本发明的化合物是新的且在肿瘤学领域具有非常有价值的药理学特性。
本发明涉及双重DYRK1/CLK1抑制剂在治疗癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病中的用途。
在癌症中，双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶DYRK1A和DYRK1B已被证实控制着多种途径，这些途径可以增强癌细胞增殖、迁移和转移，诱导对细胞死亡的抗性和抑制对常规和靶向抗癌疗法的反应[Abbassi等人,Pharmacol Ther.2015；151:87-98；Ionescu等人,Mini Rev Med Chem.2012；12(13):1315-29；Friedman等人,J Cell Biochem.2007；102(2):274-9；Yoshida等人,Biochem Pharmacol.2008；76(11):1389-94]。已报道的参与调节癌症进展和对治疗的耐受性的DYRK1A的底物包括转录因子GLI1、STAT3和FOXO1[Mao等人,J Biol Chem.2002；277(38):35156-61；Matsuo等人,J Immunol Methods 2001；247:141–51；Woods等人,Biochem J.2001；355(Pt 3):597-607]。据信DYRK1A还可以通过与蛋白Sprouty2相互作用而稳定癌症相关性酪氨酸激酶受体如EGFR和FGFR[Ferron等人,Cell Stem Cell.2010；7(3):367-79；Aranda等人,Mol Cell Biol.2008；28(19):5899-911]。已证实DYRK1A和DYRK1B是在针对通过化疗药和靶向疗法治疗癌细胞的响应中诱导细胞休眠所需的。这很重要，因为已知休眠的癌细胞对大多数抗癌药物和辐射相对不敏感[Ewton等人,Mol Cancer Ther.2011；10(11):2104-14；Jin等人,J Biol Chem.2009；284(34):22916-25]。例如，DYRK1A激活DREAM多亚基蛋白复合物，该复合物维持细胞处于休眠状态并阻止细胞凋亡[Litovchick等人,Genes Dev.2011；25(8):801-13]。已证实DYRK1B可以通过磷酸化细胞周期蛋白D1阻止因响应于化疗而退出细胞周期[Zou等人,J Biol Chem.2004；279(26):27790-8]。还证实DYRK1B可以通过降低活性氧物质含量来对抗化疗[Hu等人,Genes Cancer.2010；1(8):803-811]。
由此可见，DYRK1A/DYRK1B抑制剂的使用将构成对各种癌症的新的抗癌治疗，无论是单独使用还是作为对抗抗药性的一种策略与常规疗法、放射疗法或靶向疗法联合使用。
DYRK1A在神经障碍中的作用是公认的。DYRK1A与神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷顿氏症，以及唐氏综合征、精神发育迟滞和运动缺陷有关[Abbassi等人,Pharmacol Ther.2015；151:87-98；Beker等人,CNS Neurol Disord Drug Targets.2014；13(1):26-33；Dierssen,Nat Rev Neurosci.2012Dec；13(12):844-58]。DYRK1A已被确定为是磷酸化微管相关蛋白TAU的一个主要激酶，导致阿尔茨海默氏症中所观察到的神经毒性神经原纤维缠结的形成和神经变性[Azorsa等人,BMC Genomics.2010；11:25]。DYRK1A还改变TAU pre-mRNA的剪接，导致足以引起神经变性和痴呆的TAU蛋白异构体之间的不平衡[Liu等人,Mol Neurodegener.2008；3:8]。因此，确信DYRK1A与唐氏综合症患者(该疾病患者的21号染色体上存在三份DYRK1A基因)中阿尔茨海默症样疾病的出现存在因果关系是合乎情理的。在这些个体中，增加的DYRK1A活性还造成过早的神经细胞分化和成熟神经元的减少[等人,Development.2011；138(12):2543-54]。
由此可见，DYRK1A抑制剂的使用将为神经退行性疾病、特别是阿尔茨海默氏症以及其他神经病症例如唐氏综合症的治疗提供新的治疗途径。
CDC2-样激酶(CLK)家族包含四个亚型(CLK1-4)，它们在调节剪接体复合物的功能中是非常重要的[Fedorov等人,Chem Biol.2011；18(1):67-76]。该复合物由核小RNA(snRNA)和大量的相关蛋白组成，调节pre-mRNA的剪接以产生成熟的蛋白编码mRNA。已知CLK1通过磷酸化组成型丝氨酸-精氨酸富含(SR)蛋白来调节剪接体的活性[Bullock等人,结构式.2009；17(3):352-62]。通过以这种方式控制剪接体的活性，许多基因都能表达一种以上的mRNA，导致翻译蛋白质的多样性。转录自同一基因的替代蛋白亚型通常具有不同的活性和生理功能。选择性剪接的调控异常与癌症是相关联的，其中一些与癌症相关的蛋白质被认为是选择性剪接的[Druillennec等人,J Nucleic Acids.2012；2012:639062]。一个在癌症中选择性剪接的蛋白质的例子是细胞周期蛋白D1，其对于癌细胞通过细胞周期的进展是非常重要的[Wang等人,Cancer Res.2008；68(14):5628-38]。
由此可见，CLK1抑制剂的使用将构成对各种癌症的新的抗癌治疗，无论是单独使用还是与常规疗法、放射疗法或靶向疗法联合使用。
还有记载表明，由CLK1调节的选择性剪接通过磷酸化剪接体的SR蛋白在包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症在内的神经退行性疾病中起作用[Jain等人,Curr Drug Targets.2014；15(5):539-50]。在阿尔茨海默氏症的情况下，已知CLK1调节微管相关蛋白TAU的选择性剪接，导致足以引起神经变性和痴呆的TAU蛋白异构体之间的不平衡[Liu等人,Mol Neurodegener.2008；3:8]。
由此可见，CLK1抑制剂的使用将为神经退行性疾病、特别是阿尔茨海默氏症以及其他神经病症例如帕金森氏症的治疗提供新的治疗途径。
因此，在癌症和神经系统疾病的治疗中，毫无疑问地迫切需要能有效抑制DYRK1和CLK1激酶而不影响其它密切相关的激酶的化合物。DYRK1和CLK1激酶是CMGC组的成员，该组包括CDK和GSK激酶，对它的慢性抑制被认为是对病人产生毒性的原因。例如，在临床中观察到的CDK抑制的常见毒性反应与传统的细胞毒疗法中所观察到的类似，包括血液学毒性(白细胞及血小板减少)、胃肠道毒性(恶心和腹泻)以及疲劳[Kumar等人,Blood.2015；125(3):443-8]。本发明描述了一类新的DYRK1/CLK1抑制剂，相对于其它激酶，该抑制剂对DYRK1和CLK1具有高度选择性，因此适用于治疗这些疾病。
1型糖尿病和2型糖尿病都涉及生产胰岛素的功能性胰腺β细胞的缺乏。因此，恢复功能性β细胞量是这些影响全世界3亿8000万人的疾病的一个重要治疗目标。最近的研究表明，抑制DYRK1A促进在体外和体内的人类β细胞增殖，并且在长时间的治疗后，可以增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌[Dirice等人,Diabetes.2016；65(6):1660-71；Wang等人,Nat Med.2015；21(4):383-8]。这些结果清楚地表明，强的选择性DYRK1A抑制剂的使用将为包括糖尿病和肥胖在内的代谢性疾病的治疗和/或预防提供新的治疗途径。
本发明尤其涉及式(I)的化合物、其对映体和非对映体以及其与可药用酸或碱的加成盐:
其中:
◆R1代表氰基、卤原子或任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，
◆R2代表氢、直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C2-C6)烯基、直链或支链的(C2-C6)炔基、Cy1、-(C1-C6)亚烷基-[O]n-Cy1基团、
-(C1-C6)亚烯基-[O]n-Cy1基团、-(C1-C6)亚烷基-NR-Cy1基团、-(C1-C6)
亚烷基-S-Cy1基团、-(C0-C6)亚烷基-Cy2-Cy1基团或-Cy2-(C1-C6)亚烷基-Cy1基团，应当理解的是，如上所定义的烷基和亚烷基部分可以是直链或支链的，
◆R代表氢或直链或支链的(C1-C6)烷基，
◆n是等于0或1的整数，
◆R3代表氢原子、卤原子、-NR6R6’、-NH-(C0-C6)亚烷基-Cy3、
-NH-CO-(C0-C6)亚烷基-Cy3、-NH-CO-(C0-C6)亚烷基-O-Cy3，
◆R4和R5各自独立地代表氢或卤原子，
◆R6和R6’各自独立地代表氢或直链或支链的(C1-C6)烷基，
◆Cy1、Cy2和Cy3各自独立地代表环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
应当理解的是：
-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基或茚基，
-“杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任意单环或双环基团，其具有至少1个芳香族部分并且包含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”是指包含3至11个环成员的任意单环或双环非芳香族碳环基团，其可包括稠环、桥环或螺环系统，
-“杂环烷基”是指由3至10个环成员组成的并且包含1至3个选自氧、硫、SO、SO2和氮的杂原子的任意单环或双环非芳香族的稠合或螺环基团，其可包括稠环、桥环或螺环系统，
-“-(C0-C6)亚烷基-”是指共价键(-C0亚烷基-)或含有1、2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基，
所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基可以被1至4个选自直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C2-C6)烯基、直链或支链的(C2-C6)炔基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或在适当情况下的N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-C(O)-R’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、
-NR’-C(O)-R”、-NR’R”、直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或卤素的基团取代，应当理解的是，R’和R”彼此独立地代表氢原子或取代的直链或支链的(C1-C6)烷基。
在可药用酸中，可以提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱中，可以提及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
有利地是，R1代表甲基或氰基。
在本发明的另一个实施方案中，R4和R5均代表氢原子。
优选地，R3代表NH2基团。
或者，R3代表氢原子。
在一个实施方案中，R2代表氢、直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C2-C6)烯基、直链或支链的(C2-C6)炔基、-(C1-C6)亚烷基-O-Cy1基团、-(C1-C6)亚烯基-[O]n-Cy1基团、-(C1-C6)亚烷基-NR-Cy1基团、-(C1-C6)亚烷基-S-Cy1基团、-(C0-C6)亚烷基-Cy2-Cy1基团或-Cy2-(C2-C6)亚烷基-Cy1基团，应当理解的是，如上所定义的烷基和亚烷基部分可以是直链或支链的。
在本发明的另一个实施方案中，R2代表Cy1、-(C1-C6)亚烷基-Cy1基团、-(C0-C6)亚烷基-Cy2-Cy1基团或-Cy2-(C1-C6)亚烷基-Cy1基团。更优选地，R2代表:
-环烷基，
-或-(C1-C6)亚烷基-环烷基或-(C1-C6)亚烷基-苯基，
-或–亚环烷基-苯基或-亚环烷基-(C1-C6)亚烷基-苯基，
其中所定义的环烷基、亚环烷基和苯基可以任选地按照之前描述的定义被取代。卤素、甲氧基和甲基是前述基团的优选取代基。
在第三个实施方案中，R2代表直链或支链的(C1-C6)烷基，其中所定义的烷基可以任选地按照之前描述的定义被取代。卤素和CH3–S-是烷基的优选取代基。
在第四个实施方案中，R2代表-(C1-C6)亚烷基-O-Cy1基团。更优选地，R2代表-(C1-C6)亚烷基-O-吡啶基，其中所定义的吡啶基可以任选地按照之前描述的定义被取代。卤素和直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基是吡啶基的优选取代基。
优选的本发明化合物包括在以下组中:
-4-[2-甲基-3-(3-苯基环丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺，
-4-[3-(3,3-二氟环丁基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺，
-4-(3-{2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]乙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，
-4-{3-[(1R,2R)-2-苄基环丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺，
-4-[3-(3-氟环丁基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺，
-4-(3-己基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，
-4-(3-环丁基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，
-4-[3-(2-{[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺，
-4-[3-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺，
-4-(3-乙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，
-4-[2-甲基-3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺，
-4-{3-[2-(2-甲氧基环己基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺，
-4-(2-甲基-3-戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，
-4-(3-环己基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，
-4-{2-甲基-3-[3-(甲硫基)丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺，
-4-{3-[(1R,2S)-2-苄基环丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺，
-4-{2-甲基-3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺，
-4-(3-{2-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]乙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，
-4-(3-{(2R)-2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，
-4-[2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺，
-3-环戊基-5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲腈，
-4-(3-环丙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，
其对映体和非对映体以及其与可药用酸或碱的加成盐。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于将式(II)的化合物用作原料:
其中A代表卤原子或任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，X代表卤原子，并且R2如式(I)中所定义，
将式(II)的化合物与式(III)的化合物进行偶联:
其中:
-RB1和RB2代表氢、直链或支链的(C1-C6)烷基，或RB1和RB2与携带它们的氧原子形成任选甲基化的环，
-RB3代表氢或基团NH2，
-R4和R5如式(I)中所定义，
以生成式(IV)的化合物:
其中A代表卤原子或任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，RB3代表氢或基团NH2，并且R2、R4和R5如式(I)中所定义，所述式(IV)的化合物:
-当A代表卤素时，可与Et4NCN反应以生成其中R1＝-CN的式(I)的化合物，或者
-当R2代表直链或支链的HO-(C1-C6)亚烷基时，可进行芳香族亲核取代反应，和/或
-可在酸衍生物的存在下进行酰化，
以生成式(I)的化合物，
所述式(I)的化合物可以根据常规的分离技术进行纯化，如果需要，将其转化成其与可药用酸或碱的加成盐，并且任选地根据常规分离技术将其分离成其异构体，
应当理解，在上述方法过程中被认为适合的任意时间，试剂或合成中间体的一些基团(羟基、氨基…)可以根据合成的需要进行保护然后脱保护。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的另一种方法，该方法的特征在于将式(II’)的化合物用作原料:
其中A’代表任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，并且X代表卤原子，
将式(II’)的化合物与式(III)的化合物进行偶联:
其中:
-RB1和RB2代表氢、直链或支链的(C1-C6)烷基，或RB1和RB2与携带它们的氧原子形成任选甲基化的环，
-RB3代表氢或基团NH2，
-R4和R5如式(I)中所定义，
以生成式(IV’)的化合物:
其中:
-A’代表任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，
-RB3代表氢或基团NH2，
-R4和R5如式(I)中所定义，
将该式(IV’)的化合物:
A)在式R2-NH2的化合物的存在下进行亲核取代，其中R2如式(I)中所定义，以生成式(V’)的化合物:
其中:
-A’代表任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，
-RB3代表氢或基团NH2，
-R2、R4和R5如式(I)中所定义，
将式(V’)的化合物在酸性溶媒中进行分子内反应(闭环)以生成式(I)
的化合物，
B)或者转化成相应的式(VI’)的亚氨基磺酸酯衍生物:
其中:
-R是直链或支链的(C1-C6)烷基、任选取代的芳基或直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基，
-A’代表任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，
-RB3代表氢或基团NH2，
-R4和R5如式(I)中所定义，
将式(VI’)的化合物在式R2-NH2的化合物的存在下进一步进行亲核
取代，其中R2如式(I)中所定义，以生成式(VII’)的化合物:
其中:
-A’代表任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，
-RB3代表氢或基团NH2，
-R2、R4和R5如式(I)中所定义，
将式(VII’)的化合物进行分子内有机金属偶联反应，以生成式(I)的化合物，其中R1的定义限于A’之一，
所述式(I)的化合物可以根据常规的分离技术进行纯化，如果需要，将其转化成其与可药用酸或碱的加成盐，并且任选地根据常规分离技术将其分离成其异构体，
应当理解，在上述方法过程中被认为适合的任意时间，试剂或合成中间体的一些基团(羟基、氨基…)可以根据合成的需要进行保护然后脱保护。
式(II)、(II')、(III)的化合物和胺R2-NH2可以购买到或者可以由本领域技术人员使用文献中记载的常规化学反应制得。
本发明化合物的药理学研究已经证实它们是强的DYRK1/CLK1抑制剂，相对于其它激酶例如CDK9，它们对DYRK1和CLK1具有高度选择性。
更具体地，本发明的化合物可用于治疗化疗或放疗抗性的癌症。
在关注的癌症治疗中，可以提及但不限于血液系统癌症(淋巴瘤和白血病)和实体肿瘤，包括癌、肉瘤或母细胞瘤。可以提到的更优选的是急性巨核细胞白血病(AMKL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、卵巢癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤(GIST)、骨肉瘤(OS)、结直肠癌(CRC)、神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗诸如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷顿病等神经退行性疾病，以及唐氏综合症、精神发育迟滞和运动缺陷。
另外，本发明的化合物可用于代谢性疾病、包括糖尿病和肥胖的治疗和/或预防。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物与一种或多种可药用赋形剂的组合。
在本发明的药物组合物中，更具体地可以提及适合于口服、胃肠外、鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼部或呼吸道施用的那些，尤其是片剂或糖衣丸、舌下片、小药囊(sachets)、药包(paquets)、胶囊、舌下给药剂型(glossettes)、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶和可饮用或可注射安瓿。
剂量可以根据患者的性别、年龄和体重、施用途经、治疗适应症或任意相关治疗的性质的不同而改变，且范围在0.01mg－5g/24小时内，分一次或多次施用。
此外，本发明还涉及式(I)化合物与选自基因毒物、有丝分裂抑制剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂、信号通路抑制剂、磷酸酶抑制剂、细胞凋亡诱导剂和抗体的抗癌药的组合，并且还涉及包含该类组合的药物组合物及其在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
式(I)化合物与抗癌剂的组合可以同时或顺序施用。施用途径优选口服途径，并且相应的药物组合物可以瞬间或延迟释放活性成分。组合中的化合物可以以各自含有一种活性成分的两种独立的药物组合物的形式施用，或者以其中的活性成分以混合物存在的单一药物组合物的形式施用。
本发明的化合物还可以与放疗组合用于治疗癌症。
缩写列表
缩写 名称
Ac 乙酰基
CDI 1,1-羰基二咪唑
DCM 二氯甲烷
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
eq. 当量
Et 乙基
HPLC-MS 液相色谱-质谱
Me 甲基
nBu 正丁基
nBuPAd2 正丁基二金刚烷基膦
Ph 苯基
PPh3 三苯基膦
tBu 叔丁基
TEA 三乙基胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
以下制备例和实施例举例说明了本发明，但不以任何方式限定本发明。
通用方法I
步骤A:
将1当量适宜的卤化物衍生物、1.2当量N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(制备例1)和3当量K2CO3溶于1,2-二甲氧基乙烷-水7:1(8mL/mmol)。然后加入0.05当量乙酸钯和0.1当量nBuPAd2并将混合物在氮气氛下在微波反应器中于100℃加热至不再观察到进一步的转化。向反应混合物中加入硅藻土并将挥发性物质减压蒸发。将固体残余物通过快速硅胶色谱纯化，用含1％NH3的MeOH和DCM洗脱。
步骤B:
将步骤A中得到的产物在DCM(5mL/mmol)和TFA(5mL/mmol)的混合物中搅拌至不再观察到进一步的转化。将挥发性物质减压蒸发，将固体残余物溶于氨溶液(7N的甲醇溶液,20mL/mmol)并再次将挥发性物质减压蒸发。将粗产物通过制备型反相色谱纯化，用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN洗脱。
通用方法II
制备例2a R’＝Me，用于实施例9-143和实施例148-155
制备例2b R’＝Bu，用于实施例144-147
制备例2c R’＝Et，用于实施例156-159
制备例2d R’＝Pr，用于实施例160-163
步骤A：
将1.0当量适宜的酰胺(制备例2a、制备例2b、制备例2c或制备例2d)和5.0当量2，6-二甲基吡啶溶于干燥DCM(0.10M制备例2的溶液)。将DCM溶液在氮气氛下冷却至0℃并滴加5.0当量九氟丁基磺酸酐的DCM溶液(1.5M)。将反应混合物在1小时内升温至室温，然后一次性加入5当量适宜的胺并将混合物搅拌至不再观察到进一步的转化。将DCM混合物用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩并通过快速色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇氨洗脱得到脒类中间体。
步骤B：
将1当量得自步骤A的脒中间体溶于1，2-二甲氧基乙烷(0.15M溶液)。加入0.2当量Pd(OAc)2、0.4当量PBuAd2和2当量K3PO4并将反应混合物在氮气氛下在微波反应器中于115℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物减压浓缩并通过快速色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇氨洗脱得到适宜的Boc-保护的实施例化合物。
步骤C：
从步骤B的产物开始，按照通用方法I的步骤B制得适宜的实施例化合物。
通用方法III
R＝H制备例3a
R＝Me制备例3b
步骤A:
向1当量制备例3a或制备例3b的干燥DMF(0.25M)溶液中在氮气氛下加入3当量氢化钠并将形成的混合物在0℃下搅拌15分钟。加入2当量适宜的芳基卤化物后，将混合物在50℃下搅拌5小时。如果此时通过HPLC-MS未观察到预期产物的形成，则将反应温度升高至120℃并继续搅拌至不再观察到进一步的转化。冷却后，向反应混合物中加入水并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压除去溶剂。将粗产物通过快速色谱纯化，用DCM和MeOH洗脱得到Boc-保护的实施例化合物。
步骤B:
从步骤A的产物开始，按照通用方法I的步骤B制得适宜的实施例化合物。
通用方法IV
步骤A:
将1当量N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[3-(2-羟基乙基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(制备例3a)、2当量适宜的苯酚衍生物、2当量PPh3和2当量偶氮二甲酸二叔丁酯溶于THF(10mL/mmol制备例3a)并将混合物于60℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。向反应混合物中加入硅藻土并将挥发性物质减压蒸发。将固体残余物通过快速硅胶色谱纯化，用含1％NH3的MeOH和DCM洗脱得到适宜的Boc-保护的实施例化合物。
步骤B:
从步骤A的产物开始，按照通用方法I的步骤B制得适宜的实施例化合物。
通用方法V
步骤A:
将1当量2,6-二溴-3-硝基-吡啶、3.2当量K2CO3和1.05当量适宜的胺在1,2-二氯乙烷(形成0.17M的溴吡啶溶液)中的混合物于50℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。向混合物中加入水，将水相分离并用DCM萃取3次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂并将粗产物通过快速色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇洗脱得到适宜的2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶。
步骤B:
将1当量适宜的2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶、5当量铁粉和0.2当量NH4Cl在EtOH和水的混合物(3:1,形成0.1M的2-氨基-3-硝基-6-溴吡啶溶液)中于90℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用硅藻土过滤并减压除去溶剂得到适宜的2,3-二氨基-6-溴吡啶，其不经进一步的纯化直接使用。
步骤C:
将1当量适宜的N2-取代的2,3-二氨基-6-溴吡啶和1.5当量CDI的混合物在干燥THF(形成0.05M 2,3-二氨基-6-溴吡啶的溶液)中搅拌至不再观察到进一步的转化。减压除去溶剂并将粗产物通过快速色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇洗脱得到适宜的5-溴-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
步骤D:
将1当量3-取代的-5-溴-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶和POCl3(5ml)的混合物在108℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。减压除去POCl3。加入二氯甲烷和盐水，将有机相分离并将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂并将粗产物通过快速色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇洗脱得到适宜的3-取代的-5-溴-2-氯-咪唑并[4,5-b]吡啶。
步骤E:
从适宜的3-取代的-5-溴-2-氯-咪唑并[4,5-b]吡啶开始，按照制备例3a描述的方法得到适宜的3-取代的-5-(2,6-二(叔丁氧基氨基甲酰基)吡啶-4-基)-2-氯-咪唑并[4,5-b]吡啶。
步骤F:
将1当量适宜的3-取代的-5-(2,6-二(叔丁氧基氨基甲酰基)吡啶-4-基)-2-氯-咪唑并[4,5-b]吡啶和1.05当量四乙基氰化铵的混合物在DMSO(形成0.03M咪唑并吡啶溶液)中搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物倒入水中，滤出固体，将水相用氯仿萃取。将有机层合并，用无水硫酸镁干燥并减压除去溶剂。将粗产物通过快速色谱纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱得到适宜的3-取代的-5-(2,6-二(叔丁氧基氨基甲酰基)吡啶-4-基)-2-氰基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
步骤G:
从步骤F的产物开始，按照通用方法I的步骤B制得适宜的实施例化合物。
通用方法VI
步骤A:
将1当量6-氯-2-甲基氨基-3-氨基吡啶(制备例4)和2.5当量适宜的乙酸衍生物溶于甲苯(1mL/mmol)并将混合物于85℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。减压蒸除挥发性物质并将固体残余物通过快速硅胶色谱纯化，用甲醇和DCM洗脱得到5-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,1H),7.57(d,1H),3.95(s,3H)或5-氯-2-(二氟甲基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,1H),7.46(d,1H),7.44(t,1H),3.9(s,3H)。
步骤B:
将1当量步骤A中得到的产物、1.3当量N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(制备例1)和2当量K3PO4溶于1,2-二甲氧基乙烷(6mL/mmol)，然后加入0.1当量Pd(PPh3)4并将形成的混合物在氮气氛下在微波照射下于100℃加热至不再观察到进一步的转化。向反应混合物中加入硅藻土并将挥发性物质减压蒸发。将固体残余物通过快速硅胶色谱纯化，用MeOH和DCM洗脱得到Boc-保护的实施例化合物。
步骤C:
从步骤B的产物开始，按照通用方法I的步骤B制得适宜的实施例化合物。
通用方法VII
将1.05当量适宜的酰氯衍生物在-78℃下滴加到1当量4-(3-丁基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺(实施例148)和3当量三乙基胺的THF(16mL/mmol实施例148)溶液中。将形成的混合物升温至室温并搅拌至不再观察到进一步的转化。减压蒸除挥发性物质并将粗产物通过制备型反相色谱纯化，用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN洗脱得到适宜的实施例化合物。
通用方法VIII
步骤A:
将1当量3-乙酰氨基-2-氟-6-溴吡啶和5当量适宜的胺的乙醇(形成2M的胺溶液)溶液在50℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。减压除去溶剂和过量的胺，将粗品3-乙酰氨基-2-氨基-6-溴吡啶衍生物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤B:
将粗品3-乙酰氨基-2-氨基-6-溴吡啶衍生物的乙酸(1.2mL/mmol起始的3-乙酰氨基-2-氟-6-溴吡啶)溶液在120℃下加热至不再观察到进一步的转化。减压除去溶剂，向残余物中加入EtOAc，将有机相用10％K2CO3、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。将粗产物通过柱色谱纯化，用庚烷和EtOAc洗脱得到适宜的3-取代的5-溴-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物。
通用方法IX
向1当量适宜的芳基卤化物衍生物的1,2-二甲氧基乙烷-水7:1(8mL/mmol)溶液中加入1.1当量4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺、3当量K3PO4、0.05当量Pd(OAc)2和0.1当量nBuPAd2并将混合物在氩气氛下在90℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将混合物用硅藻土垫过滤，将滤液减压浓缩并通过制备型反相色谱纯化，用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN洗脱得到适宜的实施例化合物。
通用方法X
步骤A:
将1当量适宜的3-取代的5-溴-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物、2.4当量4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环、0.1当量Pd(OAc)2、0.2当量二(1-金刚烷基)-丁基-膦和3当量K3PO4的混合物分散在1,2-二甲氧基乙烷(形成0.25M咪唑并吡啶衍生物的溶液)中并将形成的混合物在氮气氛下于90℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用硅藻土过滤并将硅藻土用1,2-二氯乙烷洗涤。将有机层合并，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂并将粗产物通过快速色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇洗脱得到适宜的3-取代的-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
步骤B:
将1当量3-取代的-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)咪唑并[4,5-b]吡啶、1.05当量4-溴吡啶衍生物、0.1当量Pd(OAc)2、0.2当量二(1-金刚烷基)-丁基-膦和4当量K3PO4的混合物分散在1,2-二甲氧基乙烷(形成0.17M咪唑并吡啶衍生物的溶液)中。将反应混合物在氮气氛下在90℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用硅藻土过滤并将硅藻土用1,2-二氯乙烷洗涤。将有机层合并，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂并将粗产物通过快速色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇洗脱得到预期的产物。
制备例1:N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
将109.7g(4-溴-6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(283mmol,按照J.Org.Chem.2004,69,543-548制备)、107.7g双(频哪醇合)二硼(424mmol)、0.29g Pd(OAc)2(1.27mmol)、0.70g 1,1'-二(二苯基膦)二茂铁(1.27mmol)和83.2g KOAc(848mmol)加入到1100mL预先脱气的1,4-二恶烷中并将混合物在氩气氛下在80℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。然后将反应混合物过滤，将固体用二恶烷洗涤。向滤液中加入5.5g木炭并将其在回流温度下搅拌2分钟。将混合物过滤，用温热的1,4-二恶烷洗涤并将挥发性物质减压蒸发。将残余物用叔丁基-甲基-醚结晶得到白色结晶固体状制备例1。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.16(brs,2H),7.92(s,2H),1.54(s,18H),1.34(s,12H)。
制备例2a N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[6-氯-5-(乙酰基氨基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A:N-(6-溴-2-氯-3-吡啶基)乙酰胺
将31.4g 6-溴-2-氯-吡啶-3-胺(151.3mmol)溶于200ml冰乙酸，向该溶液中滴加15mL乙酸酐(158.9mmol)并将反应混合物于室温下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并将有机相用10％K2CO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥并减压除去溶剂后得到N-(6-溴-2-氯-3-吡啶基)乙酰胺。
HPLC-MS:(M-H)＝247.0；249.0
步骤B:N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[6-氯-5-(乙酰基氨基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
将13.1g N-(6-溴-2-氯-3-吡啶基)乙酰胺(52.5mmol)、24.0g N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(制备例1)(55.13mmol)和33.4g K3PO4(157.3mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷-水4:1(250mL)。然后加入304mg四(三苯基膦)钯(0)(0.26mmol)并将混合物在氮气氛下在90℃下加热至不再观察到进一步的转化。然后将混合物用250mL水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用硫酸钠干燥，减压除去挥发性物质并将残余物用EtOAc结晶得到N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[6-氯-5-(乙酰基氨基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.80(s,1H),9.51(s,2H),8.40(d,1H),8.00(s,2H),7.92(d,1H),2.18(s,3H),1.49(s,18H).
制备例2b N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[6-氯-5-(戊酰基氨基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A:N-(6-溴-2-氯-3-吡啶基)戊酰胺
将3.0g 6-溴-2-氯-吡啶-3-胺(14.5mmol)和2.4mL三乙基胺(17.4mmol)溶于60mL DCM。将溶液冷却至0℃并在30分钟内滴加2.1ml戊酰氯(17.4mmol)。加料结束时，将反应混合物升温至室温并在该温度下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用DCM洗脱得到浅粉色固体状N-(6-溴-2-氯-3-吡啶基)戊酰胺。
HPLC-MS:(M-H)＝289.0；291.0
步骤B:N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[6-氯-5-(戊酰基氨基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
从N-(6-溴-2-氯-3-吡啶基)戊酰胺开始，按照制备例2a的步骤B得到N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[6-氯-5-(戊酰基氨基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.70(s,1H),9.45(s,2H),8.37(d,1H),8.00(s,2H),7.91(d,1H),2.47(t,2H),1.6(m,2H),1.49(s,18H),1.36(m,2H),0.91(t,3H)。
制备例2c N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[6-氯-5-(丙酰基氨基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]氨基甲酸酯
步骤A:N-(6-溴-2-氯-3-吡啶基)丙酰胺
将3.0g 6-溴-2-氯-吡啶-3-胺(14.5mmol)和2.4mL三乙基胺(17.4mmol)溶于60ml DCM。将溶液冷却至0℃并在30分钟内滴加1.5ml丙酰氯。加料结束时，将反应混合物升温至室温并在该温度下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用DCM洗脱得到N-(6-溴-2-氯-3-吡啶基)丙酰胺。
HPLC-MS:(M-H)＝261.0；263.0
步骤B:N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[6-氯-5-(丙酰基氨基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
从N-(6-溴-2-氯-3-吡啶基)丙酰胺开始，按照制备例2a的步骤B得到N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[6-氯-5-(丙酰基氨基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.68(s,1H),9.45(s,2H),8.40(d,1H),8.00(s,2H),7.91(d,1H),2.48(q,2H),1.49(s,18H),1.11(t,3H)。
制备例2d N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[6-氯-5-(丁酰基氨基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A:N-(6-溴-2-氯-3-吡啶基)丁酰胺
将3g 6-溴-2-氯-吡啶-3-胺(14.46mmol)和2.4ml三乙基胺(17.35mmol,1.2eq.)溶于60ml DCM。将该溶液冷却至0℃并在30分钟内滴加1.8ml(17.35mmol,1.2eq.)丁酰氯。加料结束时，将反应混合物升温至室温并在该温度下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用DCM洗脱得到N-(6-溴-2-氯-3-吡啶基)丁酰胺。
HPLC-MS:(M-H)＝275.0；277.0
步骤B:N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[6-氯-5-(丁酰基氨基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
从N-(6-溴-2-氯-3-吡啶基)丁酰胺开始，按照制备例2a的步骤B得到N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[6-氯-5-(丁酰基氨基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.70(s,1H),9.46(s,2H),8.37(d,1H),8.00(s,2H),7.91(d,1H),2.45(t,2H),1.64(m,2H),1.49(s,18H),0.95(t,3H)。
制备例3a N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[3-(2-羟基乙基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
将1当量5-氯-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶、1.1当量N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(制备例1)、0.1当量Pd(OAc)2、0.2当量PBuAd2和3.0当量K2CO3悬浮在DME(0.2M)中并将混合物在微波反应器中在氮气氛下于100℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。减压除去挥发性物质并将粗产物通过快速色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇氨洗脱得到白色固体状N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[3-(2-羟基乙基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.34(s,2H),8.03(d,1H),8.02(s,2H),7.68(d,1H),4.97(t,1H),4.34(t,2H),3.81(q,2H),2.63(s,3H),1.49(s,18H)。
制备例3b N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[3-(2-羟基丙基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A:3-氨基-2-氟-6-溴吡啶
将1当量3-氨基-2-氟吡啶溶于DCM(0.6M溶液)，加入1.05当量N-溴琥珀酰亚胺并将反应混合物于室温下搅拌至不再观察到进一步的转化。加入水，将有机相分离，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩得到3-氨基-2-氟-6-溴吡啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.22(dd,1H),7.11(dd,1H),5.62(brs,2H)。
步骤B:3-乙酰氨基-2-氟-6-溴吡啶
向1当量3-氨基-2-氟-6-溴吡啶的乙酸溶液(0.9M)中加入1.05当量乙酸酐并将反应混合物于室温下搅拌至不再观察到进一步的转化。减压除去溶剂，将粗产物溶于DCM并用10％K2CO3洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到3-乙酰氨基-2-氟-6-溴吡啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.03(brs,1H),8.42(dd,1H),7.56(d,1H),2.11(s,3H)。
步骤C:3-乙酰氨基-2-(2-羟基丙基氨基)-6-溴吡啶
将1当量3-乙酰氨基-2-氟-6-溴吡啶、2.2当量1-氨基丙-2-醇和三乙基胺(0.27mL/mmol氟吡啶)的混合物于60℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。减压蒸除溶剂和过量的胺并将粗品3-乙酰氨基-2-(2-羟基丙基氨基)-6-溴吡啶不经进一步纯化直接用于下一步骤。
MS:(M+H)+＝288.2
步骤D:5-溴-3-(2-羟基丙基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1当量3-乙酰氨基-2-(2-羟基丙基氨基)-6-溴吡啶的乙酸溶液(13.6mL/g粗品酰胺)于130℃下加热至不再观察到进一步的转化。减压除去溶剂，向残余物中加入含有LiOH*H2O(0.27g/g残余物)的甲醇:水(5:1,7mL/g残余物)并将混合物在室温下搅拌2小时然后倒入水中。滤出沉淀，用水洗涤并干燥得到5-溴-3-(2-羟基丙基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.87(d,1H),7.36(d,1H),4.97(d,1H),4.19-3.94(m,3H),2.57(s,3H),1.21(d,3H)。
步骤E:
将1当量5-溴-3-(2-羟基丙基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶、1.0当量N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(制备例1)、0.05当量四(三苯基膦)钯(0)和3当量K3PO4悬浮在DME(5mL/mmol溴化合物)中并将混合物在微波反应器中在氮气氛下于100℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。减压除去挥发性物质并将粗产物通过快速色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇氨洗脱得到白色固体状N-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[3-(2-羟基丙基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.42(s,2H),8.10(s,2H),8.03(d,1H),7.70(d,1H),5.03(d,1H),4.28(dd,1H),4.18(m,1H),4.10(dd,1H),2.64(s,3H),1.50(s,18H),1.19(d,3H)。
制备例4 6-氯-N2-甲基-吡啶-2,3-二胺
步骤A:6-氯-N-甲基-3-硝基-吡啶-2-胺
将3.86g 2,6-二氯-3-硝基-吡啶(20mmol)溶于80ml DCM，加入6.9g K2CO3(50mmol,2.5eq.)并将反应混合物冷却至-20℃。在该温度下滴加3.1ml甲基胺(33％的乙醇溶液,28.6mmol,1.43eq.)，然后停止冷却并使反应混合物升温至室温并在该温度下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物过滤，将滤液用水洗涤，将有机层用MgSO4干燥然后减压浓缩得到固体状6-氯-N-甲基-3-硝基-吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.72(d,1H),8.42(d,1H),6.77(d,1H),3.08(d,3H)。
步骤B:6-氯-2-甲基氨基-3-氨基吡啶
将3.0g 6-氯-N-甲基-3-硝基-吡啶-2-胺(16mmol)溶于30ml乙醇和15ml水的混合物，然后加入4.47g铁粉(80mmol,5eq.)。向该混合物中滴加1.2ml冰乙酸然后将反应混合物回流至不再观察到进一步的转化。将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩并将残余物通过快速色谱纯化，用DCM洗脱得到6-氯-2-甲基氨基-3-氨基吡啶。
MS(M+H)＝158.2
制备例5 4-(3-丁基-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N2-三苯基甲基-吡啶-2,6-二胺
将8.35mL三乙基胺(6.07g,60.0mmol)和8.36g三苯甲基氯(30.0mmol)在室温下加入到搅拌着的2.96g 4-(3-丁基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺(实施例148)(10.0mmol)的100mL THF溶液中并将该混合物搅拌至不再观察到进一步的转化。减压蒸除挥发性物质并将粗产物通过反相快速色谱纯化，用水和MeCN洗脱得到4-(3-丁基-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N2,N6-二(三苯基甲基)-吡啶-2,6-二胺中间体。将该中间体溶于400mL甲醇，在室温下加入20mL TFA并将该混合物在室温下搅拌至二-三苯基甲基化的中间体全部转化成所需的产物。然后在搅拌下加入16.0g NH4HCO3(202.4mmol)，滤出形成的沉淀得到粗产物，将其用甲醇结晶得到4-(3-丁基-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N2-三苯基甲基-吡啶-2,6-二胺(制备例5)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.84(d,1H),7.42-7.35(m,6H),7.33-7.25(m,6H),7.23-7.16(m,3H),7.20(d,1H),6.33(s,1H),6.26(brs,1H),6.03(s,1H),5.45(brs,2H),4.12(t,2H),2.58(s,3H),1.64(m,2H),1.16(m,2H),0.85(t,3H)。
制备例6a 5-溴-3-丁基-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶
按照通用方法VIII并用丁基胺作为适宜的胺衍生物，得到5-溴-3-丁基-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.89(d,1H),7.38(d,1H),4.18(t,2H),2.58(s,3H),1.71(quint,2H),1.38-1.22(m,2H),0.91(t,3H)。
制备例6b 5-溴-3-(2-环己基乙基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶
按照通用方法VIII并用(2-氨基乙基)-环己烷作为适宜的胺衍生物，得到5-溴-3-(2-环己基乙基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.88(d,1H),7.38(d,1H),4.19(t,2H),2.57(s,3H),1.79(d,2H),1.66(d,2H),1.62-1.57(m,1H),1.59(q,2H),1.29-1.08(m,4H),0.94(q,2H)。
制备例6c 5-溴-3-(环丙基甲基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶
按照通用方法VIII并用环丙基-甲基胺作为适宜的胺衍生物，得到5-溴-3-(环丙基甲基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,1H),7.31(d,1H),4.10(d,2H),2.66(s,3H),m1.33-1.19(m,1H),0.64-0.43(m,4H)。
制备例6d 5-溴-3-丁-3-烯基-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶
按照通用方法VIII并用1-氨基-3-丁烯作为适宜的胺衍生物，得到5-溴-3-丁-3-烯基-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.88(d,1H),7.38(d,1H),5.86-5.71(m,1H),5.01-4.94(m,2H),4.26(t,2H),2.57(s,3H),2.52(q,2H)。
制备例6e 5-溴-3-(3,3-二氟环丁基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶
按照通用方法VIII并用3,3-二氟-环丁胺作为适宜的胺衍生物，得到5-溴-3-(3,3-二氟环丁基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.91(d,1H),7.42(d,1H),5.05-4.92(m,1H),3.88-3.69(m,2H),3.22-3.09(m,2H),2.60(s,3H)。
制备例6f 5-溴-3-环丙基-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶
按照通用方法VIII并用环丙基胺作为适宜的胺衍生物，得到5-溴-3-环丙基-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.86(d,1H),7.37(d,1H),3.33-3.28(m,1H),2.60(s,3H),1.18-1.11(m,4H)。
实施例1 4-(3-环戊基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
用6-氯-3-环戊基-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶作为适宜的卤化物并按照通用方法I制得实施例1。HRMS(TOF,ESI)m/z:C17H20N6的计算值:308.1749，实测值:309.1821[M+H]+。
实施例2 4-(2-甲基-3-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
用3-丙基-6-氯-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶作为适宜的卤化物并按照通用方法I制得实施例2。HRMS(TOF,ESI)m/z:C15H18N6的计算值:282.1593，实测值:283.1662[M+H]+。
实施例3 2-[5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]乙醇
用6-氯-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶作为适宜的卤化物并按照通用方法I制得实施例3。HRMS(TOF,ESI)m/z:C14H16N6O的计算值:284.1386，实测值:285.1473[M+H]+。
实施例4 4-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
用6-氯-2,3-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶作为适宜的卤化物并按照通用方法I制得实施例4。HRMS(TOF,ESI)m/z:C13H14N6的计算值:254.1280，实测值:255.1361[M+H]+。
实施例5 4-[2-甲基-3-(吡啶-4-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
用6-氯-3-(4-吡啶基甲基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶作为适宜的卤化物并按照通用方法I制得实施例5。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H17N7的计算值:331.1545，实测值:332.1623[M+H]+。
实施例6 4-[2-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
用6-氯-3-(2-吡啶基甲基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶作为适宜的卤化物并按照通用方法I制得实施例6。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H17N7的计算值:331.1545，实测值:332.1625[M+H]+。
实施例7 4-[2-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
用6-氯-3-(3-吡啶基甲基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶作为适宜的卤化物并按照通用方法I制得实施例7。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H17N7的计算值:331.1545，实测值:332.1625[M+H]+。
实施例8 4-(3-苄基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
用3-苄基-6-氯-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶作为适宜的卤化物并按照通用方法I制得实施例8。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H18N6的计算值:330.1593，实测值:331.1673[M+H]+。
实施例9 4-(3-环丙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用环丙基胺作为适宜的胺制得
实施例9。HRMS(TOF,ESI)m/z:C15H16N6的计算值:280.1436，实测值:281.1518[M+H]+。
实施例10 4-[3-(4-氟苄基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用4-氟苄基胺作为适宜的胺制得实施例10。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H17N6F的计算值:348.1499，实测值:349.1565[M+H]+。
实施例11 4-[3-(环丙基甲基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用环丙基甲基胺作为适宜的胺制得实施例11。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H18N6的计算值:294.1593，实测值:295.1665[M+H]+。
实施例12 4-[3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2,3-二氢-1H-茚-2-胺作为适宜的胺制得实施例12。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H20N6的计算值:356.1749，实测值:357.1822[M+H]+。
实施例13 1-{3-[5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]丙基}吡咯烷-2-酮
从制备例2a开始，按照通用方法II并用1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮作为适宜的胺制得实施例13。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H23N7O的计算值:365.1964，实测值:366.2035[M+H]+。
实施例14 4-[3-(丁-3-烯-1-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用4-氨基-1-丁烯作为适宜的胺制得实施例14。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H18N6的计算值:294.1593，实测值:295.1672[M+H]+。
实施例15 4-[3-(2-环己基乙基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用(2-氨基乙基)-环己烷作为适宜的胺制得实施例15。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H26N6的计算值:350.2219，实测值:351.2298[M+H]+。
实施例16 4-[2-甲基-3-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-胺作为适宜的胺制得实施例16。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H28N6的计算值:376.2375，实测值:377.2456[M+H]+。
实施例17 4-[3-(2-环丙基乙基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-环丙基乙胺作为适宜的胺制得实施例17。HRMS(TOF,ESI)m/z:C17H20N6的计算值:308.1749，实测值:309.1828[M+H]+。
实施例18 4-[3-(2-乙基丁基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-乙基丁-1-胺作为适宜的胺制得实施例18。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H24N6的计算值:324.2062，实测值:325.2139[M+H]+。
实施例19 4-{3-[2-(呋喃-2-基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(2-呋喃基)乙胺作为适宜的胺制得实施例19。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H18N6O的计算值:334.1542，实测值:335.1618[M+H]+。
实施例20 4-[2-甲基-3-(噻吩-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-噻吩基甲胺作为适宜的胺制得实施例20。HRMS(TOF,ESI)m/z:C17H16N6S的计算值:336.1157，实测值:337.1224[M+H]+。
实施例21 4-{2-甲基-3-[2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(1-苯基吡唑-4-基)乙胺作为适宜的胺制得实施例21。HRMS(TOF,ESI)m/z:C23H22N8的计算值:410.1967，实测值:411.2038[M+H]+。
实施例22 4-{2-甲基-3-三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用1-金刚烷基甲胺作为适宜的胺制得实施例22。HRMS(TOF,ESI)m/z:C23H28N6的计算值:388.2375，实测值:389.2542[M+H]+。
实施例23 4-(3-环丁基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用环丁基胺作为适宜的胺制得实施例23。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H18N6的计算值:294.1593，实测值:295.1665[M+H]+。
实施例24 N-(4-{2-[5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用N-[4-(2-氨基乙基)苯基]乙酰胺作为适宜的胺制得实施例24。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H23N7O的计算值:401.1964，实测值:402.2039[M+H]+。
实施例25 4-(3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用叔丁基胺作为适宜的胺制得实施例25。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H20N6的计算值:296.1479，实测值:240.1125[M+H-C4H8]+。碎片离子分子式:C12H12N6。由于大量的碎裂，未检测到分子离子。
实施例26 4-{2-甲基-3-[2-(噻吩-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-噻吩基乙胺作为适宜的胺制得实施例26。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H18N6S的计算值:350.1314，实测值:351.1385[M+H]+。
实施例27 4-{2-甲基-3-[2-(萘-1-基氧基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(萘-1-基氧基)乙胺作为适宜的胺制得实施例27。HRMS(TOF,ESI)m/z:C24H22N6O的计算值:410.1855，实测值:411.1923[M+H]+。
实施例28 4-[2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2,2,2-三氟乙基胺作为适宜的胺制得实施例28。HRMS(TOF,ESI)m/z:C14H13N6F3的计算值:322.1154，实测值:323.1238[M+H]+。
实施例29 4-{2-甲基-3-[2-(噻吩-3-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用3-噻吩基乙胺作为适宜的胺制得实施例29。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H18N6S的计算值:350.1314，实测值:351.1379[M+H]+。
实施例30 4-[3-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2,2-二甲基丙-1-胺作为适宜的胺制得实施例30。HRMS(TOF,ESI)m/z:C17H22N6的计算值:310.1906，实测值:311.2010[M+H]+。
实施例31 4-[2-甲基-3-(2-甲基丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-甲基丙-1-胺作为适宜的胺制得实施例31。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H20N6的计算值:296.1749，实测值:297.1824[M+H]+。
实施例32 4-{2-甲基-3-[(1R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用(1R)-1-(2-甲基-4-吡啶基)乙胺作为适宜的胺制得实施例32。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H21N7的计算值:359.1858，实测值:360.1934[M+H]+。
实施例33 4-[3-(丁-2-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用丁-2-胺作为适宜的胺制得实施例33。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C16H20N6的计算值:296.1749，实测值:297.1826[M+H]+。
实施例34 4-[2-甲基-3-(2-甲基丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-甲基丁-1-胺作为适宜的胺制得实施例34。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C17H22N6的计算值:310.1906，实测值:311.1983[M+H]+。
实施例35 4-[5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸乙酯
从制备例2a开始，按照通用方法II并用4-氨基哌啶-1-甲酸乙酯作为适宜的胺制得实施例35。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H25N7O2的计算值:395.2070，实测值:396.2152[M+H]+。
实施例36 4-[2-甲基-3-(5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用5,6,7,8-四氢喹啉-5-胺作为适宜的胺制得实施例36。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C21H21N7的计算值:371.1858，实测值:372.1939[M+H]+。
实施例37 3-[5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]丙-1,2-二醇
从制备例2a开始，按照通用方法II并用3-氨基丙-1,2-二醇作为适宜的胺制得实施例37。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C15H18N6O2的计算值:314.1491，实测值:315.1559[M+H]+。
实施例38 1-{4-[5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-2-甲基丙-1-酮
从制备例2a开始，按照通用方法II并用1-(4-氨基-1-哌啶基)-2-甲基-丙-1-酮作为适宜的胺制得实施例38。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C21H27N7O的计算值:393.2277，实测值:394.2356[M+H]+。
实施例39 4-[3-(4-氯-2-甲氧基苄基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用(4-氯-2-甲氧基-苯基)甲胺作为适宜的胺制得实施例39。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H19N6OCl的计算值:394.1309，实测值:395.1387[M+H]+。
实施例40 4-{[5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲基}苄腈
从制备例2a开始，按照通用方法II并用4-(氨基甲基)苄腈作为适宜的胺制得实施例40。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H17N7的计算值:355.1545，实测值:356.1612[M+H]+。
实施例41 4-[2-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用四氢呋喃-3-基甲胺作为适宜的胺制得实施例41。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C17H20N6O的计算值:324.1699，实测值:325.1787[M+H]+。
实施例42 4-[3-(呋喃-3-基甲基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用3-呋喃基甲胺作为适宜的胺制得实施例42。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C17H16N6O的计算值:320.1386，实测值:321.1467[M+H]+。
实施例43 4-{3-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用[4-(二氟甲氧基)苯基]甲胺作为适宜的胺制得实施例43。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H18N6OF2的计算值:396.1510，实测值:397.1581[M+H]+。
实施例44 4-{2-甲基-3-[3-(甲硫基)丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用3-甲硫基丙-1-胺作为适宜的胺制得实施例44。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C16H20N6S的计算值:328.1470，实测值:329.1551[M+H]+。
实施例45 4-{2-甲基-3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺作为适宜的胺制得实施例45。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C19H22N8的计算值:362.1967，实测值:363.2037[M+H]+。
实施例46 4-[3-(2,5-二氟苄基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用(2,5-二氟苯基)甲胺作为适宜的胺制得实施例46。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C19H16N6F2的计算值:366.1405，实测值:367.1483[M+H]+。
实施例47 4-[3-(2-氯苄基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用(2-氯苯基)甲胺作为适宜的胺制得实施例47。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C19H17N6Cl的计算值:364.1203，实测值:365.1279[M+H]+。
实施例48 4-[3-(3-氯苄基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用(3-氯苯基)甲胺作为适宜的胺制得实施例48。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C19H17N6Cl的计算值:364.1203，实测值:365.1277[M+H]+。
实施例49 4-[2-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用四氢-2H-吡喃-4-胺作为适宜的胺制得实施例49。HRMS(TOF,ESI)m/z:C17H20N6O的计算值:324.12699，实测值:325.1790[M+H]+。
实施例50 4-{3-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲胺作为适宜的胺制得实施例50。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H16N6OF4的计算值:432.1322，实测值:433.1416[M+H]+。
实施例51 4-[2-甲基-3-(丙-2-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用丙-2-烯-1-胺作为适宜的胺制得实施例51。HRMS(TOF,ESI)m/z:C15H16N6的计算值:280.1436，实测值:281.1524[M+H]+。
实施例52 4-[3-(3,3-二甲基丁基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用3,3-二甲基丁-1-胺作为适宜的胺制得实施例52。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H24N6的计算值:324.2062，实测值:325.2153[M+H]+。
实施例53 4-[2-甲基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用丙-2-胺作为适宜的胺制得实施例53。HRMS(TOF,ESI)m/z:C15H18N6的计算值:282.1593，实测值:283.1675[M+H]+。
实施例54 4-(3-环己基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用环己胺作为适宜的胺制得实施例54。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H22N6的计算值:323.1921，实测值:323.1994[M+H]+。
实施例55 4-[3-(环己基甲基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用1-环己基甲胺作为适宜的胺制得实施例55。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H24N6的计算值:336.2062，实测值:337.2151[M+H]+。
实施例56 4-{2-甲基-3-三环[3.3.1.13,7]癸-1-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用1-金刚烷基胺作为适宜的胺制得实施例56。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H26N6的计算值:[M+H]+374.2219，实测值:375.2307。
实施例57 4-[3-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用(2,5-二氯苯基)甲胺作为适宜的胺制得实施例57。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H16N6Cl2的计算值:398.0814，实测值:399.0896[M+H]+。
实施例58 4-{3-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(3,4-二氯苯基)乙胺作为适宜的胺制得实施例58。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H18N6Cl2的计算值:412.0970，实测值:413.1053[M+H]+。
实施例59 4-{3-[2-(2,4-二氯苯基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(2,4-二氯苯基)乙胺作为适宜的胺制得实施例59。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H18N6Cl2的计算值:412.097，实测值:413.1056[M+H]+。
实施例60 4-[2-甲基-3-(2-苯基丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
和
实施例61 4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-苯基丙-2-胺作为适宜的胺制得实施例60。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H22N6的计算值:358.1906，实测值:359.1988[M+H]+。从同一反应中还分离出了实施例61。HRMS(TOF,ESI)m/z:C12H12N6的计算值:240.1123，实测值:241.1206.[M+H]+。
实施例62 4-[2-甲基-3-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用1,2,3,4-四氢萘-1-胺作为适宜的胺制得实施例62。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H22N6的计算值:370.1906，实测值:371.1989[M+H]+。
实施例63 4-{2-甲基-3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(邻甲苯基)乙胺作为适宜的胺制得实施例63。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H22N6的计算值:358.1906，实测值:359.1985[M+H]+。
实施例64 4-[2-甲基-3-(戊-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用戊-2-胺作为适宜的胺制得实施例64。HRMS(TOF,ESI)m/z:C17H22N6的计算值:310.1906，实测值:311.1980[M+H]+。
实施例65 4-(2-甲基-3-戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用戊-1-胺作为适宜的胺制得实施例65。HRMS(TOF,ESI)m/z:C17H22N6的计算值:310.1906，实测值:311.1983[M+H]+。
实施例66 4-[2-甲基-3-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用四氢-2H-噻喃-4-胺作为适宜的胺制得实施例66。HRMS(TOF,ESI)m/z:C17H20N6S的计算值:340.147，实测值:341.1545[M+H]+。
实施例67 4-[2-甲基-3-(1-苯基丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用1-苯基丙-1-胺作为适宜的胺制得实施例67。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H22N6的计算值:358.1906，实测值:359.1979[M+H]+。
实施例68 4-[2-甲基-3-(戊-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用戊-3-胺作为适宜的胺制得实施例68。HRMS(TOF,ESI)m/z:C17H22N6的计算值:310.1906，实测值:311.1985[M+H]+。
实施例69 4-{3-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用3-(2-甲氧基苯基)丙-1-胺作为适宜的胺制得实施例69。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H24N6O的计算值:388.2012，实测值:389.2095[M+H]+。
实施例70 4-[5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]丁-1-醇
从制备例2a开始，按照通用方法II并用4-氨基丁-1-醇作为适宜的胺制得实施例70。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H20N6O的计算值:312.1699，实测值:313.1767[M+H]+。
实施例71 4-[2-甲基-3-(4,4,4-三氟丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用4,4,4-三氟丁-1-胺作为适宜的胺制得实施例71。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H17N6F3的计算值:350.1467，实测值:351.1533[M+H]+。
实施例72 4-{3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用(2-甲氧基-4-吡啶基)甲胺作为适宜的胺制得实施例72。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H19N7O的计算值:361.1651，实测值:362.1726[M+H]+。
实施例73 4-{3-[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙胺作为适宜的胺制得实施例73。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H20N6O2的计算值:388.1648，实测值:389.1728[M+H]+。
实施例74 4-{3-[(2,2-二氯环丙基)甲基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用(2,2-二氯环丙基)甲胺作为适宜的胺制得实施例74。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H16N6Cl2的计算值:362.0814，实测值:363.0883[M+H]+。
实施例75 4-[2-甲基-3-(3-甲基丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用3-甲基丁-1-胺作为适宜的胺制得实施例75。HRMS(TOF,ESI)m/z:C17H22N6的计算值:310.1906，实测值:311.1990[M+H]+。
实施例76 4-[2-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用四氢-2H-吡喃-3-基甲胺作为适宜的胺制得实施例76。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H22N6O的计算值:338.1855，实测值:339.1941[M+H]+。
实施例77 4-{3-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基)乙胺作为适宜的胺制得实施例77。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H22N6O2的计算值:402.1804，实测值:403.1888[M+H]+。
实施例78 4-{2-甲基-3-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-四氢-2H-吡喃-4-基乙胺作为适宜的胺制得实施例78。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H24N6O的计算值:352.2012，实测值:353.2080[M+H]+。
实施例79 4-(2-甲基-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-[2-(三氟甲基)苯基]乙胺作为适宜的胺制得实施例79。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H19N6F3的计算值:412.1623，实测值:413.1708[M+H]+。
实施例80 4-[2-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用四氢-2H-吡喃-4-基甲胺作为适宜的胺制得实施例80。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H22N6O的计算值:338.1855，实测值:339.1929[M+H]+。
实施例81 4-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(2-甲氧基苯基)乙胺作为适宜的胺制得实施例81。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H22N6O的计算值:374.1855，实测值:375.1924[M+H]+。
实施例82 4-{3-[1-(呋喃-2-基)丙-2-基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用1-(2-呋喃基)丙-2-胺作为适宜的胺制得实施例82。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H20N6O的计算值:348.1699，实测值:349.1772[M+H]+。
实施例83 4-[2-甲基-3-(2-苯基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-苯基-乙基胺作为适宜的胺制得实施例83。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H20N6的计算值:344.1749，实测值:345.1829[M+H]+。
实施例84 4-{3-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用(2-氟-4-吡啶基)甲胺作为适宜的胺制得实施例84。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H16N7F的计算值:349.1451，实测值:350.1531[M+H]+。
实施例85 4-{2-甲基-3-[2-(四氢呋喃-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-四氢呋喃-2-基乙胺作为适宜的胺制得实施例85。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H22N6O的计算值:338.1855，实测值:339.1930[M+H]+。
实施例86 4-{2-甲基-3-[(2-甲基环丙基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用1-(2-甲基环丙基)甲胺作为适宜的胺制得实施例86。HRMS(TOF,ESI)m/z:C17H20N6的计算值:308.1749，实测值:309.1822[M+H]+。
实施例87 4-(2-甲基-3-{2-[3-(丙-2-基氧基)苯基]乙基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(3-异丙氧基苯基)乙胺作为适宜的胺制得实施例87。HRMS(TOF,ESI)m/z:C23H26N6O的计算值:402.2168，实测值:403.2153[M+H]+。
实施例88 4-{3-[(1-乙基环丙基)甲基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用1-(1-乙基环丙基)甲胺作为适宜的胺制得实施例88。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H22N6的计算值:322.1906，实测值:323.1988[M+H]+。
实施例89 4-[3-(环戊基甲基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用环戊基甲胺作为适宜的胺制得实施例89。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H22N6的计算值:322.1906，实测值:323.1987[M+H]+。
实施例90 4-{3-[2-(3-乙氧基苯基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(3-乙氧基苯基)乙胺作为适宜的胺制得实施例90。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H24N6O的计算值:388.2012，实测值:389.1953[M+H]+。
实施例91 4-(2-甲基-3-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-[3-(三氟甲基)苯基]乙胺作为适宜的胺制得实施例91。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H19N6F3的计算值:412.1623，实测值:413.1683[M+H]+。
实施例92 4-[3-(2-环戊基乙基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-环戊基乙胺作为适宜的胺制得实施例92。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H24N6的计算值:336.2062，实测值:337.2012[M+H]+。
实施例93 4-[3-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用5-甲氧基四氢萘-2-胺作为适宜的胺制得实施例93。HRMS(TOF,ESI)m/z:C23H24N6O的计算值:400.2012，实测值:401.1963[M+H]+。
实施例94 4-(3-己基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用己-1-胺作为适宜的胺制得实施例94。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H24N6的计算值:324.2062，实测值:325.2014[M+H]+。
实施例95 4-{3-[2-(2-甲氧基环己基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(2-甲氧基环己基)乙胺作为适宜的胺制得实施例95。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H28N6O的计算值:380.2325，实测值:381.2378[M+H]+。
实施例96 4-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(4-氟苯基)乙胺作为适宜的胺制得实施例96。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H19N6F的计算值:362.1655，实测值:363.1726[M+H]+。
实施例97 4-{2-甲基-3-[(2-苯基环丙基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用1-(2-苯基环丙基)甲胺作为适宜的胺制得实施例97。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H22N6的计算值:370.1906，实测值:371.1976[M+H]+。
实施例98 4-[3-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用5-甲氧基二氢化茚-2-胺作为适宜的胺制得实施例98。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H22N6O的计算值:386.1855，实测值:387.1818[M+H]+。
实施例99 4-{3-[(2,2-二甲基环丙基)甲基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用1-(2,2-二甲基环丙基)甲胺作为适宜的胺制得实施例99。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H22N6的计算值:322.1906，实测值:323.1978[M+H]+。
实施例100 4-[2-甲基-3-(3-苯基环丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用3-苯基环丁胺作为适宜的胺制得实施例100。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H22N6的计算值:370.1906，实测值:371.1978[M+H]+。
实施例101 4-[3-(3,3-二氟环丁基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用3,3-二氟环丁胺作为适宜的胺制得实施例101。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H16N6F2的计算值:330.1405，实测值:331.1463[M+H]+。
实施例102 4-{2-甲基-3-[2-(2-甲基环己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(2-甲基环己基)乙胺作为适宜的胺制得实施例102。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H28N6的计算值:364.2375，两种非对映体的实测值:365.2447和365.2436[M+H]+。
实施例103 4-[3-(3-氟环丁基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用3-氟环丁胺作为适宜的胺制得实施例103。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H17N6F的计算值:312.1499，实测值:313.1566[M+H]+。
实施例104 4-{2-甲基-3-[(2R)-1-苯氧基丙-2-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例105 4-{2-甲基-3-[(2S)-1-苯氧基丙-2-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用1-苯氧基丙-2-胺作为适宜的胺得到实施例104和实施例105的混合物。将对映体在CHIRALCEL OK柱上分离，用MeOH+0.1％DEA洗脱，得到的第一洗脱的对映体为实施例104。HRMS(TOF,ESI)m/zC21H22N6O:的计算值:374.1855，实测值:375.1913[M+H]+ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的对映体为实施例105。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H22N6O的计算值:374.1844，实测值:375.1917[M+H]+。ee＝98.4％(E2)。
实施例106 4-{2-甲基-3-[(2R)-2-苯氧基丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例107 4-{2-甲基-3-[(2S)-2-苯氧基丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-苯氧基丙-1-胺作为适宜的胺得到实施例106和实施例107的混合物。将对映体在CHIRALCEL OK柱上分离，用MeOH+0.1％DEA洗脱，得到的第一洗脱的对映体为实施例106。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H22N6O的计算值:374.1855，实测值:375.1924。[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的对映体为实施例107。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H22N6O的计算值:374.1855，实测值:375.1922[M+H]+。ee>99.8％(E2)。
实施例108 4-[2-甲基-3-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用3,3,3-三氟丙-1-胺作为适宜的胺制得实施例108。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C15H15N6F3的计算值:336.131，实测值:337.1381[M+H]+。
实施例109 4-(2-甲基-3-{[(1S,2S)-2-苯基环丙基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
和
实施例110 4-(2-甲基-3-{[(1R,2R)-2-苯基环丙基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用[1,2-反式-2-苯基环丙基]甲胺作为适宜的胺得到实施例109和实施例110的混合物。将对映体在CHIRALCEL OD-H柱上分离，用40:601-PrOH/庚烷+0.1％DEA洗脱，得到的第一洗脱的对映体为实施例109。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H22N6的计算值:370.1906，实测值:371.1981[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的对映体为实施例110。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H22N6的计算值:370.1906，实测值:371.1984[M+H]+。ee>99.8％(E2)。
实施例111 4-{2-甲基-3-[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用(E)-3-苯基丙-2-烯-1-胺作为适宜的胺制得实施例111。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C21H20N6的计算值:356.1749，实测值:357.1828[M+H]+。
实施例112 4-[3-(二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基甲基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
和
实施例113 4-[3-(二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基甲基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用1-(二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基甲胺作为适宜的胺得到实施例112和实施例113的混合物。将对映体在CHIRALPAK AS-H柱上分离，用50:50EtOH/庚烷+0.1％DEA洗脱，得到的第一洗脱的对映体为实施例112。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C21H20N6的计算值:356.1749，实测值:357.1818[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的对映体为实施例113。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C21H20N6的计算值:356.1749，实测值:357.1810[M+H]+。ee＝99.6％(E2)。
实施例114 4-[3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基甲基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用二氢化茚-2-基甲胺作为适宜的胺制得实施例114。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H22N6的计算值:370.1906，实测值:371.1962[M+H]+。
实施例115 4-[3-(2,2-二氟乙基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2,2-二氟乙胺作为适宜的胺制得实施例115。HRMS(TOF,ESI)m/z:C14H14N6F2的计算值:304.1248，实测值:305.1318[M+H]+。
实施例116 4-[2-甲基-3-(2-甲基-2-苯氧基丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-甲基-2-苯氧基-丙-1-胺作为适宜的胺制得实施例116。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H24N6O的计算值:388.2012，实测值:389.2069[M+H]+。
实施例117 4-{3-[(2S)-2-(2-氯苯氧基)丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例118 4-{3-[(2R)-2-(2-氯苯氧基)丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(2-氯苯氧基)丙-1-胺作为适宜的胺得到实施例117和实施例118的混合物。将对映体在CHIRALPAK AS-H柱上分离，用50:50EtOH/庚烷+0.1％DEA洗脱，得到的第一洗脱的对映体为实施例117。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C21H21N6OCl的计算值:408.1465，实测值:409.1558[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的对映体为实施例118。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C21H21N6OCl的计算值:408.1465，实测值:409.1538[M+H]+。ee＝99.8％(E2)。
实施例119 4-{2-甲基-3-[(2S)-2-苯氧基丁基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例120 4-{2-甲基-3-[(2R)-2-苯氧基丁基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-苯氧基丁-1-胺作为适宜的胺，得到实施例119和实施例120的混合物。将对映体在CHIRALPAK AS-V柱上分离，用40:60EtOH/庚烷+0.05％DEA洗脱，得到的第一洗脱的对映体为实施例119。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H24N6O的计算值:388.2012，实测值:389.2084[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的对映体为实施例120。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H24N6O的计算值:388.2012，实测值:389.2093[M+H]+。ee＝99.2％(E2)。
实施例121 4-(2-甲基-3-{(2R)-2-[甲基(苯基)氨基]丙基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
和
实施例122 4-(2-甲基-3-{(2S)-2-[甲基(苯基)氨基]丙基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用N2-甲基-N2-苯基-丙-1,2-二胺作为适宜的胺得到实施例121和实施例122的混合物。将对映体在CHIRALPAK IA柱上分离，用20:80EtOH/庚烷+0.1％DEA洗脱，得到的第一洗脱的对映体为实施例122。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H25N7的计算值:387.2171，实测值:388.2253[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的对映体为实施例121。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H25N7的计算值:387.2171，实测值:388.2232[M+H]+。ee>99.8％(E2)。
实施例123 4-{3-[(2S)-2-(3-氟苯氧基)丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例124 4-{3-[(2R)-2-(3-氟苯氧基)丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(3-氟苯氧基)丙-1-胺作为适宜的胺得到实施例123和实施例124的混合物。将对映体在CHIRALCEL OJ-H柱上分离，用EtOH+0.1％DEA洗脱，得到的第一洗脱的对映体为实施例123。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C21H21N6OF的计算值:392.1761，实测值:393.1850[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的对映体为实施例124。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C21H21N6OF的计算值:392.1761，实测值:393.1828[M+H]+。ee＝99.8％(E2)。
实施例125 4-{3-[(2S)-2-(3-甲氧基苯氧基)丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例126 4-{3-[(2R)-2-(3-甲氧基苯氧基)丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(3-甲氧基苯氧基)丙-1-胺作为适宜的胺得到实施例125和实施例126的混合物。将对映体在CHIRALPAK AS-H柱上分离，得到的第一洗脱的对映体为实施例125。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H24N6O2的计算值:404.1961，实测值:405.2040[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的对映体为实施例126。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H24N6O2的计算值:404.1961，实测值:405.2048[M+H]+。ee＝99.6％(E2)。
实施例127 4-{2-甲基-3-[(2S)-2-(3-甲基苯氧基)丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例128 4-{2-甲基-3-[(2R)-2-(3-甲基苯氧基)丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(3-甲基苯氧基)丙-1-胺作为适宜的胺得到实施例127和实施例128的混合物。将对映体在CHIRALPAK AS-V柱上分离，用50:50EtOH/庚烷+0.05％DEA洗脱，得到的第一洗脱的对映体为实施例127。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H24N6O的计算值:388.2012，实测值:389.2088[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的对映体为实施例128。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H24N6O的计算值:388.2012，实测值:389.2079[M+H]+。ee＝99.2％(E2)。
实施例129 4-{3-[(2S)-2-(4-氟苯氧基)丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例130 4-{3-[(2R)-2-(4-氟苯氧基)丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(4-氟苯氧基)丙-1-胺作为适宜的胺得到实施例129和实施例130的混合物。将对映体在CHIRALPAK AS-V柱上分离，用50:50EtOH/庚烷+0.05％DEA洗脱，得到的第一洗脱的对映体为实施例129。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C21H21N6OF的计算值:392.1761，实测值:393.1832[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的对映体为实施例130。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C21H21N6OF的计算值:392.1761，实测值:393.1834[M+H]+。ee＝99.8％(E2)。
实施例131 4-{2-甲基-3-[(2S)-2-(2-甲基苯氧基)丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例132 4-{2-甲基-3-[(2R)-2-(2-甲基苯氧基)丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(2-甲基苯氧基)丙-1-胺作为适宜的胺得到实施例131和实施例132的混合物。将对映体在OJ柱上分离，用EtOH+0.05％DEA洗脱，得到的第一洗脱的对映体为实施例131。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H24N6O的计算值:388.2012，实测值:389.2103[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的对映体为实施例132。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H24N6O的计算值:388.2012，实测值:389.2081[M+H]+。ee＝99.0％(E2)。
实施例133 4-{3-[(2S)-2-(2-氟苯氧基)丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例134 4-{3-[(2R)-2-(2-氟苯氧基)丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(2-氟苯氧基)丙-1-胺作为适宜的胺得到实施例133和实施例134的混合物。将对映体在CHIRALPAK AS-V柱上分离，用70:30EtOH/庚烷+0.05％DEA洗脱，得到的第一洗脱的对映体为实施例133。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C21H21N6OF的计算值:392.1761，实测值:393.1836[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的对映体为实施例134。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C21H21N6OF的计算值:392.1761，实测值:393.1852[M+H]+。ee＝99.6％(E2)。
实施例135 4-{2-甲基-3-[(2S)-2-(苯硫基)丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例136 4-{2-甲基-3-[(2R)-2-(苯硫基)丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-苯硫基丙-1-胺作为适宜的胺得到实施例135和实施例136的混合物。将对映体在CHIRALPAK AS-V柱上分离，用40:60EtOH/庚烷+0.05％DEA洗脱，得到的第一洗脱的对映体为实施例135。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C21H22N6S的计算值:390.1627，实测值:391.1701[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的对映体为实施例136。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C21H22N6S的计算值:390.1627，实测值:391.1711[M+H]+。ee＝99.4％(E2)。
实施例137 4-{3-[(1S,2R)-2-苄基环丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例138 4-{3-[(1S,2S)-2-苄基环丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例139 4-{3-[(1R,2R)-2-苄基环丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例140 4-{3-[(1R,2S)-2-苄基环丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-苄基环丙胺作为适宜的胺，得到顺式产物的混合物(实施例137、实施例138)和反式产物的混合物(实施例139、实施例140)。将这些混合物的对映体在CHIRALCEL OD柱上分离，用50:50EtOH/庚烷+0.05％DEA洗脱。
得到的第一洗脱的顺式混合物的对映体为实施例137。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H22N6的计算值:370.1906，实测值:371.1966[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的顺式混合物的对映体为实施例138。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H22N6的计算值:[M+H]+370.1906，实测值:371.1981。ee>99.8％(E2)。
得到的第一洗脱的反式混合物的对映体为实施例139。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H22N6的计算值:370.1906，实测值:371.1983[M+H]+。ee＝99.6％(E1)。得到的第二洗脱的反式混合物的对映体为实施例140。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H22N6的计算值:370.1906，实测值:371.1988[M+H]+。ee＝99.8％(E2)。
实施例141 4-{3-[(2S)-2-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例142 4-{3-[(2R)-2-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(2-甲氧基苯氧基)丙-1-胺作为适宜的胺得到实施例141和实施例142的混合物。将对映体在CHIRALPAK AS-H柱上分离，用50:501-PrOH/庚烷+0.1％DEA洗脱，得到的第一洗脱的对映体为实施例141。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H24N6O2的计算值:404.1961，实测值:405.2041[M+H]+。得到的第二洗脱的对映体为实施例142。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H24N6O2的计算值:404.1961，实测值:405.2038[M+H]+。
实施例143 4-[2-甲基-3-(3-苯氧基丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用3-苯氧基丙-1-胺作为适宜的胺制得实施例143。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H22N6O的计算值:374.1855，实测值:375.1946[M+H]+。
实施例144 4-(2,3-二丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2b开始，按照通用方法II并用丁-1-胺作为适宜的胺制得实施例144。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H26N6的计算值:338.2219，实测值:339.2289[M+H]+。
实施例145 4-(2-丁基-3-环戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2b开始，按照通用方法II并用环戊胺作为适宜的胺制得实施例145。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H26N6的计算值:350.2219。实测值351.2270[M+H]+。
实施例146 4-[2-丁基-3-(2-苯氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2b开始，按照通用方法II并用2-苯氧基乙胺作为适宜的胺制得实施例146。HRMS(TOF,ESI)m/z:C23H26N6O的计算值:402.2168。实测值403.2235[M+H]+。
实施例147 4-(2-丁基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2b开始，按照通用方法II并用甲胺作为适宜的胺制得实施例147。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H20N6的计算值:296.1749，实测值:297.1824[M+H]+。
实施例148 4-(3-丁基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用丁-1-胺作为适宜的胺制得实施例148。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H20N6的计算值:296.1749，实测值:297.1842[M+H]+。
实施例149 4-{3-[(1R)-1-(2-氟吡啶-4-基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用(1R)-1-(2-氟-4-吡啶基)乙胺作为适宜的胺制得实施例149。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H18N7F的计算值:363.1608，实测值:364.1674[M+H]+。
实施例150 4-[3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用3-甲氧基丙-1-胺作为适宜的胺制得实施例150。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H20N6O的计算值:312.1699，实测值:313.1761[M+H]+。
实施例151 4-[3-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用4-甲氧基丁-1-胺作为适宜的胺制得实施例151。HRMS(TOF,ESI)m/z:C17H22N6O的计算值:326.1855，实测值:327.1919[M+H]+。
实施例152 4-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-(3-甲氧基苯基)乙胺作为适宜的胺制得实施例152。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H22N6O的计算值:374.1855，实测值:375.1919[M+H]+。
实施例153 4-[2-甲基-3-(2-苯氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用2-苯氧基乙胺作为适宜的胺制得实施例153。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H20N6O的计算值:360.1699，实测值:361.1774.[M+H]+。
实施例154 4-(3-乙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用乙胺作为适宜的胺制得实施例154。HRMS(TOF,ESI)m/z:C14H16N6的计算值:268.1436，实测值:269.1510[M+H]+。
实施例155 4-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2a开始，按照通用方法II并用降莰烷-2-胺作为适宜的胺制得实施例155。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H22N6的计算值:334.1906，实测值:335.1981[M+H]+。
实施例156 4-(3-环戊基-2-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2c开始，按照通用方法II并用环戊胺作为适宜的胺制得实施例156。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H22N6的计算值:322.1906，实测值:323.1993[M+H]+。
实施例157 4-(3-丁基-2-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2c开始，按照通用方法II并用丁-1-胺作为适宜的胺制得实施例157。HRMS(TOF,ESI)m/z:C17H22N6的计算值:310.1906，实测值:311.1982[M+H]+。
实施例158 4-[3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2c开始，按照通用方法II并用二氢化茚-2-胺作为适宜的胺制得实施例158。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H22N6的计算值:370.1906，实测值:371.1992[M+H]+。
实施例159 4-(2-乙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2c开始，按照通用方法II并用甲胺作为适宜的胺制得实施例159。HRMS(TOF,ESI)m/z:C14H16N6的计算值:268.1436，实测值:269.1512[M+H]+。
实施例160 4-(3-环戊基-2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2d开始，按照通用方法II并用环戊胺作为适宜的胺制得实施例160。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H24N6的计算值:336.2062。实测值337.2150[M+H]+。
实施例161 4-(3-丁基-2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2d开始，按照通用方法II并用丁-1-胺作为适宜的胺制得实施例161。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H24N6的计算值:324.2062，实测值:325.2145[M+H]+。
实施例162 4-[3-(2-苯氧基乙基)-2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例2d开始，按照通用方法II并用2-苯氧基乙胺作为适宜的胺制得实施例162。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C22H24N6O的计算值:388.2012。实测值389.2081[M+H]+。
实施例163 4-(3-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例2d开始，按照通用方法II并用甲胺作为适宜的胺制得实施例163。HRMS(TOF,ESI)m/z:C15H18N6的计算值:282.1593，实测值:283.1663[M+H]+。
实施例164 4-(3-{2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]乙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法III并用2-氟-5-氯吡啶作为适宜的芳基卤化物制得实施例164。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C19H18N7OC的计算值:l 395.1261，实测值:396.1326[M+H]+。
实施例165 4-(3-{2-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]乙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法III并用2-氟-6-氯吡啶作为适宜的芳基卤化物制得实施例165。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C19H18N7OCl的计算值:395.1261，实测值:396.1331[M+H]+。
实施例166 4-(3-{2-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]乙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法III并用2-氟-3-氯吡啶作为适宜的芳基卤化物制得实施例166。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C19H18N7OCl的计算值:395.1261，实测值:396.1319[M+H]+。
实施例167 4-(3-{2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]乙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法III并用2,6-二氟吡啶作为适宜的芳基卤化物制得实施例167。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H18N7OF的计算值:379.1557，实测值:380.1635[M+H]+。
实施例168 4-(3-{2-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]乙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法III并用2-氟-6-溴吡啶作为适宜的芳基卤化物制得实施例168。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C19H18N7OBr的计算值:439.0756，实测值:440.0823[M+H]+。
实施例169 4-(3-{2-[(3-溴吡啶-2-基)氧基]乙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法III并用2-氟-3-溴吡啶作为适宜的芳基卤化物制得实施例169。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C19H18N7OBr的计算值:439.0756，实测值:440.0817[M+H]+。
实施例170 4-(3-{2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法III并用2-氟-5-溴吡啶作为适宜的芳基卤化物制得实施例170。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C19H18N7OBr的计算值:439.0756，实测值:440.0811[M+H]+。
实施例171 4-(3-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]乙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法III并用2,5-二氟吡啶作为适宜的芳基卤化物制得实施例171。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C19H18N7OF的计算值:379.1557，实测值:380.1617[M+H]+。
实施例172 4-[3-(2-{[6-(氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法III并用2-氟-6-氟甲基吡啶作为适宜的芳基卤化物制得实施例172。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H20FN7O的计算值:393.1713，实测值:394.1784[M+H]+。
实施例173 4-[3-(2-{[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法III并用2-氟-6-二氟甲基吡啶作为适宜的芳基卤化物制得实施例173。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H19F2N7O的计算值:411.1619，实测值:412.1686[M+H]+。
实施例174 4-{2-甲基-3-[(2S)-2-(吡啶-2-基氧基)丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
和
实施例175 4-{2-甲基-3-[(2R)-2-(吡啶-2-基氧基)丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3b开始，按照通用方法III并用2-氟吡啶作为适宜的芳基卤化物得到实施例174和实施例175的混合物。将对映体在CHIRALCEL OK柱上分离，用50:50EtOH/庚烷+0.05％DEA洗脱，得到的第一洗脱的对映体为实施例174。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H21N7O的计算值:375.1808，实测值:376.1867[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的第二洗脱的对映体为实施例175。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H21N7O的计算值:375.1808，实测值:376.1872[M+H]+。ee>99.8％(E2)。
实施例176 4-(3-{(2S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
和
实施例177 4-(3-{(2R)-2-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3b开始，按照通用方法III并用2-氟-6-氯吡啶作为适宜的芳基卤化物得到实施例176和实施例177的混合物。将对映体在OJ柱上分离，用EtOH+0.05％DEA洗脱，得到的先洗脱的对映体为实施例176。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H20N7OCl的计算值:409.1418，实测值:410.1469[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的后洗脱的对映体为实施例177。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H20N7OCl的计算值:409.1418，实测值:410.1482[M+H]+。ee＝98.8％(E2)
实施例178 4-(3-{(2S)-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
和
实施例179 4-(3-{(2R)-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3b开始，按照通用方法III并用2,5-二氟吡啶作为适宜的芳基卤化物得到实施例178和实施例179的混合物。将对映体在AS柱上分离，用50:501-PrOH/庚烷+0.1％DEA洗脱，得到的先洗脱的对映体为
实施例178。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H20N7O的计算值:393.1713，实测值:394.1780[M+H]+。ee＝99.4％(E1)。得到的后洗脱的对映体为实施例179。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H20N7O的计算值:393.1713，实测值:394.1774[M+H]+。ee＝98.6％(E2)。
实施例180 4-(3-{(2S)-2-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
和
实施例181 4-(3-{(2R)-2-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3b开始，按照通用方法III并用2-氟-6-溴吡啶作为适宜的芳基卤化物得到实施例180和实施例181的混合物。将对映体在CHIRALPAK AS-H柱上分离，用40:60EtOH/庚烷+0.1％DEA洗脱，得到的先洗脱的对映体为实施例180。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H20N7OBr的计算值:453.0913，实测值:454.0970[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的后洗脱的对映体为实施例181。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H20N7OBr的计算值:453.0913，实测值:454.0967[M+H]+。ee＝99.0％(E2)。
实施例182 4-(3-{(2S)-2-[(3-溴吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
和
实施例183 4-(3-{(2R)-2-[(3-溴吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3b开始，按照通用方法III并用2-氟-3-溴吡啶作为适宜的芳基卤化物得到实施例182和实施例183的混合物。将对映体在CHIRALPAK AS-H柱上分离，用70:302-PrOH/庚烷+0.1％DEA洗脱，得到的先洗脱的对映体为实施例182。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H20N7OBr的计算值:453.0913，实测值:454.0963[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的后洗脱的对映体为实施例183。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H20N7OBr的计算值:453.0913，实测值:454.0968[M+H]+。ee＝99.0％(E2)。
实施例184 4-(3-{(2S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
和
实施例185 4-(3-{(2R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3b开始，按照通用方法III并用2-氟-5-氯吡啶作为适宜的芳基卤化物得到实施例184和实施例185的混合物。将对映体在OJ柱上分离，用50:50EtOH/庚烷+0.05％DEA洗脱，得到的先洗脱的对映体为
实施例184。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H20N7OCl的计算值:409.1418，实测值:410.1469[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的后洗脱的对映体为实施例185。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H20ClN7O的计算值:409.1418，实测值:410.1471[M+H]+。ee 99.8％(E2)。
实施例186 4-(3-{(2S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
和
实施例187 4-(3-{(2R)-2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3b开始，按照通用方法III并用2-氟-5-溴吡啶作为适宜的芳基卤化物得到实施例186和实施例187的混合物。将对映体在OJ柱上分离，用60:40EtOH/庚烷+0.05％DEA洗脱，得到的先洗脱的对映体为实施例186。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H20N7OBr的计算值:453.0913。实测值454.0967[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的后洗脱的对映体为实施例187。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H20N7OBr的计算值:453.0913。实测值454.0983[M+H]+。ee＝99.2％(E2)。
实施例188 4-(3-{(2S)-2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
和
实施例189 4-(3-{(2R)-2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3b开始，按照通用方法III并用2,6-二氟吡啶作为适宜的芳基卤化物得到实施例188和实施例189的混合物。将对映体在CHIRALCEL OJ-H柱上分离，用EtOH+0.1％DEA洗脱，得到的先洗脱的对映体为实施例188。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H20N7OF的计算值:393.1713，实测值:394.1779[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的后洗脱的对映体为实施例189。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H20N7OF的计算值:393.1713，实测值:394.1773[M+H]+。ee＝99.6％(E2)。
实施例190 4-(3-{(2S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
和
实施例191 4-(3-{(2R)-2-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3b开始，按照通用方法III并用2-氟-3-氯吡啶作为适宜的芳基卤化物得到实施例190和实施例191的混合物。将对映体在CHIRALPAK AS-V柱上分离，用70:302-PrOH/庚烷+0.05％DEA洗脱，得到的先洗脱的对映体为实施例190。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H20N7OCl的计算值:409.1418，实测值:410.1477[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的后洗脱的对映体为实施例191。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H20N7OCl的计算值:409.1418，实测值:410.1492[M+H]+。ee>99.8％(E2)
实施例192 4-(3-{(2S)-2-[(3,6-二氟吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
和
实施例193 4-(3-{(2R)-2-[(3,6-二氟吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3b开始，按照通用方法III并用2,3,6-三氟吡啶作为适宜的芳基卤化物得到实施例192和实施例193的混合物。将对映体在CHIRALCEL OK柱上分离，用60:40EtOH/庚烷+0.05％DEA洗脱，得到的先洗脱的对映体为实施例192。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H19F2N7O的计算值:411.1699，实测值:412.1694[M+H]+。ee>99.8％(E1)。得到的后洗脱的对映体为实施例193。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H19F2N7O的计算值:411.1619，实测值:412.1700[M+H]+。ee>99.8％(E2)。
实施例194 4-[2-甲基-3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用6-三氟甲基-2-吡啶酮作为适宜的苯酚类似物得到实施例194。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H18N7OF3的计算值:429.1525，实测值:430.1608[M+H]+。
实施例195 4-(2-甲基-3-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]乙基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用6-甲基-2-吡啶酮作为适宜的苯酚类似物得到实施例195。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H21N7O的计算值:375.1808，实测值:376.1872[M+H]+。
实施例196 4-(3-{2-[(6-氨基吡啶-2-基)氧基]乙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用6-氨基-2-吡啶酮作为适宜的苯酚类似物得到实施例196。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C19H20N8O的计算值:376.1760，实测值:377.1826[M+H]+。
实施例197 6-{2-[5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]乙氧基}吡啶-2-甲腈
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用6-氰基-2-吡啶酮作为适宜的苯酚类似物得到实施例197。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C20H18N8O的计算值:386.1604，实测值:387.1655[M+H]+。
实施例198 4-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用4-氟苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例198。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H19N6OF的计算值:378.1604，实测值:379.1683[M+H]+。
实施例199 4-{3-[2-(3-氟苯氧基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用3-氟苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例199。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H19N6OF的计算值:378.1604，实测值:379.1621[M+H]+。
实施例200 4-{3-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用3-氯苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例200。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H19N6OCl的计算值:394.1309，实测值:395.1308[M+H]+。
实施例201 4-{2-甲基-3-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用3-甲基苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例201。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H22N6O的计算值:374.1855，实测值:375.1908[M+H]+。
实施例202 4-{3-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用3-甲氧基苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例202。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H22N6O2的计算值:390.1804，实测值:391.1810[M+H]+。
实施例203 4-{3-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用2-氟苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例203。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H19N6OF的计算值:378.1604，实测值:379.1685[M+H]+。
实施例204 4-{3-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用2-氯苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例204。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H19N6OCl的计算值:394.1309，实测值:395.1387[M+H]+。
实施例205 4-{2-甲基-3-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用2-甲基苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例205。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H22N6O的计算值:374.1855，实测值:375.1929[M+H]+。
实施例206 4-{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用2-甲氧基苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例206。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H22N6O2的计算值:390.1804，实测值:391.1888[M+H]+。
实施例207 4-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用4-氯苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例207。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H19N6OCl的计算值:394.1309，实测值:395.1389[M+H]+。
实施例208 4-{2-甲基-3-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用4-甲基苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例208。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H22N6O的计算值:374.1855，实测值:375.1937[M+H]+。
实施例209 4-{3-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用4-甲氧基苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例209。HRMS(TOF,ESI)m/z:C21H22N6O2的计算值:390.1804，实测值:391.1883[M+H]+。
实施例210 4-{3-[2-(1H-吲哚-5-基氧基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用1H-吲哚-5-酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例210。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H21N7O的计算值:399.1808，实测值:400.1848[M+H]+。
实施例211 4-{3-[2-(2-甲氧基-5-甲基苯氧基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用2-甲氧基-5-甲基苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例211。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H24N6O2的计算值:404.1961，实测值:405.2022[M+H]+。
实施例212 4-{3-[2-(2,6-二氟苯氧基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用2,6-二氟苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例212。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H18N6OF2的计算值:396.1510，实测值:397.1570[M+H]+。
实施例213 4-{3-[2-(2,6-二甲氧基苯氧基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用2,6-二甲氧基苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例213。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H24N6O3的计算值:420.1910，实测值:421.1979[M+H]+。
实施例214 4-(2-甲基-3-{2-[2-(丙-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用2-异丙氧基苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例214。HRMS(TOF,ESI)m/z:C23H26N6O2的计算值:418.2117，实测值:419.2195[M+H]+。
实施例215 4-{3-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用2-乙氧基苯酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例215。HRMS(TOF,ESI)m/z:C22H24N6O2的计算值:404.1961，实测值:405.2030[M+H]+。
实施例216 4-{2-甲基-3-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用3-羟基吡啶作为适宜的苯酚类似物得到实施例216。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H19N7O的计算值:361.1651，实测值:362.1724[M+H]+。
实施例217 4-{2-甲基-3-[2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用2-吡啶酮作为适宜的苯酚类似物得到实施例217。HRMS(TOF,ESI)m/z:C19H19N7O的计算值:361.1651，实测值:362.1731[M+H]+。
实施例218 4-(2-甲基-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]乙基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用1-甲基-1H-吡唑-5-酚作为适宜的苯酚类似物得到实施例218。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H20N8O的计算值:364.1760，实测值:365.1822[M+H]+。
实施例219 4-{2-甲基-3-[2-(嘧啶-2-基氧基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺
从制备例3a开始，按照通用方法IV并用嘧啶-2(1H)-酮作为适宜的苯酚类似物得到实施例219。HRMS(TOF,ESI)m/z:C18H18N8O的计算值:362.1604，实测值:363.1675[M+H]+。
实施例220 4-(2-氯-3-环戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
按照通用方法V，用环戊胺作为适宜的胺并省略步骤F制得实施例220。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H17N6Cl的计算值:328.1203，实测值:329.1272[M+H]+。
实施例221 3-环戊基-5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲腈
按照通用方法V，用环戊胺作为适宜的胺制得实施例221。HRMS(TOF,ESI)m/z:C17H17N7的计算值:319.1545，实测值:320.1623[M+H]+。
实施例222 5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-3-(2-苯氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲腈
按照通用方法V，用2-苯氧基乙胺作为适宜的胺制得实施例222。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H17N7O的计算值:371.1495，实测值:372.1575[M+H]+。
实施例223 5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-3-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲腈
按照通用方法V，用乙胺作为适宜的胺制得实施例223。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C14H13N7的计算值:279.1232，实测值:280.1315[M+H]+。
实施例224 3-环丙基-5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲腈
按照通用方法V，用环丙胺作为适宜的胺制得实施例224。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C15H13N7的计算值:291.1232，实测值:292.1303[M+H]+。
实施例225 5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-3-(丙-2-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲腈
按照通用方法V，用丙-2-烯-1-胺作为适宜的胺制得实施例225。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C15H13N7的计算值:291.1232，实测值:292.1300[M+H]+。
实施例226 5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲腈
按照通用方法V，用4,4,4-三氟丁-1-胺作为适宜的胺制得实施例226。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C16H14N7F3的计算值:361.1263，实测值:362.1338[M+H]+。
实施例227 5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲腈
按照通用方法V，用甲胺作为适宜的胺制得实施例227。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C13H11N7的计算值:265.1076，实测值:266.1139[M+H]+。
实施例228 4-[2-(二氟甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
按照通用方法VI，从制备例4开始并用二氟乙酸乙酯作为适宜的乙酸衍生物制得实施例228。HRMS(TOF,ESI)m/z:C13H12N6F2的计算值:290.1092，实测值:291.1161[M+H]+。
实施例229 4-[3-甲基-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺
按照通用方法VI，从制备例4开始并用三氟乙酸作为适宜的乙酸衍生物制得实施例229。HRMS(TOF,ESI)m/z:C13H11N6F3的计算值:308.0997，实测值:309.1078[M+H]+。
实施例230 N-[6-氨基-4-(3-丁基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2-苯氧基乙酰胺
向200mg 4-(3-丁基-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N2-三苯基甲基-吡啶-2,6-二胺(制备例5)(0.37mmol,1eq.)和155μL三乙基胺(1.11mmol,3eq.)的4mL干燥THF溶液中加入41μL 2-氯乙酰氯(0.51mmol,1.4eq.)并将混合物搅拌至不再观察到进一步的转化。减压除去挥发性物质，将残余物溶于5mL干燥DMF，然后加入70mg苯酚(0.74mmol,2eq.)和154mg碳酸钾(1.11mmol,3eq.)。将形成的混合物搅拌至不再观察到进一步的转化。将其用盐水稀释并用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物首先通过快速硅胶柱色谱纯化，用DCM/MeOH(1.2％NH3)洗脱(三苯基甲基在此过程中被除去)，然后通过制备型反相色谱纯化，用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN洗脱得到实施例230。HRMS(TOF,ESI)m/z:C24H26N6O2的计算值:430.2117，实测值:431.2195[M+H]+。
实施例231 N-苄基-4-(3-丁基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺
向269mg 4-(3-丁基-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N2-三苯基甲基-吡啶-2,6-二胺(制备例5)(0.5mmol,1eq.)和159mg苯甲醛(1.5mmol,3eq.)的DMF/MeOH(3/2mL)溶液中分成小份加入113mg硼氢化钠(3mmol,6eq.)。将形成的混合物在60℃下、在100μL乙酸的存在下搅拌至不再观察到进一步的转化。用2M HCl水溶液将pH调至5并将形成的混合物搅拌至不再观察到进一步的转化(脱三苯甲基化)。将混合物用10％K2CO3水溶液中和，用盐水稀释并用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型反相色谱纯化，用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN洗脱得到实施例231。HRMS(TOF,ESI)m/z:C23H26N6的计算值:386.2219，实测值:387.2295[M+H]+。
实施例232 N-[6-氨基-4-(3-丁基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2-环己基乙酰胺
从实施例148开始，按照通用方法VII并用环己基乙酰氯作为适宜的酰氯获得实施例232。HRMS(TOF,ESI)m/z:C24H32N6O的计算值:420.2638，实测值:421.2719[M+H]+。
实施例233 N-[6-氨基-4-(3-丁基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2-氯苯甲酰胺
从实施例148开始，按照通用方法VII并用2-氯苯甲酰氯作为适宜的酰氯获得实施例233。HRMS(TOF,ESI)m/z:C23H23N6OCl的计算值:434.1622，实测值:435.1702[M+H]+。
实施例234 N-[6-氨基-4-(3-丁基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]环己烷甲酰胺
从实施例148开始，按照通用方法VII并用环己酰氯作为适宜的酰氯获得实施例234。HRMS(TOF,ESI)m/z:C23H30N6O的计算值:406.2481，实测值:407.2557[M+H]+。
实施例235 N-[6-氨基-4-(3-丁基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2-苯基乙酰胺
从实施例148开始，按照通用方法VII并用苯基乙酰氯作为适宜的酰氯获得实施例235。HRMS(TOF,ESI)m/z:C24H26N6O的计算值:414.2168，实测值:415.2246[M+H]+。
实施例236 4-(3-丁基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺
从制备例6a开始，按照通用方法IX制得实施例236。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C16H19N5的计算值:281.1640，实测值:282.1710[M+H]+。
实施例237 4-[3-(2-环己基乙基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2-胺
从制备例6b开始，按照通用方法IX制得实施例237。HRMS(TOF,ESI)m/z:C20H25N5的计算值:335.2110，实测值:336.2184[M+H]+。
实施例238 4-[3-(环丙基甲基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2-胺
从制备例6c开始，按照通用方法IX制得实施例238。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H17N5的计算值:279.1484，实测值:280.1562[M+H]+。
实施例239 4-[3-(丁-3-烯-1-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2-胺
从制备例6d开始，按照通用方法IX制得实施例239。HRMS(IT-TOF,ESI)m/z:C16H17N5的计算值:279.1484，实测值:280.1552[M+H]+。
实施例240 4-[3-(3,3-二氟环丁基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟吡啶-2-胺
从制备例7a开始，按照通用方法X并用6-氨基-4-溴-2-氟吡啶作为适宜的芳基卤化物制得实施例240。HRMS(TOF,ESI)m/z:C16H14F3N5的计算值:333.1201，实测值:334.1270[M+H]+。
实施例241 4-(3-环丙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3,6-二氟吡啶-2-胺
从制备例6e开始，按照通用方法X并用6-氨基-4-溴-2,5-二氟吡啶作为适宜的芳基卤化物制得实施例241。HRMS(TOF,ESI)m/z:C15H13F2N5的计算值:301.1139，实测值:302.1202[M+H]+。
实施例242 4-(3-环丙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3,5-二氟吡啶-2,6-二胺
从制备例6f开始，按照通用方法X并用4-溴-2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶作为适宜的芳基卤化物制得实施例242。HRMS(TOF,ESI)m/z:C15H14F2N6的计算值:316.1248，实测值:317.1310[M+H]+。
药理学研究
实施例A:激酶TR-FRET试验
采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)试验评估对人类激酶酶活性的抑制，试验在384孔反应板中进行。在该试验中，将来自Carna Biosciences的全长人类激酶DYRK1A(NM_001396,ref.04-130；2.0ng/μl)、DYRK1B(NM_004714,ref.04-131；1.2ng/μl)、CLK1(NM_001162407,ref.04-126；0.7ng/μl)、CDK9(NM_001261,ref.04-110；0.9ng/μl)或GSK3β(NM_001146156,ref.04-141；2.0ng/μl)在室温下与ATP(Sigma A2383,10μM)和ULightTM-标记的人髓磷脂碱性蛋白(MBP)肽底物(Perkin Elmer TRF0109,100nM)一起在由50mM HEPES pH7.4,1mM EGTA,10mM MgCl2,2mM DTT和0.01％Tween20组成的反应缓冲液中孵育40分钟(DYRK1A和DYRK1B)或100分钟(CLK1、CDK9和GSK3β)。本发明的测试化合物以0.1nM至30μM的浓度范围加入到反应缓冲液中。加入EDTA(Sigma E7889,10mM)终止反应后，加入识别MBP中的磷酸化-Thr232的铕标记的鼠单克隆抗体(Perkin Elmer TRF0201,1nM)。1小时后，将反应板用荧光阅读器(Perkin Elmer)在620nm和665nm读取(在340nm激发):当铕供体荧光团被波长为340nm的光激发时，发生向受体的能量转移(620nm)，其将发出波长为665nm的光。于是由发射光的相对强度测得DYRK1A激酶的活性以及活性的抑制。从浓度-活性曲线计算出激酶活性抑制50％所需的测试化合物的浓度IC50。结果见表1。
实施例B:激酶ADP试验
His-TEV-DYRK1A激酶结构域(aa127-485)的活性通过在用ATP(Sigma Aldrich A7699)磷酸化肽底物Woodtide(Zinnsser Analytic)的过程中所产生的ADP的累积量来测定。酶反应在含有15mM Hepes；20mM NaCl；1mM EGTA；10mM MgCl2；0.02％Tween20和0.1mg/ml牛丙种球蛋白的测定缓冲液(pH 7.4)中进行。本发明的测试化合物以一定的浓度范围在30℃下、在20nM DYRK1A酶、40μM肽底物和20μM ATP的存在下加入反应缓冲液中10分钟。加入检测试剂(DiscoveRx 90-0083)，先加ADP Hunter Plus试剂A，然后是ADP Hunter Plus试剂B。在30℃下孵育20分钟后，加入ADP Hunter Plus终止溶液。在590nm下测定荧光强度。从浓度-活性曲线计算出激酶活性抑制50％所需的测试化合物的浓度IC50。结果见表1。
实施例C:细胞DYRK1A自身磷酸化试验
在第0天，将人U2-OS骨肉瘤细胞接种于12孔培养板(每孔100,000个细胞)并在37℃下、在5％CO2的存在下在1ml含有GlutaMAXTM(Gibco 36600)并且补充有50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素、10mM Hepes缓冲液(pH＝7.4)和10％胎牛血清(FCS,Sigma F7524)的McCoy′s5A(改性)培养基中孵育。在第1天，将培养基用500μl含有GlutaMAXTM(Gibco 51985)、150ng含有全长野生型人DYRK1A(NM_001396)编码序列的具有HA标记的pcDNA3.1质粒(Invitrogen)、0.3％阳离子脂质体Lipofectamine(Invitrogen 18324-020)和0.6％Plus试剂(Invitrogen Cat N°11514-015)的优化培养基替换。5小时后，将培养基用900μl含有GlutaMAXTM(Gibco 36600)的McCoy′s 5A(改性)培养基替换。第2天，将细胞暴露于一定浓度范围的本发明测试化合物5小时。然后将细胞用磷酸盐缓冲的盐水溶液洗涤并将细胞在由150mM NaCl、20mM Tris-HCl pH 7.4、1％Triton X-100、1mM EGTA、1mM EDTA以及蛋白酶(1％v/v；539134；Calbiochem)和磷酸酶(1％v/v；524625；Calbiochem)抑制剂合剂组成的裂解缓冲液(每孔50μl裂解缓冲液)中裂解。采用蛋白质印迹或中尺度ELISA平台测定磷酸-Ser520-DYRK1A的相对水平。对于蛋白质印迹分析，将裂解物在含有5％v/vβ-巯基乙醇的Laemmli样品缓冲液(Bio-Rad)中稀释，于95℃加热5分钟，然后在Tris-甘氨酸凝胶或NuPage Bis-Tris凝胶(Novex；Invitrogen)上解析。在所有的凝胶中均包含生物素化分子量标准物(Cell Signaling Technology)。将蛋白质转移到硝酸纤维素膜(Hybond,ECL；Amersham)上，所述的膜在含有5％奶的Tris-缓冲的盐水/0.1％吐温20(TBST)中封闭并用抗-磷酸-Ser520-DYRK1A抗体(Eurogentec SE6974-75；0.23μg/ml 5％BSA)或抗DYRK1A抗体(Abnova H00001859；0.5μg/ml 5％奶)中在4℃下探查过夜。将过氧化物酶标记的二级抗体在5％奶中稀释并在20℃下涂抹到膜上1小时。化学发光检测采用ECL-plus蛋白质印迹检测试剂盒(Amersham)进行并在ECL plus Hyperfilm(Amersham)上记录。使用Bio-Rad GS-800校准型光密度计对印迹进行扫描并用TotalLab软件(Amersham)进行蛋白质印迹的定量分析。从描绘每个浓度下的磷酸-Ser520-DYRK1A与总DYRK1A信号之比的剂量-响应曲线计算抑制磷酸-Ser520-DYRK1A的IC50值。对于中尺度ELISA分析，将裂解物转移到用BSA封闭的含有预先结合的抗-HA捕获抗体(Novus biological NB600-364；15μg/ml)的ELISA板上并在室温下振摇1小时。然后加入抗-磷酸-Ser520-DYRK1A抗体(Eurogentec SE6974-75；2.3–3.0mg/ml)和抗DYRK1A抗体(Abnova H00001859；3μg/ml)，在室温下孵育1小时后加入磺胺类标记的抗兔检测抗体(ref MSD R32AB；1μg/ml)和磺胺类标记的抗鼠检测抗体(ref MSD R32-AC-1；1μg/ml)。再经过1小时后，加入读取缓冲液并将平板在Sector Imager 2400(Mesoscale)上读取。从剂量-响应曲线计算抑制磷酸-Ser520-DYRK1A的IC50值。结果表明，本发明的化合物是细胞DYRK1A Ser520自身磷酸化的强抑制剂。结果见表1。
实施例D:在肿瘤异种移植中抑制DYRK1A自身磷酸化的药效学试验
为了进行抑制DYRK1A自身磷酸化的药效学研究，对雌性SCID小鼠皮下注射RS4；11人急性淋巴细胞白血病细胞。当肿瘤达到200–300mm3大小时，将小鼠随机分为均匀的3组并以最高100mg/kg的剂量单次口服本发明的化合物。在治疗后的不同时间，通常为2小时和6小时，将治疗组和对照组的小鼠处死，切除肿瘤并将蛋白在由150mM NaCl、20mM Tris-HCl pH 7.4、1％Triton X-100、1mM EGTA、1mM EDTA以及蛋白酶(1％v/v；539134；Calbiochem)和磷酸酶(1％v/v；524625；Calbiochem)抑制剂合剂组成的组织裂解缓冲液中提取。用蛋白质印迹检测磷酸-Ser520-DYRK1A的相对水平。为此，将裂解物在含有5％v/vβ-巯基乙醇的Laemmli样品缓冲液(Bio-Rad)中稀释，于95℃加热5分钟，然后在Tris-甘氨酸凝胶或NuPage Bis-Tris凝胶(Novex；Invitrogen)上解析。在所有的凝胶中均包含生物素化分子量标准物(Cell Signaling Technology)。将蛋白质转移到硝酸纤维素膜(Hybond,ECL；Amersham)上，所述的膜在含有5％奶的Tris-缓冲的盐水/0.1％吐温20(TBST)中封闭并用抗-磷酸-Ser520-DYRK1A抗体(Eurogentec SE6974-75；0.23μg/ml5％BSA)或抗DYRK1A抗体(Abnova H00001859；0.5μg/ml 5％奶)中在4℃下探查过夜。将过氧化物酶标记的二级抗体在5％奶中稀释并在20℃下涂抹到膜上1小时。化学发光检测采用ECL-plus蛋白质印迹检测试剂盒(Amersham)进行并在ECL plus Hyperfilm(Amersham)上记录。使用Bio-Rad GS-800校准型光密度计对印迹进行扫描并用TotalLab软件(Amersham)进行蛋白质印迹的定量分析。用每个剂量下的磷酸-Ser520-DYRK1A与总DYRK1A信号之比来计算与对照肿瘤相比磷酸-Ser520-DYRK1A的抑制百分比。结果表明，本发明的化合物是肿瘤DYRK1A Ser520自身磷酸化的强抑制剂。
实施例E:在肿瘤异种移植中的效力研究
为了进行抗肿瘤效力研究，对雌性裸balb/c nu/nu小鼠皮下注射A2780人卵巢癌细胞。当肿瘤达到约150mm3大小时，将小鼠随机分为均匀的8组并以最高75mg/kg的剂量每日一次口服给药本发明的化合物，持续2周。通过每周至少用游标卡尺测量两次肿瘤大小来监测抗肿瘤效力，并记录体重以记录潜在的一般毒性。指定某天的肿瘤生长抑制(TGI)百分比用如下公式计算:(1-[RTV(治疗的)/RTV(未治疗的)])x100，其中RTV＝与开始治疗时相比在指定某天的相对肿瘤体积。结果表明，本发明的化合物是肿瘤生长的强抑制剂。
表1：Dyrk1/Clk1抑制剂的IC50
实施例F：药物组合物：片剂
1000片包含5mg剂量的选自实施例1至242的化合物的片剂
选自实施例1至242的化合物…........................................5g
小麦淀粉..........................................................20g
玉米淀粉..........................................................20g
乳糖..............................................................30g
硬脂酸镁..........................................................2g
二氧化硅..........................................................1g
羟丙基纤维素......................................................2g