速缩回的具有最小力的毛或当达到约20g的截止力。使用此截止力，因为它代表约10％的动物体重并且用于防止由于使用较硬的毛而导致整个肢体举起，这将改变刺激的性质。
神经性疼痛模型；慢性压迫性损伤
简单来说，使用10号解剖刀片在动物左后肢的中间大腿水平通过皮肤和筋膜形成约3cm切口。经由通过股二头肌小心地进行钝器解剖暴露左侧坐骨神经以使出血减至最低程度。使用4-0不可降解灭菌丝缝线以分隔1至2mm的间隔沿坐骨神经系四个松散绑结。松散绑结拉得足够紧以诱导当以4倍放大倍数在解剖显微镜下观察时坐骨神经的轻微收缩。在假手术动物中，无进一步操纵即暴露左侧坐骨神经。将抗细菌软膏直接施加至伤口，并且使用灭菌缝合线使肌肉闭合。将聚维酮碘施加于肌肉上以及其周围，随后用外科夹子使皮肤闭合。
使用2290型electrovonfrey麻醉度计(iitclifescience,woodlandhills,ca)测量动物对触觉刺激的反应阈值。将动物放置于在线网表面上的升高的树脂玻璃外壳装备中。在适应10分钟之后，从0.1g毛开始以升序用足够的力将预校准过的弗莱毛垂直地施加至动物的两只爪的跖面以引起毛对爪的轻微屈曲。继续测试直至确定诱导爪的快速缩回的具有最小力的毛或当达到约20g的截止力。使用此截止力，因为它代表约10％的动物体重并且用于防止由于使用较硬的毛而导致整个肢体举起，这将改变刺激的性质。
使用哈格里夫斯测试评估动物的热伤害性阈值。在测量触觉阈值之后，将动物放置于在具有电热元件的升高的玻璃平台顶部的树脂玻璃外壳装备中。对于所有测试试验，将玻璃平台恒温控制在约24至26℃的温度下。在放置于外壳中之后使动物适应10分钟直至所有探索行为停止。使用226型跖/尾部刺激物止痛仪(iitc,woodlandhills,ca)将来自玻璃平板下方的辐射热束施加至后爪的跖面。在所有测试试验期间，将热源的空转密度和活性密度分别设定为1和55,并且使用20秒的截止时间以防止组织损伤。
神经性疼痛模型：脊神经结扎
使用脊神经结扎(snl)神经性疼痛模型作为神经性疼痛的动物(即大鼠)模型。在snl测试中，将脊神经l5和l6的腰根紧紧地结扎以造成神经损伤，这导致形成机械痛觉过敏、机械异常性疼痛以及热超敏性。在测试日前两周进行手术以便在动物中完全形成疼痛状态。使用若干脊神经结扎变化以表征本发明化合物的止痛剂性质。
l5脊神经的结扎；
l5和l6脊神经的结扎；
l5脊神经的结扎和横切；
l5和l6脊神经的结扎和横切；或
l4脊神经的轻微刺激与以上(1)-(4)中的任一者组合。
当将动物在经由鼻椎递送的3.5％异氟烷下麻醉时，使用髂后脊水平作为切口中点，仅在背部中线侧面的皮肤中使用10号解剖刀片形成约2.5cm纵向切口。在切口之后，将异氟烷再调整至维护水平(1.5％-2.5％)。在中部骶区中，用解剖刀片形成切口，使刀片沿脊柱侧面(在矢状平面中)滑行直至刀片碰到骶骨。通过切口引入剪刀端部并且从脊椎至暴露2-3cm的脊柱中移除肌肉和韧带。将肌肉和筋膜从脊椎骨中清除以便定位神经离开脊椎骨的点。将小玻璃导钩放置于脊神经中间并且将脊神经相对步骤周围组织轻轻地抬高。一旦脊神经已分离，即将一小段不可降解的6-0灭菌丝线围绕玻璃导钩尖端的小球缠绕两次并在神经下回传。然后通过系结将脊神经牢固地结扎，确保神经在绑结的两侧凸起。可按需要重复程序。在一些动物中，可用小玻璃导钩轻轻摩擦l4脊神经(多至20次)以使神经性疼痛的产生最大化。将抗细菌软膏直接施加至切口，并且使用灭菌缝合线使肌肉闭合。将聚维酮碘施加至肌肉和其周围，随后用手术缝合钉或无菌不可吸收单丝5-0尼龙缝合线使皮肤闭合。
然后可通过测量动物对机械触觉刺激的爪缩回阈值来观察通过向动物局部施用本发明化合物所产生的止痛效应。这些可使用如下文所描述的机械异常性疼痛程序或机械痛觉过敏程序进行测量。在通过任一方法建立适当的基线测量之后，将本发明化合物的局部制剂施加于同侧踝和足。然后将动物放置于塑料棚中持续15分钟以防止其舔舐处理过的区域并且移除化合物。将动物放置于丙烯酸外壳中持续15分钟，然后通过下文所描述的方法中的任一种测试同侧爪，并且在治疗后0.5、1.0以及2.0小时记录反应。
机械异常性疼痛方法
可如下使用手工校准过弗莱细丝在手术后约14天时测量手术动物和对照动物的动物对机械异常性疼痛的疼痛阈值。将动物放置于在线网表面上的升高的树脂玻璃外壳装备中。使动物适应20-30分钟。从2.0g毛开始用足够的力将预校准过的弗莱毛垂直地施加至动物的同侧爪的跖面以引起毛对爪的轻微屈曲，从而建立基线测量。以连续方式(以升序或降序)呈现刺激直至注意到首次反应变化，此后再记录四次反应，总计六次反应。将以克测量的六次反应输入如由chaplan,s.r.等人,j.neurosci.methods,1994年7月；53(1):55-63所描述的式子中，并且计算50％缩回阈值。这构成机械异常性疼痛值。
机械痛觉过敏方法
使用2290型electrovonfrey麻醉度计(iitclifescience,woodlandhills,ca)测量动物对触觉刺激的反应阈值。将动物放置于在线网表面上的升高的树脂玻璃外壳装备中。在此外壳中适应15分钟之后，用充足的力(以克测量)将弗莱毛垂直地施加至动物的同侧后爪的跖面以引发爪的卷曲反应。该反应指示因令其痛苦的刺激而缩回并且构成功效端点。数据是以相对于以克测量的基线阈值的变化百分比来表示。
实施例66
针对瘙痒治疗的体内分析
可使用啮齿动物模型通过体内测试来评估本发明化合物作为止痒剂的活性。针对外周引起的瘙痒的一种已建立的模型为通过将血清素注射至无毛大鼠的嘴侧背部区域(颈)中。在血清素注射之前(例如2mg/ml，50μl)，可将一剂本发明化合物通过经口、静脉内或腹膜内途径全身施用或局部施加至固定直径(例如18mm)的圆形区域。在给药之后，在局部给药的区域内给予血清素注射。在血清素注射之后，通过视频记录20min-1.5h来监控动物行为以及与媒介物处理的动物相比在此时间内的搔抓次数。因此，施加本发明化合物可抑制大鼠中的血清素诱导的搔抓。
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