基于VHL配体诱导BET降解的双功能分子及其制备和应用的制作方法

技术特征：

1.如下通式所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药，

A-L-B

其中：

A是E3泛素连接酶复合体中VHL蛋白的小分子配体，结构通式如下所示：

其中：

R¹选自-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-C(CH₃)₃；

R²、R³相同或不同，分别独立地选自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO₂、-CN、-NH₂、-OH、-CH₃、-CH₂F、CHF₂、-CF₃、-CH₂D、-CHD₂、-CD₃、-CH₂CH₃；

R⁴选自-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-C(CH₃)₃；

R⁵、R⁶相同或不同，分别独立地选自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO₂、-CN、-NH₂、-OH、-CH₃、-CH₂F、CHF₂、-CF₃、-CH₂D、-CHD₂、-CD₃、-CH₂CH₃；

L是连接臂，包含非线性链、脂肪族链、芳香链、杂芳环结构链，通过共价键与A和B相连，部分连接臂结构如下通式所示：

其中：

n选自1-10之间的整数；

B是BET蛋白抑制剂或其衍生物。

2.根据权利要求1中所述的化合物如下通式(Ia)所示，

其中：

R⁷选自-H、-D、-CH₃、-CH₂F、CHF₂、-CF₃、-CH₂D、-CHD₂、-CD₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃；

R⁸、R⁹相同或不同，分别独立地选自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO₂、-CN、-NH₂、-OH、-CH₃、-CH₂F、CHF₂、-CF₃、-CH₂D、-CHD₂、-CD₃、-CH₂CH₃；

n选自1-10之间的整数。

3.根据权利要求2中所述的化合物，其中：

R⁷选自-H、-CH₃、-CH₂CH₃；

R⁸、R⁹相同或不同，分别独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH₃、-CH₂F、CHF₂、-CF₃、-CH₂D、-CHD₂、-CD₃；

n选自1-6之间的整数。

4.根据权利要求1-3中所述的化合物，其中，所述化合物为下列化合物之一或其可接受的盐、水合物或前药，

(2S，4R)-(1-((2S)-2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-2-吡咯烷甲酰胺；

(2S，4R)-(1-((2S)-2-(2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-2-吡咯烷甲酰胺；

(2S，4R)-(1-((2S)-2-(2-(2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-2-吡咯烷甲酰胺；

(2S，4R)-(1-((2S)-2-(2-(2-(2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-2-吡咯烷甲酰胺。

5.权利要求1-4中任一项所述的化合物的制备方法，由以下方法制备得到：

步骤a：化合物I与对甲苯磺酰氯反应得到化合物II；

步骤b：化合物II与叠氮钠反应得到化合物III；

步骤c：化合物III与溴乙酸叔丁酯反应得到化合物IV；

步骤d：化合物IV与三氟乙酸反应得到化合物V；

步骤e：化合物V与VHL配体反应得到化合物VI；

步骤f：化合物VII与VI反应得到通式(Ia)表示的化合物；

其中，R⁷、R⁸、R⁹和n的定义如上所述。

6.一种药物组合物包含权利要求1-4任意一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。

7.权利要求1-4中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求6所述的组合物在制备治疗或预防癌症的药物中的应用。