本发明涉及合成领域，具体涉及一种1,2-二取代-4-喹诺酮及其合成方法。
背景技术：
喹诺酮化合物是一类重要的氮杂环化合物，含氮原子的喹诺酮化合物中氮原子将促进附接基团与生物活性位点的有利相互作用，自其发现以来，它已成为应用治疗各种感染的第一大抗菌药物。由于其具有的抗菌谱广、抗菌活性强等优点一直被应用研究于生物医药等方面。当然在材料科学中，喹诺酮类化合物也起着非常重要的作用，如发光材料、荧光材料等。其中1,2-二取代-4-喹诺酮及相关衍生化合物的合成引起了很多学者和专家的广泛关注，且有不少相关文献对其合成方法进行了报道。2009年,Robeeta Bernini等人使用铜催化剂环化反应得到了1,2-二取代-4-喹诺酮(Synthesis 2009,No,7,pp 1209-1219)，2010年，Xu Bin等人使用钯催化剂串联氨基化反应到了1,2-二取代-4-喹诺酮(Organic Letter,Vol.12,No.2,2010)，2012年，朱永明等人用查尔酮为底物通过偶联加成反应得到了1,2-二取代-4-喹诺酮(Eur.J.Org.Chem.2012,3001-3008)。
以上文献报道的合成1，2-二取代-4-喹诺酮方案中，第一个合成方案步骤繁琐且需要PdCl2(PPh)3/CuI为催化剂合成底物炔酮；第二个合成方案中虽然简化了反应步骤，但是不足之处在于使用了n-BuLi在-78℃的条件下合成底物炔酮，反应条件苛刻，存在安全隐患且增加了底物制备的成本；第三个合成方案中采用了容易制备的查尔酮为底物，然而还是需要高温回流条件下的Pd(OAc)2贵金属来催化反应进程。综上，目前的合成方法中存在步骤繁琐、条件苛刻以及需要贵金属催化剂等不足之处。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术中存在的问题，提供一种1,2-二取代-4-喹诺酮及其合成方法，反应条件温和，无需贵金属催化剂。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
包括以下步骤：
(1)取取代酰氯溶于溶剂中，再加入N-取代邻氨基苯乙酮，搅拌均匀，得到反应体系；其中取代酰氯和N-取代邻氨基苯乙酮的摩尔比为1：(1～1.1)，
(2)向反应体系中加入碱，在25～60℃反应，反应完全后通过萃取、反萃、干燥和蒸除溶剂，得到1,2-二取代-4-喹诺酮。
进一步地，得到的1,2-二取代-4-喹诺酮的结构式如下：
其中的R1和步骤(1)取代酰氯中的取代基均为乙基、环丙基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、噻吩基、邻硝基苯基、间硝基苯基或卤代苯基；R2和步骤(1)N-取代邻氨基苯乙酮中的取代基均为烯丙基、炔丙基或苯基。
进一步地，卤代苯基包括对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻碘苯基或溴苯基。
进一步地，步骤(1)中的2-碘苯甲酰氯的制备步骤具体包括：首先将取代酸加入到过量的SOCl2中回流1～3小时，再除去剩余的SOC12，得到取代酰氯。
进一步地，步骤(1)中的溶剂为四氢呋喃；步骤(1)中取代酰氯和溶剂之比为5mmol：(10～30)mL。
进一步地，步骤(1)中的N-取代邻氨基苯乙酮的制备步骤具体包括：先在冰水浴和搅拌条件下，在DMF中依次加入邻氨基苯乙酮、K2CO3和溴代化合物，在50～80℃反应22～26h，其中邻氨基苯乙酮、K2CO3和溴代化合物的摩尔比为1:1：(1.1～1.5)；反应结束后，依次进行萃取、水洗、反萃和除去溶剂，得到N-取代邻氨基苯乙酮。
进一步地，步骤(1)中搅拌10～30分钟。
进一步地，步骤(2)中加入取代酰氯摩尔量两倍以上的BuOK强碱。
进一步地，步骤(2)中反应4～8小时；步骤(2)中反应结束后使用CH2C12萃取三次，并用饱和NaCl洗涤反萃有机相，合并有机相，无水MgSO4干燥有机相。
本发明1,2-二取代-4-喹诺酮其结构式如下：
其中的R1为乙基、环丙基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、噻吩基、邻硝基苯基、间硝基苯基或卤代苯基；R2为烯丙基、炔丙基或苯基。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明1,2-二取代-4-喹诺酮的合成方法中，采用取代酰氯和N-取代邻氨基苯乙酮反应，首先N-取代邻氨基苯乙酮分子中，氮原子上的一对孤对电子对取代酰氯化合物进行亲核取代反应，得到四面体中间态，随后脱掉一份子氯化氢得到酰胺化合物。随后得到的酰胺化合物在强碱的作用下α-H离去形成碳负离子，进而进攻酰胺的羰基，脱掉一分子的水，实现克莱森缩合反应；本发明还具有以下优点：1)原料易得，制备简单，原子利用率高，产率高达92％；2)反应条件温和，不需要高温加热回流，在25～60℃反应，节约了反应过程的制备成本；3)避免了使用易燃易爆的苯乙炔及n-BuLi等原料；4)不需要贵金属催化剂，降低了成本，同时也减少了对环境的污染。
进一步地，本发明中通过取代酸制备取代酰氯，易储存且有效降低成本。
【具体实施方式】
本发明对不同取代基的化合物进行了一系列的底物拓展实验，取代酰氯和N-取代邻氨基苯乙酮，其反应方程式如下：
其中，R1可以为乙基、环丙基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、噻吩基、邻硝基苯基、间硝基苯基或卤代苯基，其中卤代苯基包括对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻碘苯基或溴苯基等；R2可以为烯丙基、炔丙基或苯基等。
本发明的步骤包括：
(1)称取取代酸24mmol放入100ml的圆底烧瓶中，加入10～40mL SOCl2后加热回流1～3小时，随后常压蒸馏除去剩余的SOC12，可采用水泵真空抽取的方法将其尽量除净，得到黄色油状液体，即取代酰氯；取代酸中的取代基同R1。
(2)在冰水浴下，搅拌加入25mL的DMF，再加入邻氨基苯乙酮30mmol，之后加入K2CO330mmol和溴代化合物33～45mmol，反应在50～80℃进行22～26h。反应时间结束后，把该反应体系倒入水中，用CH2Cl2萃取，用水洗有机相(20mL×3)，之后反萃，之后用圆底烧瓶减压旋蒸有机相，去除其中的溶剂，得到的混合物用硅胶柱分离，分离时洗脱剂用体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚的混合物；得N-取代邻氨基苯乙酮；其中溴代化合物中的取代基同R2。
(3)将制备好的取代酰氯称取5mmol溶于10～30mL事先经过无水处理的四氢呋喃(THF)中，再向体系中慢慢加入N-取代邻氨基苯乙酮5～5.5mmol，搅拌10～30分钟，用薄层色谱TLC监测反应进度，待反应完全，在继续向反应体系中加入BuOK强碱10mmol以上，优选10～20mmol；温度控制在25～60℃反应4～8小时，然后点板确认反应完全，得到最终产物。反应结束后使用CH2C12萃取三次，并用饱和NaCl洗涤反萃有机相，合并有机相，无水MgSO4干燥有机相溶液，之后采用旋转减压蒸馏除掉溶剂得到淡黄色固体喹诺酮衍生物。
本发明中，首先N-取代邻氨基苯乙酮分子中，氮原子上的一对孤对电子对取代酰氯化合物进行亲核取代反应，得到四面体中间态，随后脱掉一份子氯化氢得到酰胺化合物。随后得到的酰胺化合物在强碱的作用下α-H离去形成碳负离子，进而进攻酰胺的羰基，脱掉一分子的水，实现克莱森缩合反应；其中酰胺化合物的结构式如下：
实施例1
产物：
(1)将2-碘苯甲酸24mmol溶于12mL SOCl2中加热回流2小时，随后常压蒸馏除去剩余的SOC12，可采用水泵真空抽取的方法将其尽量除净，得到黄色油状液体，即2-碘苯甲酰氯。
(2)在冰水浴下，搅拌加入25mL的DMF，在加入邻氨基苯乙酮30mmol，之后加入30mmol的K2CO3和33mmol的烯丙基溴，反应在60℃进行24h。反应时间结束后，把该反应体系倒入水中，用CH2Cl2萃取，用水洗有机相(20mL×3)，之后反萃，之后用圆底烧瓶减压旋蒸有机相，得到的混合物用硅胶柱色谱分离，得目标产物。
(3)将制备好的2-碘苯甲酰氯称取5mmol溶于20mL事先经过无水处理的THF中，再向体系中慢慢加入邻烯丙基氨基苯乙酮5mmol，室温下搅拌10分钟，用薄层色谱TLC监测反应进度，待反应完全，在继续向反应体系中加入20mmol的BuOK强碱，在40℃反应6小时，然后点板确认反应完全，得到最终产物。反应结束后使用CH2C12萃取三次，并用饱和NaCl洗涤反萃有机相，合并有机相，无水MgSO4干燥有机相溶液，之后采用旋转减压蒸馏除掉溶剂得到淡黄色固体喹诺酮衍生物，产率为84％。
本实施例中1,2-二取代-4-喹诺酮的合成方程式：
325mg(84％)；1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ8.52-8.50(q,J＝2.6Hz,1H)7.95-7.93(d,J＝8Hz,1H)7.66-7.63(m,1H)7.51-7.48(d,J＝12Hz,1H)7.46-7.38(m,2H)7.33-7.31(t,J＝4Hz,1H)7.19-7.15(m,1H)6.16(s,1H)5.78-5.73(t,,J＝10Hz,1H)5.18-5.15(d,J＝12Hz,1H)4.90-4.86(d,J＝16Hz,1H)4.71-4.70(t,J＝2Hz,1H)4.37-4.32(q,J＝6.6Hz,1H).13C NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ177.70,155.03,140.57,140.36,139.31,132.31,131.52,130.97,129.70,128.31,127.20,126.85,123.78,118.06,116.90,112.74,98.01,50.18.
实施例2
实验中将R1取代基换成了苯基，其余步骤和实施例1一样，得黄色固体，产率为75％。产物结构式为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ8.50-8.48(q,J＝2.6Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.49-7.42(m,4H),7.41-7.36(m,3H),6.26(s,1H),5.91-8.82(m,1H),5.28-5.25(d,J＝6Hz,1H),5.00-4.95(d,J＝10Hz),4.61-4.60(t,J＝2Hz,2H).13C NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ177.49,154.76,140.97,135.70,132.30,132.18,129.63,128.10,127.01,126.72,123.62,117.85,117.00,112.92,50.75.
实施例3
产物：
实验中将R1取代基换成了乙基，其余步骤和实施例1一样，得黄色固体，产率为72％。
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ8.44-8.41(q,J＝4Hz,1H)7.59-7.58(t,J＝2Hz,1H),7.39-7.37(d,J＝8Hz,1H),7.34-7.30(t,J＝8Hz,1H),6.27(s,1H),6.03-5.96(q,J＝9.3Hz,1H)5.26-5.24(d,J＝8Hz,1H),4.94-4.89(q,J＝6Hz,1H),4.78-4.77(q,J＝1.3Hz,2H),2.72-2.66(q,J＝8Hz,2H),1.34-1.30(t,J＝5.3Hz,3H).13C NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ178.01,155.81,141.22,132.00,131.34,126.58,123.23,117.46,116.02,109.87,47.98,26.45,12.89.
实施例4
实验中将R1取代基换成了环丙基，其余步骤和实施例1一样，得黄色固体，产率为76％。
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ8.32-8.30(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.33-7.31(q,J＝2.6Hz,1H),7.24-7.20(m,1Hz),6.08(s,1H),5.97-5.96(t,J＝2Hz,1H),5.19-5.16(t,J＝6Hz,1H),4.99(s,2H),4.89-4.85(t,5.2Hz,1H),1.80-1.77(m,1H),1.01-0.99(m,1H),0.81-0.80(d,J＝2Hz,1H).13C NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ178.20,155.18,141.30,132.02,131.61,126.30,126.27,123.14,117.13,116.13,108.62,48.52,14.25,7.44.
实施例5
实验中将R1取代基换成了对甲基苯基，其余步骤和实施例1一样，得黄色固体，产率为80％。
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ8.41-8.39(d,J＝8Hz,1H)7.56-7.52(m,1H)7.42-7.39(d,J＝12Hz,1H)7.29-7.25(q,J＝5.3Hz,1H)7.22-7.16(q,J＝8Hz,4H)6.18(s,1H)5.83-5.76(m,1H)5.19-5.16(d,J＝12Hz,1H)4.91-4.86(d,J＝20Hz,1H)4.55(s,2H)2.33(s,3H).13C NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ177.13,154.71,140.67,139.42,132.50,132.15,131.82,128.94,127.65,126.62,126.22,123.20,117.39,116.85,112.53,50.43,21.04.
实施例6
实验中将R1取代基换成了对甲氧基苯基，其余步骤和实施例1一样，得黄色固体，产率为77％。
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ8.49-8.47(d,J＝8Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.48-7.46(d,J＝4Hz,1H),7.39-7.33(q,J＝6Hz,3H),6.97-6.95(d,J＝4Hz,2H),6.26(s,1H),5.92-2.85(m,1H)5.29-5.26(d,J＝6Hz,1H),5.01-4.97(d,J＝8Hz,1H),4.64-4.63(t,J＝2Hz,2H),3.86(s.3H).13C NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ177.55,160.54,154.77,141.06,132.52,132.10,129.54,128.02,126.97,126.69,123.54,117.77,117.05,113.95,113.10,55.38,50.79.
实施例7
实验中将R1取代基换成了对氯苯基，其余步骤和实施例1一样，得黄色固体，产率为92％。
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ8.46-8.44(d,J＝8Hz,1H)7.64-7.61(t,J＝6Hz,1H)7.46-7.41(t,J＝10Hz,3H)7.38-7.34(t,J＝8Hz,3H)6.20(s,1H)5.87-5.83(q,J＝8Hz,1H)5.29-5.26(d,J＝12Hz,1H)4.98-4.94(d,J＝16Hz,1H)4.58(s,3H).13C NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ177.37,153.49,140.95,135.92,134.03,132.35,132.15,129.51,128.92,126.94,126.70,123.77,117.97,116.98,112.96,50.78.
实施例8
实验中将R1取代基换成了间氟苯基，其余步骤和实施例1一样，得黄色固体，产率为88％。
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ8.488-8.481(d,J＝2.8Hz,1H)7.65-7.63(m,1H)7.51-7.49(d,J＝8Hz,2H)7.37-7.33(q,J＝5.3Hz,2H)7.257.17(m,2H).6.27-6.23(m,1H)5.80-5.76(m,1H)5.19-5.17(d,J＝8Hz,1H)4.95-4.89(t,J＝12Hz,1H)4.72-4.68(d,J＝16Hz,1H)4.54-4.49(d,J＝20Hz,1H)13C NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ177.49,160.07,157.60,148.64,140.91,132.28,131.58,130.56,127.07,126.78,124.60,123.73,117.97,116.86,116.19,115.98,113.55,50.52.
实施例9
实验中将R1取代基换成了噻吩基，其余步骤和实施例1一样，得黄色固体，产率为83％。
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ8.30-8.28(d,J＝8Hz,1H),7.90-7.88(d,J＝8Hz,1H),7.51-7.49(d,J＝8Hz,1H),7.40-7.37(t,J＝6Hz,1H),7.34-7.30(t,J＝8Hz,1H),7.14-7.13(d,J＝4Hz,1H),7.01-7.00(d,J＝4Hz,1H),6.29(s,1H),6.05-5.99(q,J＝8Hz,1H),5.38-5.35(d,J＝12Hz,1H),5.09-5.05(d,J＝16Hz,1H),4.78(s,2H).13C NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ177.34,147.80,139.47,132.62,132.53,129.10,128.29,127.36,126.80,126.02,125.51,123.52,117.88,114.31,111.21,51.24.
实施例10
实验中将R1取代基换成了间硝基苯基，其余步骤和实施例1一样，得黄色固体，产率为82％。
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ8.35-8.33(d,J＝8Hz,1H)8.30-8.27(t,J＝6Hz,2H)7.77-7.76(t,J＝2Hz,1H)7.68-7.59(m,2H)7.46-7.44(d,J＝8Hz,1H)7.35-7.31(m,1H)6.14(s,1H)5.89-5.82(m,1H)5.30-5.27(d,J＝12Hz,1H)4.97-4.92(d,J＝20Hz,1H)4.56-4.55(t,J＝2Hz,2H).13C NMR(CDCl3,400MHz,δppm):δ177.17,151.95,147.90,140.91,136.90,134.16,132.65,131.83,130.01,126.85,126.57,124.57,124.01,123.18,118.25,117.02,113.04,50.97.
实施例11
实验中将R2取代基换成了炔丙基，其余步骤和实施例2一样，得黄色固体，产率为76％。
实施例12
(1)将2-碘苯甲酸24mmol溶于10mL SOCl2中加热回流3小时，随后常压蒸馏除去剩余的SOC12，可采用水泵真空抽取的方法将其尽量除净，得到黄色油状液体，即2-碘苯甲酰氯。
(2)在冰水浴下，搅拌加入25mL的DMF，在加入邻氨基苯乙酮30mmol，之后加入30mmol的K2CO3和36mmol的烯丙基溴，反应在50℃进行22h。反应时间结束后，把该反应体系倒入水中，用CH2Cl2萃取，用水洗有机相(20mL×3)，之后反萃，之后用圆底烧瓶减压旋蒸有机相，得到的混合物用硅胶柱色谱分离，得目标产物。
(3)将制备好的2-碘苯甲酰氯称取5mmol溶于10mL事先经过无水处理的THF中，再向体系中慢慢加入邻烯丙基氨基苯乙酮5.2mmol，室温下搅拌20分钟，用薄层色谱TLC监测反应进度，待反应完全，在继续向反应体系中加入10mmol的BuOK强碱，在25℃反应8小时，然后点板确认反应完全，得到最终产物。反应结束后使用CH2C12萃取三次，并用饱和NaCl洗涤反萃有机相，合并有机相，无水MgSO4干燥有机相溶液，之后采用旋转减压蒸馏除掉溶剂得到淡黄色固体喹诺酮衍生物。
实施例13
(1)将2-碘苯甲酸24mmol溶于40mL SOCl2中加热回流1小时，随后常压蒸馏除去剩余的SOC12，可采用水泵真空抽取的方法将其尽量除净，得到黄色油状液体，即2-碘苯甲酰氯。
(2)在冰水浴下，搅拌加入25mL的DMF，在加入邻氨基苯乙酮30mmol，之后加入30mmol的K2CO3和45mmol的烯丙基溴，反应在80℃进行26h。反应时间结束后，把该反应体系倒入水中，用CH2Cl2萃取，用水洗有机相(20mL×3)，之后反萃，之后用圆底烧瓶减压旋蒸有机相，得到的混合物用硅胶柱色谱分离，得目标产物。
(3)将制备好的2-碘苯甲酰氯称取5mmol溶于30mL事先经过无水处理的THF中，再向体系中慢慢加入邻烯丙基氨基苯乙酮5.5mmol，室温下搅拌30分钟，用薄层色谱TLC监测反应进度，待反应完全，在继续向反应体系中加入15mmol的BuOK强碱，在60℃反应4小时，然后点板确认反应完全，得到最终产物。反应结束后使用CH2C12萃取三次，并用饱和NaCl洗涤反萃有机相，合并有机相，无水MgSO4干燥有机相溶液，之后采用旋转减压蒸馏除掉溶剂得到淡黄色固体喹诺酮衍生物。
对比例1
将步骤(3)中的溶剂四氢呋喃替换成EtOAc、CH3CN和DMF，测得产物的产率如下表1所示。由表1可知，除了四氢呋喃外，其他溶剂不适用于本申请反应体系。
表1不同溶剂下产物的产率
对比例2
将步骤(3)中的BuOK强碱替换成K2CO3、DBU和Cs2CO3，发现无法制出产物或者产率非常低。
本发明采用邻碘苯甲酰氯和邻烯丙基氨基苯乙酮合成1，2-二取代-4-喹诺酮，解决了现有技术中底物制备步骤繁琐、以及需要贵金属催化剂的问题，具有底物制备简单、原料易得、步骤简单、反应条件温和、无金属催化剂、优秀的产率等优点。