作为双重DYRK1/CLK1抑制剂的新的咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物的制作方法

技术特征：

1.式(I)的化合物、其对映体和非对映体以及其与可药用酸或碱的加成盐:

其中:

◆R₁代表氰基、卤原子或任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基，

◆R₂代表氢、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₂-C₆)烯基、直链或支链的(C₂-C₆)炔基、Cy₁、-(C₁-C₆)亚烷基-[O]_n-Cy₁基团、-(C₁-C₆)亚烯基-[O]_n-Cy₁基团、-(C₁-C₆)亚烷基-NR-Cy₁基团、-(C₁-C₆)亚烷基-S-Cy₁基团、-(C₀-C₆)亚烷基-Cy₂-Cy₁基团或-Cy₂-(C₁-C₆)亚烷基-Cy₁基团，应当理解的是，如上所定义的烷基和亚烷基部分可以是直链或支链的，

◆R代表氢或直链或支链的(C₁-C₆)烷基，

◆n是等于0或1的整数，

◆R₃代表氢原子、卤原子、-NR₆R₆’、-NH-(C₀-C₆)亚烷基-Cy₃、-NH-CO-(C₀-C₆)亚烷基-Cy₃、-NH-CO-(C₀-C₆)亚烷基-O-Cy₃，

◆R₄和R₅各自独立地代表氢或卤原子，

◆R₆和R₆’各自独立地代表氢或直链或支链的(C₁-C₆)烷基，

◆Cy₁、Cy₂和Cy₃各自独立地代表环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，应当理解的是：

-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基或茚基，

-“杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任意单环或双环基团，其具有至少1个芳香族部分并且包含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子，

-“环烷基”是指包含3至11个环成员的任意单环或双环非芳香族碳环基团，其可包括稠环、桥环或螺环系统，

-“杂环烷基”是指由3至10个环成员组成的并且包含1至3个选自氧、硫、SO、SO₂和氮的杂原子的任意单环或双环非芳香族的稠合或螺环基团，其可包括稠环、桥环或螺环系统，

-“-(C₀-C₆)亚烷基-”是指共价键(-C₀亚烷基-)或含有1、2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基，

所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基可以被1至4个选自直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₂-C₆)烯基、直链或支链的(C₂-C₆)炔基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基、直链或支链的(C₁-C₆)烷基-S-、羟基、氧代(或在适当情况下的N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-C(O)-R’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’-C(O)-R”、-NR’R”、直链或支链的(C₁-C₆)多卤代烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或卤素的基团取代，应当理解的是，R’和R”彼此独立地代表氢原子或取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基。

2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R₁代表甲基或氰基。

3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R₄和R₅均代表氢原子。

4.根据权利要求1至3之一的式(I)化合物，其中R₃代表NH₂基团。

5.根据权利要求1至3之一的式(I)化合物，其中R₃代表氢原子。

6.根据权利要求1至5之一的式(I)化合物，其中R₂代表氢、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₂-C₆)烯基、直链或支链的(C₂-C₆)炔基、-(C₁-C₆)亚烷基-O-Cy₁基团、-(C₁-C₆)亚烯基-[O]_n-Cy₁基团、-(C₁-C₆)亚烷基-NR-Cy₁基团、-(C₁-C₆)亚烷基-S-Cy₁基团、-(C₀-C₆)亚烷基-Cy₂-Cy₁基团或-Cy₂-(C₂-C₆)亚烷基-Cy₁基团，应当理解的是，如上所定义的烷基和亚烷基部分可以是直链或支链的。

7.根据权利要求1至5之一的式(I)化合物，其中R₂代表Cy₁、-(C₁-C₆)亚烷基-Cy₁基团、-(C₀-C₆)亚烷基-Cy₂-Cy₁基团或-Cy₂-(C₁-C₆)亚烷基-Cy₁基团。

8.根据权利要求7的式(I)化合物，其中R₂代表:

-环烷基，

-或-(C₁-C₆)亚烷基-环烷基或-(C₁-C₆)亚烷基-苯基，

-或–亚环烷基-苯基或-亚环烷基-(C₁-C₆)亚烷基-苯基，

其中所定义的环烷基、亚环烷基和苯基可以任选地按照之前描述的定义被取代。

9.根据权利要求1至5之一的式(I)化合物，其中R₂代表直链或支链的(C₁-C₆)烷基，其中所定义的烷基可以任选地按照式(I)的定义被取代。

10.根据权利要求1至5之一的式(I)化合物，其中R₂代表-(C₁-C₆)亚烷基-O-Cy₁基团。

11.根据权利要求10的式(I)化合物，其中R₂代表-(C₁-C₆)亚烷基-O-吡啶基，其中所定义的吡啶基可以任选地按照式(I)的定义被取代。

12.根据权利要求1的式(I)化合物，选自:

-4-[2-甲基-3-(3-苯基环丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺，

-4-[3-(3,3-二氟环丁基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺，

-4-(3-{2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]乙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，

-4-{3-[(1R,2R)-2-苄基环丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺，

-4-[3-(3-氟环丁基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺，

-4-(3-己基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，

-4-(3-环丁基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，

-4-[3-(2-{[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺，

-4-[3-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺，

-4-(3-乙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，

-4-[2-甲基-3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺，

-4-{3-[2-(2-甲氧基环己基)乙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺，

-4-(2-甲基-3-戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，

-4-(3-环己基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，

-4-{2-甲基-3-[3-(甲硫基)丙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺，

-4-{3-[(1R,2S)-2-苄基环丙基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺，

-4-{2-甲基-3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺，

-4-(3-{2-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]乙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，

-4-(3-{(2R)-2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]丙基}-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，

-4-[2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺，

-3-环戊基-5-(2,6-二氨基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲腈，

-4-(3-环丙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺，

其对映体和非对映体以及其与可药用酸或碱的加成盐。

13.根据权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是4-(3-乙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺。

14.根据权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是4-(2-甲基-3-戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺。

15.根据权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是4-{2-甲基-3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吡啶-2,6-二胺。

16.根据权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是4-[2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吡啶-2,6-二胺。

17.式(I)化合物，所述化合物是4-(3-环丙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-2,6-二胺。

18.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法的特征在于将式(II)的化合物用作原料:

其中A代表卤原子或任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基，X代表卤原子，并且R₂如式(I)中所定义，

将式(II)的化合物与式(III)的化合物进行偶联:

其中:

-R_B1和R_B2代表氢、直链或支链的(C₁-C₆)烷基，或R_B1和R_B2与携带它们的氧原子形成任选甲基化的环，

-R_B3代表氢或基团NH₂，

-R₄和R₅如式(I)中所定义，

以生成式(IV)的化合物:

其中A代表卤原子或任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基，R_B3代表氢或基团NH₂，并且R₂、R₄和R₅如式(I)中所定义，

所述式(IV)的化合物:

-当A代表卤素时，可与Et₄NCN反应以生成其中R₁＝-CN的式(I)的化合物，或者

-当R₂代表直链或支链的HO-(C₁-C₆)亚烷基时，可进行芳香族亲核取代反应，和/或

-可在酸衍生物的存在下进行酰化，

以生成式(I)的化合物，

所述式(I)的化合物可以根据常规的分离技术进行纯化，如果需要，将其转化成其与可药用酸或碱的加成盐，并且任选地根据常规分离技术将其分离成其异构体，

应当理解，在上述方法过程中被认为适合的任意时间，试剂或合成中间体的一些基团(羟基、氨基…)可以根据合成的需要进行保护然后脱保护。

19.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法的特征在于将式(II’)的化合物用作原料:

其中A’代表任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基，并且X代表卤原子，

将式(II’)的化合物与式(III)的化合物进行偶联:

其中:

-R_B1和R_B2代表氢、直链或支链的(C₁-C₆)烷基，或R_B1和R_B2与携带它们的氧原子形成任选甲基化的环，

-R_B3代表氢或基团NH₂，

-R₄和R₅如式(I)中所定义，

以生成式(IV’)的化合物:

其中:

-A’代表任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基，

-R_B3代表氢或基团NH₂，

-R₄和R₅如式(I)中所定义，

将该式(IV’)的化合物:

A)在式R₂-NH₂的化合物的存在下进行亲核取代，其中R₂如式(I)中所定义，以生成式(V’)的化合物:

其中:

-A’代表任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基，

-R_B3代表氢或基团NH₂，

-R₂、R₄和R₅如式(I)中所定义，

将式(V’)的化合物在酸性溶媒中进行分子内反应(闭环)以生成式(I)的化合物，

B)或者转化成相应的式(VI’)的亚氨基磺酸酯衍生物:

其中:

-R是直链或支链的(C₁-C₆)烷基、任选取代的芳基或直链或支链的多卤代(C₁-C₆)烷基，

-A’代表任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基，

-R_B3代表氢或基团NH₂，

-R₄和R₅如式(I)中所定义，

将式(VI’)的化合物在式R₂-NH₂的化合物的存在下进一步进行亲核取代，其中R₂如式(I)中所定义，以生成式(VII’)的化合物:

其中:

-A’代表任选地被一至三个卤原子取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基，

-R_B3代表氢或基团NH₂，

-R₂、R₄和R₅如式(I)中所定义，

将式(VII’)的化合物进行分子内有机金属偶联反应，以生成式(I)的化合物，其中R₁的定义限于A’之一，

所述式(I)的化合物可以根据常规的分离技术进行纯化，如果需要，将其转化成其与可药用酸或碱的加成盐，并且任选地根据常规分离技术将其分离成其异构体，

应当理解，在上述方法过程中被认为适合的任意时间，试剂或合成中间体的一些基团(羟基、氨基…)可以根据合成的需要进行保护然后脱保护。

20.包含根据权利要求1至17任意一项的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。

21.用于治疗癌症、神经退行性疾病或代谢性疾病的根据权利要求20的药物组合物。

22.根据权利要求21的药物组合物，其中的癌症选自急性巨核细胞白血病(AMKL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、卵巢癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤(GIST)、骨肉瘤(OS)、结直肠癌(CRC)、神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤。

23.根据权利要求21的药物组合物，其中的神经退行性疾病选自阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷顿病、唐氏综合症、精神发育迟滞和运动缺陷。

24.根据权利要求20的药物组合物在制备用于治疗癌症、神经退行性疾病或代谢性疾病的药物中的用途。

25.根据权利要求24的用途，其中的癌症选自急性巨核细胞白血病(AMKL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、卵巢癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤(GIST)、骨肉瘤(OS)、结直肠癌(CRC)、神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤。

26.根据权利要求24的用途，其中的神经退行性疾病选自阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷顿病、唐氏综合症、精神发育迟滞和运动缺陷。

27.用于治疗癌症、神经退行性疾病或代谢性疾病的根据权利要求1至17之一的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐。

28.根据权利要求1至17之一的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐在制备用于治疗癌症、神经退行性疾病或代谢性疾病的药物中的用途。

29.根据权利要求1至17任意一项的式(I)化合物与选自基因毒物、有丝分裂抑制剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂、信号通路抑制剂、磷酸酶抑制剂、细胞凋亡诱导剂和抗体的抗癌药的组合。

30.包含根据权利要求29的组合以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。

31.用于治疗癌症的根据权利要求29的组合。

32.根据权利要求29的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

33.用于治疗需要放疗的癌症的根据权利要求1至17任意一项的式(I)化合物。