本发明涉及药物的有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸肾上腺酮的制备方法。
背景技术：
盐酸肾上腺酮的化学名称为：1-(3,4-二羟苯基)-2-甲氨基乙酮盐酸盐，是制备肾上腺素的中间体。国内的文献对盐酸肾上腺酮的合成工艺的报道甚少。由于盐酸肾上腺酮为合成肾上腺素药物的中间体，有必要对其合成工艺进行研究并优化，以有利于工业化生产。肾上腺酮的分子结构式如下：
WO 2009/004593报道了肾上腺素的合成工艺，其合成肾上腺素的中间体不是肾上腺酮，而是苄基肾上腺酮，再通过加氢催化反应制备肾上腺素。苄基肾上腺酮的结构式如下：
梁大伟、王悦秋等于2014年8月发表的文献《(-)-重酒石酸去甲肾上腺素的合成研究》中描述了盐酸去甲肾上腺酮(化学名为：4-(氨基乙酰基)-1,2-邻苯二酚盐酸盐)的合成工艺。去甲肾上腺酮的分子结构式如下：
由于肾上腺酮的分子结构式与去甲肾上腺酮、苄基肾上腺酮的分子结构式相似，因此根据合成原理可以借鉴去甲肾上腺酮和苄基基肾上腺酮的合成工艺，制备肾上腺酮。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种高纯度、高收率的肾上腺酮的制备方法，包括如下步骤：
1)氯乙酰儿茶酚和甲胺的醇溶液在相转移催化剂的作用下，反应生成肾上腺酮；
2)所述肾上腺酮与盐酸反应生成盐酸肾上腺酮。
其反应路线如下：
优选的，所述相转移催化剂为季铵盐类物质；优选为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的至少一种。
优选的，所述氯乙酰儿茶酚、甲胺、相转移催化剂的摩尔比为1：(7～11)：(0.015～0.0.03)。反应中为确保氯乙酰儿茶酚能充分反应完全且反应速率快，甲胺需过量投料。甲胺的醇溶液中的醇溶剂直接作为反应体系的溶剂，不再另外补加溶剂。
优选的，所述甲胺的醇溶液是以甲醇和/或乙醇为溶剂配制而成，优选地，所述甲胺的醇溶液中，甲胺的质量分数为28～32％。甲胺气体在甲醇、乙醇和水中均有溶解性。市场上存在甲胺的醇溶液和甲胺的水溶液两类。由于甲胺的醇溶液在反应中较甲胺的水溶液反应活性更强，更有利于反应的进行，减少杂质的生成，因此本发明优选甲胺的醇溶液。
优选的，所述步骤1)中的反应温度为20～40℃，优选为30℃。若反应温度过高，过高的温度易使反应液中的甲胺挥发，导致反应难以进行。若反应温度太低，反应慢，反应时间长，易产生杂质。上述温度范围和反应时间既保证反应的顺利进行，还可保证所需的反应速度。
优选的，所述步骤2)的具体操作为：将所述肾上腺酮进入醇类溶剂和盐酸的混合溶液中，进行成盐；优选地，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。
优选的，所述肾上腺酮与所述盐酸的物质的量之比为1.1～1.3。
优选的，成盐过程中，控制反应体系的pH为2～3。
优选的，步骤1)和2)均在惰性气体保护条件下进行。
优选的，本发明的方法包括如下步骤：
1)惰性气体保护下，氯乙酰儿茶酚和甲氨的醇溶液在相转移催化剂四丁基溴化胺或四丁基碘化铵的作用下，于20～40℃反应生成肾上腺酮；所述氯乙酰儿茶酚、甲胺、相转移催化剂的物质的量之比为1：(7～11)：(0.015～0.0.03)；所述甲胺的醇溶液中，甲胺的质量分数为28～32％；
2)惰性气体保护下，将所述肾上腺酮滴加进入醇类溶剂和盐酸的混合溶液中，进行成盐，成盐过种中，控制反应体系的pH为2～3，即得所述盐酸肾上腺素。
本发明的方法具有如下有益效果：
本反应体系中以甲胺的醇溶液代替纯净的甲胺，反应体系中不再加入其它有机溶剂。本反应体系中反应物不选择甲胺气体，而选择甲胺溶解在醇中的醇溶液，目的是增加反应物料之间的接触面积并避免采用气相(甲胺气体)和固相(氯乙酰儿茶酚)之间的反应方式，后者为非均相反应且必须采用气体的载体，反应难以进行且对设备的密闭性有较高要求。甲胺的醇溶液和不溶性固体氯乙酰儿茶酚的反应也为非均相反应体系，但相比气-固的非均相反应明显较有优势。但仍存在反应缓慢的缺点，随着反应时间的延长，杂质逐渐增加。为缩短反应时间，尽量减少杂质的产生，在反应体系中加入相转移催化剂。针对于该反应，发明人发现选择四丁基溴化胺或四丁基碘化铵效果较佳。肾上腺酮在空气中易被氧化，尤其是在与空气接触下进行反应时，反应物氯乙酰儿茶酚、产物肾上腺酮以及杂质均可以氧化，导致反应时产生的杂质较多，主成分肾上腺酮的含量低，杂质多而杂。因此，为避免较多杂质的产生，使反应在无氧的条件下进行。总之，本发明所述的方法，通过控制反应在无氧条件下进行，减少了副反应的发生，同时加入四丁基溴化胺或四丁基碘化铵作为相转移催化剂，加快了反应速度，缩短了反应时间，减少了杂质的积累，可实现高收率高纯度的盐酸肾上腺酮的制备。
本发明利用氯乙酰儿茶酚和甲胺进行甲胺化反应制备盐酸肾上腺酮，通过确定合理的反应体系以及优选工艺参数，制备得到盐酸肾上腺酮粗品的纯度(HPLC归一化)≥99.0％，收率≥80.0％。
本发明的效果是以最佳的反应体系和最优的工艺参数，无需精制，实现了高收率高纯度的盐酸肾上腺酮的制备。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例涉及一种盐酸肾上腺酮的制备方法，包括如下步骤：
1)将氯乙酰儿茶酚10g(0.054mol)、甲胺的乙醇溶液39g(含甲胺30％，0.378mol)和四丁基碘化铵0.3g(0.0008mol)一起加入到250ml三口反应瓶中，30℃搅拌使物料均匀。通入氮气置换反应瓶中的空气4次后全程通氮气，在温度30℃下反应6h，至反应液为灰绿色。停止反应，过滤，得到灰绿色固体，用无水乙醇洗涤所述灰绿色固体后抽干，得肾上腺酮的灰绿色固体潮品；
2)将肾上腺酮的灰绿色固体潮品加入乙醇和浓盐酸的混合溶液(乙醇30ml，浓盐酸9ml)进行成盐反应，搅拌，随时调节反应液的pH＝2～3，反应液始终浑浊。搅拌0.5h后，过滤，无水乙醇洗涤，得到肾上腺酮盐酸盐白色晶体，40℃鼓风烘干。
收重9.7g，摩尔收率82.6％，通过HPLC归一化法测得其纯度为99.2％。
实施例2
本实施例涉及一种盐酸肾上腺酮的制备方法，包括如下步骤：
1)将氯乙酰儿茶酚10g(0.054mol)、甲胺的乙醇溶液61.3g(含甲胺30％，0.594mol)和四丁基碘化铵0.3g(0.0008mol)一起加入到250ml三口反应瓶中，30℃搅拌使物料均匀。通入氮气置换反应瓶中的空气4次后通氮气保护，在温度30℃下反应4h。至反应液为灰绿色。停止反应，过滤，得到灰绿色固体，用无水乙醇洗涤所述灰绿色固体后抽干，得肾上腺酮；
2)将肾上腺酮的灰绿色固体潮品加入乙醇和浓盐酸的混合溶液(乙醇30ml，浓盐酸9ml)进行成盐反应，搅拌，随时调反应液的pH＝2-3，反应液始终浑浊。搅拌0.5h后，过滤，无水乙醇洗涤，得到肾上腺酮盐酸盐白色晶体，40℃鼓风烘干。
收重10.2g，摩尔收率86.9％，通过HPLC归一化法测得其纯度为99.2％。
实施例3
本实施例涉及一种盐酸肾上腺酮的制备方法，包括如下步骤：
1)将氯乙酰儿茶酚10g(0.054mol)、甲胺的乙醇溶液39g(含甲胺30％，0.378mol)和四丁基碘化铵0.6g(0.0012mol)一起加入到250ml三口反应瓶中，40℃搅拌使物料均匀。通入氮气置换反应瓶中的空气4次后通氮气保护，保温30℃下反应5h。至反应液为灰绿色。停止反应，过滤，得到灰绿色固体，用无水乙醇洗涤所述灰绿色固体后抽干，得肾上腺酮；
2)将肾上腺酮的灰绿色固体潮品加入乙醇和浓盐酸的混合溶液(乙醇30ml，浓盐酸9ml)进行成盐反应，搅拌，随时调反应液的pH＝2-3，反应液始终浑浊。搅拌0.5h后，过滤，无水乙醇洗涤，得到肾上腺酮盐酸盐白色晶体，40℃鼓风烘干。
收重9.6g，摩尔收率81.8％，通过HPLC归一化法测得其纯度为99.2％。
实施例4
与实施例1相比，其区别在于，以四丁基溴化铵作为相转移催化剂，所述步骤1)的反应需4.5h完成，所得产品的收重10.0g，摩尔收率85.2％，通过HPLC归一化法测得其纯度为99.3％。
对比例1
与实施例1相比，其区别在于，反应的过程中不添加四丁基碘化铵；所述步骤1)的反应需18h完成，所得产品的收重6.8g，摩尔收率57.9％，通过HPLC归一化法测得其纯度为90.5％。
对比例2
与实施例1相比，其区别在于，以对甲苯磺酸作为相转移催化剂，所述步骤1)的反应需16h完成，所得产品的收重7.2g，摩尔收率61.4％，通过HPLC归一化法测得其纯度为92.6％。
对比例3
与实施例1相比，其区别在于，反应的过程中不进行无氧保护；所述步骤1)的反应需12h完成，所得产品的收重7.5g，摩尔收率63.9％，通过HPLC归一化法测得其纯度为94.8％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。