本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及一种制备高纯度米诺膦酸的工艺。
背景技术：
骨质疏松症是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比例地不断减少，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍的疾病。一般分两大类，即原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。
国外统计数据表明，全球约有2亿人患有骨质疏松症，其中仅美国、西欧和日本就有7500多万人。骨质疏松症被公认为仅次于心血管疾病的第二大健康杀手。在需求的拉动下，已形成了百亿美元的市场。每年花在治疗和住院上的费用高达250亿美元，仅仅在美国，2001年与骨质疏松症相关的的医疗费用(包括住院及家庭护理)就达到了170亿美元，约合每日4700万美元。这一数字仍在上升。
我国骨质疏松症患者(包括骨量减少)已有8400万人，占总人口的6.6％，预计到2010年，潜在的骨质疏松症患者将增至1.14亿人；2025年达到1.5亿人。因骨质疏松的影响，50岁以上老人髋部骨折的发生率在南部城市为11.26/10万、在北方地区为74.6/10万，髋部骨折的平均发病年龄为67.2岁，骨量低下和骨质疏松症是导致老年人骨折主要因素。在我国一直被认为是老年人特有疾病的骨质疏松症，实际上在儿童时期就已存在。特别需要强调的是，目前医学上还未有安全而有效的根治方法，帮助已疏松的骨骼恢复原状，因此，正确认识、早期预防显得尤为重要。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明公开一种制备高纯度米诺膦酸的工艺，操作简单、通过该工艺制造出的高纯度米诺膦酸能够有效治疗骨质疏松症，避免造成髋部骨折等重大疾病。
本发明通过下述技术方案实现：
一种制备高纯度米诺膦酸的工艺，包括以下工艺步骤：
(1)以反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯为原料与2-氨基吡啶成环，生成2-(咪唑并[1,2-a]-3-基)乙酸乙酯，再水解制得2-(咪唑并[1,2-a]-3-基)乙酸；
(2)2-(咪唑并[1,2-a]-3-基)乙酸再与亚磷酸和三氯化磷反应制备得米诺膦酸粗品；
(3)米诺膦酸粗品经盐酸精制得成品。
本发明一种制备高纯度米诺膦酸的工艺，通过利用反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯为原料与2-氨基吡啶成环，再水解，添加亚磷酸和三氯化磷制得米诺膦酸粗品，将米诺膦酸粗品精制得成品，整个工艺过程操作简单，通过该工艺制造出的高纯度米诺膦酸能够有效治疗骨质疏松症，避免造成髋部骨折等重大疾病。有效提升人体健康水平。
其中，所述步骤(1)中生成2-(咪唑并[1,2-a]-3-基)乙酸乙酯的具体方法为：将2-氨基吡啶加入有机溶剂中，滴加反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯进行反应。所述有机溶剂为醇类，优选为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种。
所述步骤(1)中水解2-(咪唑并[1,2-a]-3-基)乙酸乙酯具体方法为：在含有2-(咪唑并[1,2-a]-3-基)乙酸乙酯的溶液内加入氢氧化钠进行水解。
所述步骤(2)中制备米诺膦酸粗品的具体方法为：在含有2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的溶液中加入甲苯和亚磷酸，搅拌加热反应，再滴加三氯化磷反应，冷却，得到米诺膦酸粗品。其中，加热温度为50～120℃，优选为110℃～120℃。
所述步骤(3)中精制米诺膦酸粗品得操作为：在含有米诺磷酸粗品的溶液中加入盐酸，加热回流，冷却，过滤，得到米诺磷酸成品。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
本发明一种制备高纯度米诺膦酸的工艺，通过利用反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯为原料与2-氨基吡啶成环，再水解，添加亚磷酸和三氯化磷制得米诺膦酸粗品，将米诺膦酸粗品精制得成品，整个工艺过程操作简单，通过该工艺制造出的高纯度米诺膦酸能够有效治疗骨质疏松症，避免造成髋部骨折等重大疾病。有效提升人体健康水平。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1为本发明反应流程简图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
如图1所示，本发明一种制备高纯度米诺膦酸的工艺，包括以下工艺步骤：
(1)将100g的2-氨基吡啶加入到1000g甲醇中，滴加120g反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯进行反应，约30min滴毕，加热至85±5℃反应，反应毕，冷却至室温，生成2-(咪唑并[1,2-a]-3-基)乙酸乙酯，加入1100g 10％NaOH水解，浓缩制得2-(咪唑并[1,2-a]-3-基)乙酸；
(2)在含有2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的溶液中加入1200g甲苯和150g亚磷酸，搅拌加热反应，再滴加420g三氯化磷反应，冷却，得到米诺膦酸粗品，加热温度为50～120℃。
(3)在含有米诺磷酸粗品的溶液中加入1mol/L的盐酸5000g，加热回流至全溶，趁热过滤，冷却至室温，过滤，干燥，得到米诺磷酸成品。
实施例2
本发明一种制备高纯度米诺膦酸的工艺，包括以下工艺步骤：
(1)将92g的2-氨基吡啶加入到1000g无水乙醇中，滴加110g反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯进行反应，约30min滴毕，加热至85±5℃反应，反应毕，冷却至室温，生成2-(咪唑并[1,2-a]-3-基)乙酸乙酯，加入1000g 10％NaOH水解，浓缩制得2-(咪唑并[1,2-a]-3-基)乙酸；
(2)在含有2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的溶液中加入1000g甲苯和130g亚磷酸，搅拌加热反应，再滴加380g三氯化磷反应，冷却，得到米诺膦酸粗品，加热温度为110℃～120℃；
(3)在含有米诺磷酸粗品的溶液中加入1mol/L的盐酸4600g，加热回流至全溶，趁热过滤，冷却至室温，过滤，干燥，得到米诺磷酸成品。
实施例3
本发明一种制备高纯度米诺膦酸的工艺，包括以下工艺步骤：
(1)将85g的2-氨基吡啶加入到1000g无水正丁醇中，滴加100g反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯进行反应，约30min滴毕，加热至85±5℃反应，反应毕，冷却至室温，生成2-(咪唑并[1,2-a]-3-基)乙酸乙酯，加入1000g 10％NaOH水解，浓缩制得2-(咪唑并[1,2-a]-3-基)乙酸；
(2)在含有2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的溶液中加入900g甲苯和110g亚磷酸，搅拌加热反应，再滴加350g三氯化磷反应，冷却，得到米诺膦酸粗品，加热温度为110℃～120℃；
(3)在含有米诺磷酸粗品的溶液中加入1mol/L的盐酸4500g，加热回流至全溶，趁热过滤，冷却至室温，过滤，干燥，得到米诺磷酸成品。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。