技术领域
本发明涉及能抑制MEK激酶的活性的一类化合物和/或药学上可接受的盐，以及作为药物用于治疗增生性疾病，如癌症和炎症。
背景技术：
增生性疾病如癌症和炎症吸引着学术界为其提供有效治疗手段。并在这方面已做出努力，识别并靶向了在增殖性疾病中发挥作用的特定机制。
促分裂原活化蛋白(MAP)激酶与许多癌症相关。MAP激酶磷酸化蛋白质的特定丝/苏氨酸残基，多种细胞外信号刺激(例如有丝分裂和生长因子)激活这种磷酸化作用，并在细胞内发挥作用。MAP激酶的激活调节细胞的许多生理功能如细胞生长，存活，调亡，分化，增殖和基因表达(Pearson，G.et al.，Endocr.Rev.，2001，153-183)。
生长因子和其受体酪氨酸激酶结合可激活MAP激酶通路，促进RAS和RAF开始磷酸化级联反应使得MEKs激活ERKs。磷酸化的ERK作用于一些核转录因子诱导细胞生存和增殖必须的基因表达(Sebolt，J.S.；Herrera，R.Nature Rev.Can.2004，937-947)。
MAP激酶磷酸化的唯一已知底物是ERK1和ERK2，使MEK成为一个具有吸引力的治疗靶点。在胰腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌和卵巢癌原发性肿瘤样品中均发现MEK/ERK组成型激活。
此外，除了它们作为潜在的抗肿瘤药物，MEK抑制剂被认为对抗炎症治疗(Biochem Biophy.Res.Com.，2000，268：647)，中风(J.Pharmacal.Exp.Ther.2003，304：172)和疼痛(J.Neurosci.2002，22：478，2002)有潜在作用。
因此，MEK-ERK信号转导通路是一个有吸引力的靶向治疗通路。因此，亟需开发在药物效应强度、稳定性、毒性、药代动力学和药效学特性方面更具优势的MEK抑制剂用于增生性疾病如癌症和炎症的治疗。因此本发明提供了一类MEK抑制剂。
技术实现要素：
本发明提供至少一个式(I)所示的化合物：
和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中
Z1和Z2独立选自C和N；
部分为
R1，R2和R5独立选自：
氢，
卤素，
CN，
硝基，
NH2，
(CH2)m-Q，
C1-6烷基，
C2-6烯基，
C2-6炔基，
C3-10环烷基，和
其中每个C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基和C3-10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个独立选自R7的取代基取代；
Q独立选自：
芳基，
杂芳基，
C3-10环烷基，和
杂环基，
其中每个芳基，杂芳基，C3-10环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个独立选自R8的取代基取代；
R3，R4和R6选自：
氢，
卤素，
CN，
硝基，
C1-6烷基，
C2-6烯基，和
C2-6炔基，
其中每个C1-6烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基，是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个独立选自R7的取代基取代；
每个R7独立选自：
卤素，
CN，
硝基，
C(＝O)Rb，
C(＝O)ORb，
C(＝O)NRaRa，
C(＝NRa)NRaRa，
ORa，
OC(＝O)Rb，
OC(＝O)NRaRa，
OC1-6烷基N(Ra)C(＝O)ORb，
OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，
OC2-6烷基NRaRa，
OC2-6烷基ORa，
SRa，
S(＝O)Rb，
S(＝O)2Rb，
S(＝O)2NRaRa，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，
(CRcRc)nNRaRa，
N(Ra)C(＝O)Rb，
N(Ra)C(＝O)ORb，
N(Ra)C(＝O)NRaRa，
N(Ra)C(NRa)NRaRa，
N(Ra)S(＝O)2Rb，
N(Ra)S(＝O)2NRaRa，
NRaC2-6烷基NRaRa，
NRaC2-6烷基ORa，
(CRcRc)nC4-8杂环基，
(CRcRc)n芳基，
(CRcRc)n杂芳基，
(CRcRc)nO(CRcRc)n芳基，
(CRcRc)nC3-8环烷基，
(CRcRc)nC4-8杂环基，
(CRcRc)nO(CRcRc)nCF3，
(CRcRc)nN(CRcRc)nORa，
(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)n芳基，
(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)n杂芳基，
(CRcRc)nO(CRcRc)n杂芳基，
C1-6烷基，
C2-6烯基，和
C2-6炔基，
其中每个C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，C3-8环烷基和C4-8杂环基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个取代基取代，取代基独立选自：
卤素，
氧，
C1-6烷基，
CN，
硝基，
C(＝O)Rb，
C(＝O)ORb，
C(＝O)NRaRa，
C(NRa)NRaRa，
ORa，
OC(＝O)Rb，
OC(＝O)NRaRa，
OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，
OC2-6烷基NRaRa，
OC2-6烷基ORa，
SRa，
S(＝O)Rb，
S(＝O)2Rb，
S(＝O)2NRaRa，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，
NRaRa，
N(Ra)C(＝O)Rb，
N(Ra)C(＝O)ORb，
N(Ra)C(＝O)NRaRa，
N(Ra)C(＝NRa)NRaRa，
N(Ra)S(＝O)2Rb，
N(Ra)S(＝O)2NRaRa，
NRaC2-6烷基NRaRa，
NRaC2-6烷基ORa，
N(Ra)(CRaRa)n-Y，
(CRaRa)n-Y，
(CRaRa)nC3-8环烷基，和
(CRaRa)nORa，
每个R8独立选自：
卤素，
氧，
OCHF2，
OCF3，
CN，
硝基，
C(＝O)Rb，
C(＝O)ORb，
C(＝O)NRaRa，
C(＝NRa)NRaRa，
ORa，
OC(＝O)Rb，
OC(＝O)NRaRa，
OC1-6烷基N(Ra)C(＝O)ORb，
OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，
OC2-6烷基NRaRa，
OC2-6烷基ORa，
SRa，
S(＝O)Rb，
S(＝O)2Rb，
S(＝O)2NRaRa，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，
NRaRa，
N(Ra)C(＝O)Rb，
N(Ra)C(＝O)ORb，
N(Ra)C(＝O)NRaRa，
N(Ra)C(＝NRa)NRaRa，
N(Ra)S(＝O)2Rb，
N(Ra)S(＝O)2NRaRa，
NRaC2-6烷基NRaRa，
NRaC2-6烷基ORa，
C1-6烷基，
C2-6烯基，和
C2-6炔基，
其中每个C1-6烷基，C2-6烯基和C2-6炔基是未被取代的或被至少一个取代基取代，如1，2，3或4个取代基取代，取代基独立选自：
卤素，
CN，
硝基，
C(＝O)Rb，
C(＝O)ORb，
C(＝O)NRaRa，
C(＝NRa)NRaRa，
ORa，
OC(＝O)Rb，
OC(＝O)NRaRa，
OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，
OC2-6烷基NRaRa，
OC2-6烷基ORa，
SRa，
S(＝O)Rb，
S(＝O)2Rb，
S(＝O)2NRaRa，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，
NRaRa，
N(Ra)C(＝O)Rb，
N(Ra)C(＝O)ORb，
N(Ra)C(＝O)NRaRa，
N(Ra)C(＝NRa)NRaRa，
N(Ra)S(＝O)2Rb，
N(Ra)S(＝O)2NRaRa，
NRaC2-6烷基NRaRa，
NRaC2-6烷基ORa，
N(Ra)(CRaRa)n-Y，
(CRaRa)n-Y，和
(CRaRa)nORa；
每个Ra独立选自氢和Rb；
每个Rb独立选自：
C1-6烷基，
C2-6烯基，
C2-6炔基，
芳基，
杂芳基，
C3-8环烷基，和
C4-8杂环基，
其中每个C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，C3-8环烷基，和C4-8杂环基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个取代基取代，取代基独立选自：
卤素，
CN，
OH，
S(＝O)2Rb，
OC2-6烷基ORa，
C1-4烷基，
C1-3卤代烷基，
OC1-4烷基，
NH2，和
NRaRa；
或Ra和Rb一起连同与它们相连的碳原子和/或杂原子形成一个含0，1，2或3个杂原子的4-10元环，其中杂原子独立选自硫和氮；
每个Rc独立选自：
氢，
ORa，
NRaRa，
C1-6烷基，和
CRcRc可以形成一个C3-8环烷基；
Y选自：
芳基，
杂芳基，
C3-10环烷基，和
杂环基，
其中每个芳基，杂芳基，C3-10环烷基，和杂环基是未被取代的或被至少一个取代基取代，如1，2，3或4个取代基取代，取代基独立选自：
C1-8烷基，
C2-6烯基，
C2-6炔基，
C1-4卤代烷基，
卤素，
CN，
硝基，
C(＝O)Rb，
C(＝O)ORb，
C(＝O)NRaRa，
C(NRa)NRaRa，
ORa，
OC(＝O)Rb，
OC(＝O)NRaRa，
OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，
OC2-6烷基NRaRa，
OC2-6烷基ORa，
SRa，
S(＝O)Rb，
S(＝O)2Rb，
S(＝O)2NRaRa，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，
NRaRa，
N(Ra)C(＝O)Rb，
N(Ra)C(＝O)ORb，
N(Ra)C(＝O)NRaRa，
N(Ra)C(＝NRa)NRaRa，
N(Ra)S(＝O)2Rb，
N(Ra)S(＝O)2NRaRa，
NRaC2-6烷基NRaRa，和
NRaC2-6烷基ORa；
每个m选自0，1，2，3和4，
每个n独立选自0，1，2和3。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包括至少一个式(I)化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，和至少一个药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供用于调节MEK的方法，该方法包括对有需要的系统或个体给予治疗有效量的至少一个式(I)化合物和/或至少一个药学上可接受的盐或药学组合物，从而调节MEK。
另一方面，本发明还提供了治疗、改善或预防对抑制MEK响应的病症的方法，包括给予有需要的系统或个体有效量的至少一个式(I)化合物和/或至少一个药学上可接受的盐或药学组合物，或与另一治疗药物联合使用，治疗上述病症。
或者，本发明提供了至少一个式(I)化合物和/或至少一个药学上可接受的盐用于制造治疗MEK介导病症的药物的用途。在特定实施例中，所述化合物可单独或与另一治疗药物联合使用治疗MEK介导病症，其中所述病症为自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖紊乱。
此外，本发明提供了治疗细胞增殖性病症的方法，该方法包括给予有需要的系统或个体有效量的至少一个式(I)化合物和/或至少一个药学上可接受的盐或药学组合物，或与另一治疗药物联合使用，治疗上述病症。
或者，本发明提供了至少一个式(I)化合物和/或至少一个药学上可接受的盐用于制造治疗细胞增殖性病症的药物的用途。在特定实施例中，所述化合物可单独或与另一治疗药物联合使用治疗细胞增殖性病症，其中所述病症包括但不限于淋巴瘤，骨肉瘤，黑素瘤，或乳腺，肾，前列腺，结肠直肠，甲状腺，卵巢，胰腺，神经元，肺，子宫或胃肠道肿瘤。
在使用本发明所述化合物的上述方法中，至少一个式(I)化合物和/或至少一个药学上可接受的盐可被用于由细胞或组织构成的系统，或哺乳动物，如人或动物受试者。
此处所用的术语定义如下：
“烷基”是指具有特定碳原子数的分支和直链饱和脂肪族烃基团。除另有注明外，“烷基”是指C1-C6烷基。例如，“C1-C6烷基”中的“C1-C6”指的是有1、2、3、4、5或6个碳原子的直线或分枝排列的基团。例如，“C1-8烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。
“卤代烷基”是指具有特定碳原子数的分支和直链饱和脂肪族烃基团且至少被一种独立选自氟，氯，溴，碘的卤素取代。除乃有注明外，“卤代烷基”是指C1-C6卤代烷基。例如，“C1-C4卤代烷基”中的“C1-C4”指的是有1、2、3或4个碳原子的直线或分枝排列的基团且至少被一种独立选自氟，氯，溴，碘的卤素取代。
“环烷基”是指具有特定碳原子数的饱和脂肪族环状烃基团。除另有注明外，“环烷基”是指C3-10环烷基。例如，“环烷基”包括但不限于环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、和环己基等。
“烯基”是指含有2-10个碳原子且至少有一个碳碳双键的非芳香直线、分支或环状烃基。在一些实施例中，存在1个碳碳双键，多达4个非芳香性的碳碳双键也可能存在。因此，“C2-6烯基”是指含有2-6个碳原子的烯基。烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基中的直线、分枝或环状部分可能含有双键，且若标明取代烯基表示其可能被取代。
“炔基”是指含有2-10个碳原子且至少一个碳碳三键的直线、分枝或环状烃基。在一些实施例中，可存在3个碳碳三键。因此，“C2-6炔基”指含有2-6个碳原子的炔基。炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直线、分枝或环状部分可能含有三键，若标明取代炔基表示其可能被取代。
“芳基”包括：5元和6元芳香碳环，例如苯基；至少有一个芳香碳环的双环，例如萘基、2，3-二氢化茚基和1，2，3，4-四氢喹啉基和至少有一个芳香碳环的三环，例如芴基。若芳基取代基为二环或三环且其中至少有一环为非芳香环，那么应认为是通过芳环联接。
例如，芳基包括5元和6元芳香碳环，这些芳香碳环与含有一个或多个选自N，O和S的杂原子的5-7元杂环稠合，条件是联接位点是芳香碳环。由取代的苯类衍生物形成的且在环原子上存在自由价电子的二价自由基，被命名为取代的亚苯基自由基。衍生自一价多环烃自由基的其名字以“-基”结尾的二价自由基，其是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，其名称为在单价自由基名字加上“-亚(-idene)”，例如，有两个连接位点的萘基就被称为亚萘基。然而芳基的定义不包含杂芳基，也不与之重叠，单独定义如下。因此，如果一个或多个芳香碳环与杂环的芳环稠合，所形成的环系应被认为是此处定义的杂芳基，而不是芳基。
“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
“杂芳基”是指
5元到8元的芳香单环，该环含有选自N，O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子；
8元到-12元双环，该环含有选自N，O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中；和
11元到14元三环。该环含有选自N，O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中。
当杂芳基中S和O的总数大于1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基中S和O的总数不大于2。在一些实施例中，杂芳基中S和O的总数不大于1。
杂芳基的例子包括但不限于(连接位点的编号优先，指定为1位)2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2，3-吡嗪基，3，4-吡嗪基，2，4-嘧啶基，3，5-嘧啶基，1-吡唑基，2，3-吡唑基，2，4-咪唑啉基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，噻二唑基，四唑基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并咪唑啉基，二氢吲哚基，哒嗪基，三唑基，喹啉基，吡唑基和5，6，7，8-四氢异喹啉基。
进一步地，杂芳基包括但不限于吡咯基，异噻唑基，三嗪基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，苯并三氮唑基，喹喔啉基和异喹啉基。根据下面对杂环基的定义，“杂芳基”包括含氮杂芳基的N氧化衍生物。
一价杂芳基自由基的命名以“-基”结尾，其衍生的二价自由基的就是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，该二价自由基的命名系在一价自由基的名称加上“-亚(-idene)”，例如：有两个连接位点的吡啶基被称为吡啶亚基。杂芳基的定义不包含如上定义的芳基，也不与之重叠。
若杂芳基的取代基为二环或三环，并且其中至少一环为非芳香性的或不含杂原子，那么通常认为分别是通过芳香环或含杂原子的环联接的。
“杂环”(和由此衍变的如“杂环的”或“杂环基”)泛指单一的环状脂肪烃，通常有3至7个环原子，至少含2个碳原子，此外还含有1-3个独立地选自O，S，N的杂原子，亦指含有至少一个上述杂原子的组合。“杂环”亦指与5元和6元芳香碳环稠合的含有一个或多个选自N，O和S的杂原子的5元到7元杂环，条件是连接位点在杂环上。杂环可以是饱和的或含有一到多个双键(即部分不饱和)。杂环可以被氧代(oxo)取代。杂环上的碳原子或杂原子均可是联接位点，前提是形成一个稳定的结构。当杂环上有取代基时，该取代基可以和杂环上的任何杂原子或碳原子连接，前提是形成一个稳定的化学结构。此处所述的杂环与杂芳基定义不重叠。
杂环的例子包括(连按位点优先排序为1)：1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，2，4-咪唑烷基，2，3-吡唑烷酮基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基和2，5-哌嗪基。也包括2-吗啉基和3-吗啉基(氧原子位置编号优先为1)。含取代基的杂环也包括被一个或多个氧代取代的环系，如哌啶基-N-氧化物，吗啉基-N-氧化物，1-氧代-1-硫代吗啉基和1，1-二氧代-1-硫代吗啉基。
此处所用的“杂环基烷基”是指杂环基取代的烷基。当使用“杂环基C1-6烷基”时，其中“C1-6”是指烷基部分而不是杂环基部分的碳原子数。
为避免歧义，例如：当提到烷基，环烷基，杂环基烷基，芳基，和/或其杂芳基取代时，其意是指每个这些基团单独地取代，或是指这些基团混合取代。亦即：如果R1是芳烷基，芳基部分可为未被取代的或被至少一个，如1个，2个，3个或4个独自选自R8的取代基取代，烷基部分也可为未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个独自选自R7的取代基。
“药学上可接受的盐”，是指与药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制成的盐。无机碱的盐可以选自，例如：铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌盐。进一步，药学上可接受的无机碱的盐可选自铵，钙，镁，钾，钠盐。在固体盐中可能存在一个或多个晶体结构，也有可能存在水合物的形式。药学上可接受的有机无毒碱的盐可选自，例如：伯胺，仲胺和叔胺盐，取代胺包括自然存在的取代胺，环胺，碱性离子交换树脂，如精氨酸，甜菜碱，咖啡碱，胆碱，N，N-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡萄糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，海巴明胺，异丙胺，赖氨酸，甲葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇。
当本专利所指化合物是碱时，需要与至少一种药学上可接受的无毒酸制备其盐，这些酸选自无机和有机酸。例如，选自醋酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烷磺酸，富马酸，葡萄糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲烷磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸。在一些实施例中，可选择这些酸，例如：柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸，富马酸，酒石酸。
“保护基”(Pg)是指一类用于与化合物上其它官能团反应而阻隔或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是指联接在氨基上阻隔或保护化合物上氨基官能团的取代基。适合的氨基保护基团包括乙酰基、三氟基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc)。同样，“羟基保护基”是指一类羟基取代基可有效阻挡或保护羟基功能。适当的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指一类羧基取代基能有效阻挡或保护羧基的功能。常用羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰乙基，2-(三甲硅基)乙基，2-(三甲硅基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰胺)乙基，2-(对硝基苯硫基)乙基，2-(二苯基膦)-乙基，硝基乙基等。对于保护基的一般描述和使用说明，见参考文献：T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
“给予”或“给药”至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐是指为需要治疗的个体提供至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
“有效剂量”是指至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐能够引起细胞、组织、系统、动物或人类出现可被研充人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生物学或医学反应的剂量。
“组合物”包括：包含特定量的特定成分的产品，以及任何直接或间接这些特定量的特定成分的组合而成的产品。药学组合物包含：包含有效成分和作为载体的惰性成分的产品，以及任何两个或两个以上的成分直接或间接，通过组合、复合或聚集而制成的产品，或通过一个或更多的成分分解产生的产品，或通过一个或更多的成分发生其他类型反应或相互作用产生的产品。
“药学可接受”是指与制剂中的其它组分相容，并且对服用者无不可接受的毒害。
在一个方面，本发明提供至少一个式(I)所示的化合物：
和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中
Z1和Z2独立选自碳和氮；
部分为
R1，R2和R5独立选自：
氢，
卤素，
CN，
硝基，
NH2，
(CH2)m-Q，
C1-6烷基，
C2-6烯基，
C2-6炔基，
C3-10环烷基，和
其中每个C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基和C3-10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个独立选自R7的取代基取代；
Q独立选自：
芳基，
杂芳基，
C3-10环烷基，和
杂环基，
其中每个芳基，杂芳基，C3-10环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个独立选自R8的取代基取代；
R3，R4和R6选自：
氢，
卤素，
CN，
硝基，
C1-6烷基，
C2-6烯基，和
C2-6炔基，
其中每个C1-6烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基，是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个独立选自R7的取代基取代；
每个R7独立选自：
卤素，
CN，
硝基，
C(＝O)Rb，
C(＝O)ORb，
C(＝O)NRaRa，
C(＝NRa)NRaRa，
ORa，
OC(＝O)Rb，
OC(＝O)NRaRa，
OC1-6烷基N(Ra)C(＝O)ORb，
OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，
OC2-6烷基NRaRa，
OC2-6烷基ORa，
SRa，
S(＝O)Rb，
S(＝O)2Rb，
S(＝O)2NRaRa，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，
(CRcRc)nNRaRa，
N(Ra)C(＝O)Rb，
N(Ra)C(＝O)ORb，
N(Ra)C(＝O)NRaRa，
N(Ra)C(NRa)NRaRa，
N(Ra)S(＝O)2Rb，
N(Ra)S(＝O)2NRaRa，
NRaC2-6烷基NRaRa，
NRaC2-6烷基ORa，
(CRcRc)nC4-8杂环基，
(CRcRc)n芳基，
(CRcRc)n杂芳基，
(CRcRc)nO(CRcRc)n芳基，
(CRcRc)nC3-8环烷基，
(CRcRc)nC4-8杂环基，
(CRcRc)nO(CRcRc)nCF3，
(CRcRc)nN(CRcRc)nORa，
(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)n芳基，
(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)n杂芳基，
(CRcRc)nO(CRcRc)n杂芳基，
C1-6烷基，
C2-6烯基，和
C2-6炔基，
其中每个C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，C3-8环烷基和C4-8杂环基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个取代基取代，取代基独立选自：
卤素，
氧，
C1-6烷基，
CN，
硝基，
C(＝O)Rb，
C(＝O)ORb，
C(＝O)NRaRa，
C(NRa)NRaRa，
ORa，
OC(＝O)Rb，
OC(＝O)NRaRa，
OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，
OC2-6烷基NRaRa，
OC2-6烷基ORa，
SRa，
S(＝O)Rb，
S(＝O)2Rb，
S(＝O)2NRaRa，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，
NRaRa，
N(Ra)C(＝O)Rb，
N(Ra)C(＝O)ORb，
N(Ra)C(＝O)NRaRa，
N(Ra)C(＝NRa)NRaRa，
N(Ra)S(＝O)2Rb，
N(Ra)S(＝O)2NRaRa，
NRaC2-6烷基NRaRa，
NRaC2-6烷基ORa，
N(Ra)(CRaRa)n-Y，
(CRaRa)n-Y，
(CRaRa)nC3-8环烷基，和
(CRaRa)nORa，
每个R8独立选自：
卤素，
氧，
OCHF2，
OCF3，
CN，
硝基，
C(＝O)Rb，
C(＝O)ORb，
C(＝O)NRaRa，
C(＝NRa)NRaRa，
ORa，
OC(＝O)Rb，
OC(＝O)NRaRa，
OC1-6烷基N(Ra)C(＝O)ORb，
OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，
OC2-6烷基NRaRa，
OC2-6烷基ORa，
SRa，
S(＝O)Rb，
S(＝O)2Rb，
S(＝O)2NRaRa，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，
NRaRa，
N(Ra)C(＝O)Rb，
N(Ra)C(＝O)ORb，
N(Ra)C(＝O)NRaRa，
N(Ra)C(＝NRa)NRaRa，
N(Ra)S(＝O)2Rb，
N(Ra)S(＝O)2NRaRa，
NRaC2-6烷基NRaRa，
NRaC2-6烷基ORa，
C1-6烷基，
C2-6烯基，和
C2-6炔基，
其中每个C1-6烷基，C2-6烯基和C2-6炔基是未被取代的或被至少一个取代基取代，如1，2，3或4个取代基取代，取代基独立选自：
卤素，
CN，
硝基，
C(＝O)Rb，
C(＝O)ORb，
C(＝O)NRaRa，
C(＝NRa)NRaRa，
ORa，
OC(＝O)Rb，
OC(＝O)NRaRa，
OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，
OC2-6烷基NRaRa，
OC2-6烷基ORa，
SRa，
S(＝O)Rb，
S(＝O)2Rb，
S(＝O)2NRaRa，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，
NRaRa，
N(Ra)C(＝O)Rb，
N(Ra)C(＝O)ORb，
N(Ra)C(＝O)NRaRa，
N(Ra)C(＝NRa)NRaRa，
N(Ra)S(＝O)2Rb，
N(Ra)S(＝O)2NRaRa，
NRaC2-6烷基NRaRa，
NRaC2-6烷基ORa，
N(Ra)(CRaRa)n-Y，
(CRaRa)n-Y，和
(CRaRa)nORa；
每个Ra独立选自氢和Rb；
每个Rb独立选自：
C1-6烷基，
C2-6烯基，
C2-6炔基，
芳基，
杂芳基，
C3-8环烷基，和
C4-8杂环基，
其中每个C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，C3-8环烷基，和C4-8杂环基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个取代基取代，取代基独立选自：
卤素，
CN，
OH，
S(＝O)2Rb，
OC2-6烷基ORa，
C1-4烷基，
C1-3卤代烷基，
OC1-4烷基，
NH2，和
NRaRa；
或Ra和Rb一起连同与它们相连的碳原子和/或杂原子形成一个含0，1，2或3个杂原子的4-10元环，其中杂原子独立选自硫和氮；
每个Rc独立选自：
氢，
ORa，
NRaRa，
C1-6烷基，和
CRcRc可以形成一个C3-8环烷基；
Y选自：
芳基，
杂芳基，
C3-10环烷基，和
杂环基，
其中每个芳基，杂芳基，C3-10环烷基，和杂环基是未被取代的或被至少一个取代基取代，如1，2，3或4个取代基取代，取代基独立选自：
C1-8烷基，
C2-6烯基，
C2-6炔基，
C1-4卤代烷基，
卤素，
CN，
硝基，
C(＝O)Rb，
C(＝O)ORb，
C(＝O)NRaRa，
C(NRa)NRaRa，
ORa，
OC(＝O)Rb，
OC(＝O)NRaRa，
OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，
OC2-6烷基NRaRa，
OC2-6烷基ORa，
SRa，
S(＝O)Rb，
S(＝O)2Rb，
S(＝O)2NRaRa，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，
S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，
NRaRa，
N(Ra)C(＝O)Rb，
N(Ra)C(＝O)ORb，
N(Ra)C(＝O)NRaRa，
N(Ra)C(＝NRa)NRaRa，
N(Ra)S(＝O)2Rb，
N(Ra)S(＝O)2NRaRa，
NRaC2-6烷基NRaRa，和
NRaC2-6烷基ORa；
每个m选自0，1，2，3和4，
每个n独立选自0，1，2和3。
在一些实施例中，
部分为
在一些实施例中，R6是氢。
在一些实施例中，R1选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基和C3-10环烷基，其中每个烷基，烯基和环烷基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个独立选自卤素和ORa的取代基取代，其中Ra独立选自氢和C1-6烷基。
在一些实施例中，R1是甲基，乙基，丙基，异丙基，烯丙基或环丙基，每个基团独立的未被取代或被至少一个取代基，如1，2，3或4个独立选自卤素和ORa的取代基取代，其中Ra独立选自氢和C1-6烷基。在一些实施例中，R1是甲基，乙基，丙基，异丙基，烯丙基或环丙基，每个基团独立的未被取代或被至少一个取代基，如1，2，3或4个独立选自卤素和ORa的取代基取代，其中Ra独立选自氢和甲基。在一些实施例中，R1是甲基，乙基，丙基，异丙基，烯丙基，环丙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，3-二羟丙基，或2-甲氧乙基。
在一些实施例中，R2独立选自氢，卤素，CN，-(CH2)m-Q，C1-6烷基或C3-8环烷基，其中烷基和环烷基独立的未被取代或被至少一个取代基，如1，2，3或4个独立选自R7的取代基取代，R7如前所述。
在一些实施例中，R2独立选自-(CH2)m-Q，其中m是0，Q选自芳基和杂环基，其中芳基和杂环基是未被取代的或被至少一个取代基取代，如1，2，3或4个独立选自R8的取代基，R8如前所述。
在一些实施例中，R2独立选自-(CH2)m-Q，其中m是0，Q选自芳基，其中芳基是未被取代的或被至少一个取代基，如1，2，3或4个独立选自R8的取代基取代，R8如前所述。
在一些实施例中，R2独立选自-(CH2)m-Q，其中m是0，Q是未被取代的或被至少一个取代基，如1，2，3或4个独立选自R8的取代基取代的苯基，R8如前所述。
在一些实施例中，R2独立选自-(CH2)m-Q，其中m是0，Q是未被取代的或被至少一个取代基，如1，2，3或4个独立选自R8的取代基取代的苯基；其中R8独立选自NRaRa，N(Ra)C(＝O)Rb，N(Ra)C(＝O)ORb，N(Ra)C(＝O)NRaRa，N(Ra)S(＝O)2Rb，N(Ra)S(＝O)2NRaRa，Ra和Rb如前所述。
在一些实施例中，R2独立选自-(CH2)m-Q，其中m是0，Q是未被取代的或被至少一个取代基，如1，2，3或4个独立选自R8的取代基取代的苯基；其中R8独立选自N(Ra)C(＝O)Rb，N(Ra)S(＝O)2Rb，Ra和Rb如前所述。在一些实施例中，R2独立选自-(CH2)m-Q，其中m是0，Q是未被取代的或被至少一个取代基，如1，2，3或4个独立选自R8的取代基取代的苯基；其中R8独立选自N(Ra)C(＝O)Rb，N(Ra)S(＝O)2Rb，其中Ra是氢或甲基，和Rb独立选自甲基，乙基，异丙基和环丙基。
在一些实施例中，R2独立选自-(CH2)m-Q，其中m是0，Q是未被取代的或被至少一个取代基，如1，2，3或4个独立选自R8的取代基取代的苯基；其中R8独立选自N(Ra)C(＝O)Rb，N(Ra)S(＝O)2Rb，其中Ra和Rb一起连同与它们相连的碳原子和/或杂原子形成一个含0，1，2或3杂原子的5-6元环，其中杂原子独立选自硫和氮。在一些实施例中，Q是未被取代的或被至少一个取代基，如1，2，3或4个独立选自R8的取代基取代的苯基；其中R8独立选自2-氧代吡咯烷-1-基和1，1-二氧代异噻唑啉-2-基。
在一些实施例中，R3为C1-6烷基。
在一些实施例中，R3为甲基。
在一些实施例中，R4独立选自氢，卤素，CN和C1-6烷基。
在一些实施例中，R4独立选自卤素和甲基。
在一些实施例中，R4是氟或氯。
在一些实施例中，R5是-(CH2)m-Q，其中m和Q如前所述。
在一些实施例中，R5是-(CH2)m-Q，其中m是0，Q如前所述。
在一些实施例中，R5是-(CH2)m-Q，其中m为0，Q是未被取代的或被至少一个取代基，如1，2，3或4个独立选自R8的取代基取代的芳基。
在一些实施例中，R5是-(CH2)m-Q，其中m为0，Q是未被取代的或被至少一个取代基，如1，2，3或4个独立选自卤素的取代基取代的苯基。
在一些实施例中，R5是2-氟-4-碘苯基或4-溴-2-氟苯基。
至少一个化合物选自：
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺，
N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙酰胺，
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)异丁酰胺，
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基甲酰胺，
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)甲烷磺酰胺，
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙烷磺酰胺，
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙基-2-磺酰胺；
N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，
N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺，
N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙酰胺，
N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)异丁酰胺，
N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基甲酰胺，
N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)甲烷磺酰胺，
N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙烷磺酰胺，
N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙基-2-磺酰胺，
N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，
N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-6-丙基-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，
N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-(2-甲氧乙基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，
N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-(2-氟乙基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，
N-(3-(6-(2，2-二氟乙基)-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，
N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1，6-二甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺，
N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1，6-二甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)甲烷磺酰胺，
N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1，6-二甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，
N-(3-(6-乙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺)，
N-(3-(6-乙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)甲烷磺酰胺，
N-(3-(6-乙基-3-氟-4-(2-氟代-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙基-2-磺酰胺，
N-(3-(6-乙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，
N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺，
N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙酰胺，
N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基甲酰胺，
N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)甲烷磺酰胺，
N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙烷磺酰胺，
N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙基-2-磺酰胺，
N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，
N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)异丁酰胺，
N-(3-(6-烯丙基-4-(4-溴-2-氟苯胺)-3-氟-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺，
N-(3-(6-烯丙基-4-(4-溴-2-氟苯胺)-3-氟-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)甲烷磺酰胺，
N-(3-(6-烯丙基-3-氯-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺，
N-(3-(3-氯-6-(2，3-二羟基丙基-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺，
N-(3-(6-(2，3-二羟基丙基)-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺，
N-(3-(6-(2，3-二羟基丙基)-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙酰胺，
N-(3-(6-(2，3-二羟基丙基)-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基甲酰胺，
N-(3-(6-(2，3-二羟基丙基)-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)甲烷磺酰胺，
N-(3-(6-(2，3-二羟基丙基)-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙烷磺酰胺，
N-(3-(6-(2，3-二羟基丙基)-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，
N-(3-(6-(2，3-二羟基丙基)-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)-N-甲基丙烷-2-磺酰胺，
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)-N-甲基环丙磺酰胺，
N-(3-(3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1，6-二甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，
N-(3-(3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1，6-二甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)-N-甲基丙烷-2-磺酰胺，
N-(3-(3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1，6-二甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)-N-甲基环丙磺酰胺，
6-环丙基-3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-8-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1H，6H)-二酮，
3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1，6-二甲基-8-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1H，6H)-二酮，
6-环丙基-8-(3-(1，1-二氧代异噻唑啉-2-基)苯基)-3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1H，6H)-二酮，
8-(3-(1，1-二氧代异噻唑啉-2-基)苯基)-3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1，6-二甲基吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1H，6H)-二酮。
值得注意的是，本发明的化合物可能为药学上可接受的盐形式。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，该组合物包括作为活性成分的任意一个上述实施例和变型的化合物。在一个特定的变型中，该组合物是适合于口服给药的固体制剂。在另一个特定的变型中，该组合物是适于口服给药的液体制剂。在另一个特定的变型中，该组合物是片剂。在又一个特定的变型中，组合物是适用于非肠道给药的液体制剂。
另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，该组合物包括任意一个上述实施例和变型的化合物，其中组合物适于不同的给药途径，包括口服，胃肠外，腹膜腔内，静脉内，动脉内，透皮，舌下，肌内，直肠，颊，鼻内，脂质体，经由吸入，阴道，眼内，经由局部递送(例如通过导管或支架)，皮下注射，脂肪内注射，关节内注射和鞘内注
另一个方面，本发明涉及一种药盒(kit)，该药盒包括任意一个上述实施例和变型的化合物，以及包括一个或多个成分信息的使用说明，包括适宜服用组合物的疾病状态介绍、组合物储存信息、给药信息以及如何使用该组合物的说明。在一个特定的变型中，该药盒包括化合物的多个剂量形式。
另一个方面，本发明涉及一种制品，包括任何一个上述实施例和变型的化合物和包装材料。在一种变型中，包装材料包括容纳化合物的容器。在一种特定的变型中，容器包含标签，标签信息包括适宜服用组合物的疾病状态介绍、储存信息、给药信息以及如何使用该组合物的说明。在另一种变型中，制品包括化合物的多种剂量形式。
在另一个的方面，本发明涉及一种治疗方法，该方法包括给予受试者任意一个上述实施例和变型的化合物。
在另一方面，本发明涉及一种抑制促分裂原活化蛋白激酶的方法，该方法包括任意一个上述实施例和变型的化合物与MEK的发生作用。
在另一方面，本发明涉及一种抑制促有丝分裂原活化蛋白/胞外信号调节激酶激酶(MEK)的方法，该方法包括给予受试者任意一个上述实施例和变型中的化合物以抑制体内MEK活性。
在另一方面，本发明涉及一种抑制有丝分裂原活化蛋白/胞外信号调节激酶激酶(MEK)的方法，该方法包括给予在受试者第一化合物，第一化合物在体内可以转换为抑制MEK活性的第二化合物，其中第二化合物是任意一个上述实施例和变型的化合物。
在另一方面，本发明涉及一种治疗疾病的方法，该方法中的促分裂原活化蛋白/胞外信号调节激酶激酶(MEK)活性促进该疾病病理和/或症状。该方法包括使对疾病状态有效剂量的任意一个上述实施例和变型中的化合物出现在受试者体内。
在另一方面，本发明涉及一种治疗疾病的方法，该方法中的促分裂原活化蛋白/胞外信号调节激酶激酶(MEK)活性促进该疾病病理和/或症状的状态。该方法包括给予受试者任意一个上述实施例和变型中的化合物，其中该化合物在受试者体内的剂量为对疾病状态有效的剂量。
在另一方面，本发明涉及一种治疗疾病的方法，该方法中的促分裂原活化蛋白/胞外信号调节激酶激酶(MEK)活性促进该疾病病理和/或症状。该方法包括给予在受试者第一化合物，此第一化合物在体内可以转换为抑制MEK活性的第二化合物。应当指出的是，本发明的化合物可以是第一化合物或第二化合物。
在上述各方法的一个变型中，疾病状态选自癌性增生性疾病(例如，脑，肺，鳞状细胞，膀胱，胃，胰腺，乳房，头，颈，肾脏区的(renal)，肾脏，卵巢，前列腺，结肠直肠，表皮，食管，睾丸，妇科或甲状腺癌症)；非癌性增生性疾病(例如，皮肤良性增生(例如，牛皮癣))，再狭窄，和良性前列腺肥大(BPH)；胰腺炎；肾病；疼痛；防止胚泡着床；治疗血管或血管生成相关的疾病(例如，肿瘤血管形成，急性和慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎，动脉粥样硬化，炎症性肠道疾病，皮肤病，如牛皮癣，湿疹，和硬皮病，糖尿病，糖尿病性视网膜病变，早产儿视网膜病变，老年性黄斑变性，血管瘤，胶质瘤，黑包素瘤，卡波氏肉瘤，卵巢，乳腺，肺，胰腺，前列腺癌，结肠癌和表皮样癌)；哮喘；嗜中性粒细胞的趋化性(例如，心肌梗塞和中风和炎症性关节炎；感染性休克再灌注损伤)；感染性休克；免疫抑制可发挥作用的T细胞介导的疾病(例如，器官移植的排斥反应，预防移植物抗宿主病，红斑狼疮，多发性硬化症，类风湿性关节炎)；动脉粥样硬化；对生长因子鸡尾酒疗法响应的角质形成细胞抑制；慢性阻塞性肺疾病(COPD)和其他疾病。
在上述方法的另一个变型中，促分裂原活化蛋白/胞外信号调节激酶激酶(MEK)是MEK1。在上述方法的又一个变型中，分裂原活化蛋白/胞外信号调节激酶激酶(MEK)是MEK2。
在另一方面，本发明涉及一种抑制细胞外调节激酶(ERK)的方法，该方法包括任意一个上述实施例和变型中的化合物与ERK发生作用。
在另一方面，本发明涉及一种抑制细胞外信号调节激酶(ERK)的方法，该方法包括使任意一个上述实施例和变型中的化合物出现在受试者体内，以抑制体内的ERK。
在另一方面，本发明涉及一种抑制细胞外信号调节激酶(ERK)的方法，该方法包括给予在受试者第一化合物，弟一化合物在体内可以转换为抑制ERK活性的第二化合物，其中所述的第二化合物是任意一个上述实施例和变型的化合物。
在上述方法的一个变型中，细胞外信号调节激酶(ERK)是ERK1。在上述方法的另一个变型中，细胞外信号调节激酶(ERK)是ERK2。
在另一方面，本发明涉及一种治疗疾病的方法，该方法中MEK基因突变促进该疾病病理和/或症状。例如，黑色素瘤，肺癌，结肠癌和其他类型肿瘤。
在另一方面，本发明涉及任意一个上述实施例和变型的化合物作为药物的使用。在另一方面，本发明涉及任意一个上述实施例和变型的化合物用于制造抑制促分裂原活化蛋白/胞外信号调节激酶(MEK)的药物的用途。
在另一方面，本发明涉及任意一个上述实施例和变型的化合物作为药物的使用，此药物用于治疗促分裂原活化蛋白/细胞外信号调节激酶激酶(MEK)活性促进其疾病病理和/或症状的疾病。
给药和药物组合
一般地，本发明所述化合物将以治疗有效量经由任何本领域已知的普通及可接受的方式，单独或与一个或多个治疗药物合用给药。治疗有效量可以广泛变化，取决于受试者的疾病严重性、年龄和相对健康状况，所用化合物的药效以及其他本领域已知的一般技能。例如，对于肿瘤性疾病和免疫系统疾病的治疗，所需剂量将根据给药模式，待治疗的具体病症和所需效果而异。
一般地，每日剂量为0.001至100mg/kg体重时可达到满意的结果，具体来说，从约0.03至2.5mg/kg体重。较大型哺乳动物的日剂量，如人类，可从约0.5mg至约2000mg，或更具体来说，从0.5mg至100mg，以方便的形式给药，例如，以分剂量最多每日四次或以缓释形式。合适的口服给药的单位剂量形式包含约1至50mg活性成分。
本发明所述化合物可以以药学组合物形式给药，通过任何常规途径给药；例如经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，肠胃外，例如以可注射溶液或混悬液形式；或局部给药，例如以洗剂，凝胶剂，软膏剂或乳膏剂，或者以鼻或栓剂形式。
含有本发明所述的以游离碱或药学可接受盐型的化合物与至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药学组合物，可以常规方式通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥流程来制造。例如，药学组合物包含一个本发明所述化合物与至少一个药学可接受载体或稀释剂组合，可以以常规方式通过与药学可接受载体或稀释剂混合制成。用于口服的单位剂量形式包含，例如，从约0.1mg至约500mg活性物质。
在一个实施例中，药学组合物为活性成分的溶液，包含混悬剂或分散物，如等张水溶液。在仅包含活性成分或与如甘露醇的载体混合的冻干组合物的情况下，分散体或悬浮液可在使用前进行补充。药学组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。合适的防腐剂包括但不仅限于抗氧化剂如抗坏血酸，杀微生物剂，如山梨酸或苯用酸。溶液或悬浮液还可以包含增粘剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶，或增溶剂，例如吐温80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。
悬浮液在油中可能包含作为油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用于注射目的。实施例包括含有作为酸组分的具有8至22个碳原子，或在一些实施方案中，从12至22个碳原子的长链脂肪酸的液体脂肪酸酯。合适的液体脂肪酸酯包括但不限于月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸，十五烷酸，棕榈酸，十七烷酸，硬脂酸，花生酸，山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸，反油酸，芥酸，巴西烯酸和亚油酸，如果需要，可以含有抗氧化剂，例如维生素E，3-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分可以具有六个碳原子，并且可以是单价或多价的，例如单-，二-或三价的醇。合适的醇组分包括但不限于甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或戊醇或者其异构体，乙二醇和甘油。
其它合适的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯， M2375，(聚氧乙烯甘油)， M1944CS(通过醇解杏仁油的不饱和聚乙二醇化甘油酯和含有甘油酯和聚乙二醇酯)，的LABRASOLTM(通过醇解TCM制备的饱和聚乙二醇化甘油酯和包含甘油酯和聚乙二醇酯；均可从法国GaKefosse公司获得)，和/或812(德国Hüls AG公司的链长为C8至C12的饱和脂肪酸甘油三酯)，以及植物油如棉子油，杏仁油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油，豆油或花生油。
用于口服给药的药物组合物可以通过，例如，通过将活性成分与一种或多种固体载体混合，如果需要，颗粒化所得的混合物，并通过加入乃外的赋形剂加工所述混合物或颗粒，以形式片剂或片芯。
合适的载体包括但不限于填充剂，例如糖，例如乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，和还粘合剂，例如淀粉，例如玉米，小麦，大米或马铃薯淀粉，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉，羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其盐，如藻酸钠。另外的赋形剂包括流动调节剂和润滑剂，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可以为片剂芯提供合适的，可选肠溶的包衣，通过使用特别是，浓缩的糖溶液，其可包括阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，或者溶于合适有机溶剂或溶剂混合物的涂层溶液，或者，对于肠溶衣，合适的纤维素制品，如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液的制备。染料或颜料可以加入片剂或片剂包衣中，例如用于标识目的或指示不同剂量的活性成分。
用于口服给药的药物组合物还可以包括硬胶囊，包括明胶或含有明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇的软密封胶囊。硬胶囊剂可含有活性成分的颗粒的形式，例如与填充剂如玉米淀粉，粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，和任选的稳定利混合。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮于合适的液体赋形剂如脂肪油，石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，向其中稳定剂和洗涤剂，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型，也可加入。
适用于直肠给药的药物组合物，例如栓剂，其包含活性成分和栓剂基质的组合。合适的栓剂基质是，例如，天然或合成的甘油三酯，石蜡烃，聚乙二醇或高级链烷醇。
适于胃肠外给药的药物组合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性盐或包含增加粘度的物质的含水注射悬浮液，例如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，和，如果需要，稳定剂。将活性成分，任选地与赋形剂，也可以是在一个冷冻干燥的形式，并且可在非肠道给药前通过加入合适的溶剂制成的溶液。使用的解决方案，例如，用于胃肠外给药，也可以用作输注溶液。注射制剂的制备通常在无菌条件下，填充进，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。
本发明所述化合物可以作为唯一的活性成分，或与其它在免疫调节疗法有用的或抗肿瘤性疾病有用的药物一起给药。例如，本发明所述化合物与对上述各种疾病有效的药学组合物一起使用，例如，可以使用本发明所述化合物与环磷酰胺，5-氟尿嘧啶，氟达拉滨，吉西他滨，顺铂，卡铂，长春新碱，长春碱，依托泊苷，伊立替康，紫杉醇，多西他赛，利妥昔单抗，多柔比星，吉非替尼，或伊马替尼；或者也与环孢菌素，雷帕霉素，子囊霉素或它们的免疫抑制类似物，例如环孢菌素A，环孢菌素G，FK-506，西罗莫司和依维莫司，糖皮质激素，如：泼尼松，环磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，金盐，柳氮磺吡啶，抗疟药，布喹那，来氟米特，咪唑立宾，麦考酚酸，麦考酚酸，酚酸酯，15-脱氧精呱菌素，免疫抑制单克隆抗体，例如单克隆抗体白细胞受体，例如MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD25，CD28，ICD40，CD45，CD58，CD80，CD86，CD152，CD137，CD154，ICOS，LFA-1，VLA-4或它们的配体，或其它免疫调节化合物，例如CTLA41g
本发明还提供了药物组合，例如一种药盒，其包含a)是本发明所公开的化合物，可以为游离形式或药学可接受的盐形式，和b)至少一种共同药物。该药盒可以包含其使用说明书。
实施例
至少一个式I所示的化合物或其至少一个药学可接受的盐合成方法有多种。在本实例中列举出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，至少一个式I的化合物或其至少一个药学可接受的盐也可能通过其它合成路线合成得到。
式I所示的某化合物中，原子与原子之间的连接可能导致存在特殊的立体异构体(如手性中心)。台成至少一个式I的化合物或其至少一个药学可接受的盐可能产生不同异构体(对映异构体，非对映异构体)的混合物。除非特别说明是某个特定的立体构型，所列举的化合物均包括了其所有可能存在的立体异构体。
至少一个式I所示的化合物可以制成其药学上可接受的酸加成盐，例如，通过将本发明化合物的游离碱形式与药学上可按受的无机或有机酸反应。或者将本发明式I所示的化合物的游离酸形式与药学可接受的无机或有机碱反应，将其制成药学可接受的碱加成盐。适宜于制备式I化合物的药学可接受盐的无机和有机的酸和碱已在本申请书的定义部分做了说明。此外，式I所示的化合物盐形式也可以通过使用起始原料或中间体的盐进行制备。
式I所示的化合物的游离酸或游离碱可以通过其相应的碱加成盐或者酸加成盐制备得到。例如，将一个式I所示的化合物的酸加成盐形式通过用合适的碱(如氢氧化铵溶液，氢氧化钠等)处理能将其转化成相应的游离碱。将一个式(I)所示的化合物的碱加成盐形式通过用合适的酸(如盐酸等)处理能将其转化为相应的游离酸。
至少一个式I所示的化合物或其至少一个药学可接受的盐的N-氧化物可通过本领域已知的常规方法制得。例如，N-氧化物可以通过一个式I所示的化合物的非氧化形式在接近0～80℃的条件下与氧化剂(如三氟过氧乙酸，过氧马来酸，过氧苯甲酸，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸等)在惰性有机溶剂(如二氯甲烷等卤化烃)中反应得到。此外，化合物的N-氧化物也可通过起始原料的N-氧化物制备得到。
式I所示的化合物的非氧化形式可通过将其N-氧化物与还原剂(如硫，二氧化硫，三苯基磷，硼氢化锂，硼氢化钠，三氯化磷，三溴化物等)在0～80℃的条件下在相应的惰性有机溶剂(如乙腈，乙醇，二氧六环水溶液等)中反应制得。
式(I)所示的化合物的保护衍生物可以通过本领域人员熟知的方法制备得到。关于保护基团的加入和去除的详细技术描述参见：T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley&Sons，Inc.1999。
这些反应中所使用的标志和常识，图表与案例均与现行的科学文献相一致，例如，美国化学协会杂志或生物化学杂志。除非另有说明，在L-构造中标准的单字母或三字母的缩写通常指氨基酸残基。除非另有说明，所有使用的起始原料均从市场供应商购买得到，使用时并未进一步纯化。例如，在实例及整个说明书中都会用到以下缩写：g(克)，mg(毫克)，L(升)，mL(毫升)，μL(微升)，psi(磅每平方英寸)，M(摩尔)，mM(毫摩尔)，i.v.(静脉注射)，Hz(赫兹)，MHz(兆赫)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，RT(室温)，min(分钟)，h(小时)，mp(熔点)，TLC(薄层色谱法)，Rt(保留时间)，RP(反相)，MeOH(甲醇)，i-PrOH(异丙醇)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氢呋喃)，DMSO(二甲基亚砜)，EtOAc(乙酸乙酯)，DME(乙二醇二甲醚)，DCM(二氯甲烷)，DCE(1，2-二氯乙烷)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMPU(N，N′-二甲基亚丙基脲)，CDI(1，1-羰基二咪唑)，IBCF(异丁基氯)，HOAc(乙酸)，HOSu(N-羟基丁二酰亚胺)，HOBT(N-羟基苯并三氮唑)，Et2O(乙醚)，EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，BOC(叔丁氧羰基)，FMOC(芴甲氧羰基)，DCC(二环己基碳二亚胺)，CBZ(苄氧羰基)，Ac(乙酰基)，atm(大气压)，TMSE(2-(三甲硅基)乙基)，TMS(三甲硅基)，TIPS(三异丙基硅烷)，TBS(叔丁基二甲基硅基)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)，Me(甲基)，OMe(甲氧基)，Et(乙基)，t-Bu(叔丁基)，HPLC(高效液相色谱法)，BOP(二(2-氧-3-噁唑烷基)膦酰氯)，TBAF(四丁基氟化铵)，m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)。
醚或Et2O均是指乙醚；盐水则是指饱和NaCl水溶液。除非另有说明，所有的温度均是指℃温度(摄氏度)，所有的反应部是在室温下的惰性氛围中反应。
1H NMR谱采用Varian Mercury Plus 400核磁共振光谱仪记录。化学位移为以ppm表示。耦合常数均以赫兹为单位(Hz)。以分割模式描述表观多样性，并定为s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(泛峰)。
低分辨质谱(MS)和化合物纯度数据来自Shimadzu液质联用色谱的单极杆系统，该系统配备有电喷雾离子检测器(ESI)，紫外探测器(220和254nm)及蒸发光散射检测器(ELSD)。薄层层析法使用的是0.25mm E.Merck公司的硅胶板(60F-254)，通过紫外，5％的磷钼酸乙醇溶液，茚三酮或对甲氧基苯甲醛溶液进行显色观察。快速柱层析使用的是硅胶(230-400目，Merck公司)。
合成路线
本发明所述化合物的制备方法如以下路线和实施例所示，起始原料均为商业来源或可按照已知方法制备。
本发明所示化合物I-a可由中间体(如II-h)制备，其中LG是一离去基团，如卤素或三氟甲磺酸酯，在已知反应条件下可与胺类化合物发生取代反应，得化合物I-a。
这些中间体的制备方法如下列路线所示，其中X是卤素，如氯或氟。式IIa所示化合物可按照路线1制备。哒嗪酮II-b按照Douglas E.Murphy et al.，Tetrahedron Lett.，2008，49，811所述方法制备。哒嗪酮II-b与氯代剂(如草酰氯)反应，所得氯化物与烷基氨反应得氨基化合物II-d。II-d与适当取代的乙基丙二酰氯在极性溶剂(如：乙腈)中发生酰化反应得II-e。II-e在碱(如乙醇钠)存在下发生Dieckmann缩合生成β酮酯II-f。II-f与卤化剂反应，再经脱羧(如：2N稀硫酸/水)得中间体II-a。
路线1
式I-a所示化合物也可从II-h按照路线2制备。中间体II-a与磺化剂(如磺酸酐或磺酰氯)发生磺酰化反应得磺酸酯II-h。该磺酸酯再与氨基化合物在溶剂中(如：甲苯)发生取代反应得I-a。
路线2
根据取代基R1，R2和R3的不同性质，有时需要对路线做适当调整。
如路线3所示举例说明。I-aa中的硝基被还原剂(如氯化亚锡)还原得芳胺I-ab，再经酰化得酰胺I-ac，I-ac中的烯丙基经双羟化得I-ad。
路线3
某些情况下为保证反应得以进行或避免发生副反应，上述路线所示反应的实施顺序会有所调整。以下实施例用于充分理解本发明，不能被视为对本发明的任何限制。
中间体制备
中间体A
2-(3-硝基苯基)-2-氧代乙酸(A-1)
在0℃下向2-氧代-2-苯基乙酸(50.0g，0.33mol)的硫酸溶液400mL中加入硝酸钾(40.4g，0.4mol)，反应混合物缓慢升至室温，并在25℃下搅拌3小时后，倒入冰水中(1.6L)，用乙酸乙酯萃取(2×300mL)。合并有机层，先后用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得化合物(A-1)(63.1g，97％)。
2-(3-硝基苯基)-2-氧代乙酸甲酯(A-2)
向2-(3-硝基苯基)-2-氧代乙酸(A-1)(60g，30.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(700mL)中加入碳酸钾(112g，81.2mmol)，室温搅拌2小时后，滴加碘甲烷(100mL，150.4mmol)，室温搅拌过夜。反应液经乙酸乙酯稀释后，先后用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤并减压浓缩，残余物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得化合物(A-2)(44g，68％)。
3-肼基-3-氧代丙酸乙酯(A-3)
本试剂可按文献E.J.Med.Chem.2008，43：584-594所述方法制备。
3-(2-(2-乙氧基-1-(3-硝基苯基)-2-氧代亚乙基)肼基)-3-氧代丙酸乙酯(A-4)
室温下向2-(3-硝基苯基)-2-氧代乙酸甲酯(A-2)(10.0g，47.9mmol)和3-肼基-3-氧代丙酸乙酯(A-3)(7.0g，47.9mmol)的乙醇溶液(100mL)中加入硫酸(0.6mL)。反应物加热至回流2小时，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，合并有机层，先后用水和饱食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤并减压浓缩得化合物(A-4)(14.7g，E/Z混合物)，未经进一步纯化直接用于下一步。MS-ESI(m/z)：352[M+1]+。
5-羟基-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(A-5)
向3-(2-(2-乙氧基-1-(3-硝基苯基)-2-氧代亚乙基)肼基)-3-氧代乙酸乙酯(A-4)(14.7g，43.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(80mL)中加入碳酸钾(3.6g，26.2mmol)，加热至80℃反应3小时，冷却至室温，再倒入3N稀盐酸(300mL)中，过滤得(A-5)(13.4g，两步91％)。MS-ESI(m/z)：306[M+1]+。
5-羟基-2-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(A-6)
向5-羟基-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(A-5)(8.0g，26.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(150mL)中加入钠氢(2.1g，52.2mmol)，室温下搅拌30分钟，冷却至零下10℃，10分钟内逐滴加入碘甲烷(1.7mL，27.4mmol)，再次缓慢升温到10℃，搅拌反应1小时后，加入1N稀盐酸(20mL)中，并用乙酸乙酯(300mL)萃取合并有机层，先后用水和饱食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤减压浓缩得(A-6)(8.8g，99％)为一黄色固体MS-ESI(m/z)：320[M+1]+。
5-氯-2-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(A-7)
向5-羟基-2-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(A-6)(8.8g，27.5mmol)的二氯甲烷溶液(150mL)中加入草酰氯(23.6mL，27.5mol)和N，N-二甲基甲酰胺(10μL)，反应物在30-40℃下反应4小时，减压浓缩得化合物(A-7)(9.5g，100％)，MS-ESI(m/z)：338[M+1]+。
2-甲基-5-(甲氨基)-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(A-8)
0℃下向5-氯-2-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(A-7)(9.5g，27.5mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)中滴加甲胺/乙醇(25-30％)溶液50mL。在0℃到室温下反应1小时，减压浓缩并用乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有机层，先后用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤并减压浓缩得化合物(A-8)(9.2g)，未经进一步纯化直接用于下一步。MS-ESI(m/z)：333[M+1]+。
5-(3-乙氧基-N-甲基-3-氧代丙胺基)-2-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(A-9)
向2-甲基-5-(甲氨基)-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(A-8)(9.0g，27mmol)的乙腈溶液(120mL)中加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(11mL)，反应混合物加热至80℃反应2小时，减压浓缩，残余物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1及二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得化合物(A-9)(9.4g)。MS-ESI(m/z)：447[M+1]+。
1，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-2，4，5-三氧-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并[3，2-d]哒嗪-3-羧酸乙酯(A-10)
0℃下向5-(3-乙氧基-N-甲基-3-氧代丙胺)-2-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(A-9)(9.4g，21mmol)的甲醇溶液(100mL)中加入甲醇钠(2.3g，43mmol)，0℃下搅拌1小时，减压浓缩，用1N稀盐酸酸化至pH为4-5，并用乙酸乙酯萃取(300mL)，合并有机层，先后用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤减压浓缩得化合物(A-10)(6.9g，82％)，MS-ESI(m/z)：401[M+1]+。
3-氟-1，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-2，4，5-三氧-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并[3，2-d]哒嗪-3-羧酸乙酯(A-11)
0℃下向1，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-2，4，5-三氧-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并[3，2-d]哒嗪-3-羧酸乙酯(A-10)(4.0g，10mmol)和醋酸钠(1.64g，20mmol)的无水乙腈溶液(350mL)中加入Select-fluor(3.72g，10.5mmol)。在0℃搅拌3小时候后，减压浓缩，残余物经柱层析纯化(石油醚∶二氯甲烷＝3∶1及二氯甲烷∶四氢呋喃＝3∶1)得标题化合物(A-11)(4.18g)。MS-ESI(m/z)：419[M+1]+。
3-氟-4-羟基-1，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(中间体A)
室温下向3-氟-1，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-2，4，5-三氧-1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并[3，2-d]哒嗪-3-羧酸乙酯(A-11)(粗品5.3g)的四氢呋喃溶液(200mL)中加入2N稀硫酸(200mL)，在90℃下搅拌5小时后，冷却至室温，减压浓缩并用二氯甲烷萃取，合并有机层，先后用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤减压浓缩得化合物(中间体A)(4.7g，粗品)MS-ESI(m/z)：347.0[M+1]+。
表1中所列中间体B-H是按照中间体A的制备方法，将其中的碘甲烷替换为表中相应的卤代烃制备得到的。
表1
中间体I
5-氯代-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(I-1)
室温下向5-羟基-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(A-5)(9.4g，30.7mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)中加入草酰氯(26mL，307.2mmol)，再加入3滴N，N-二甲基甲酰胺。35℃下搅拌3小时后减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷，先后用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤并减压浓缩得I-1(9.1g)，未经进一步纯化直接用于下一步。MS-ESI(m/z)：324.0[M+1]+。
5-氯-2-环丙基-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(I-2)
室温下向氮气保护的5-氯-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(I-1)(9.1g，28.1mmol)，环丙基硼酸(4.83g，56.2mmol)，2，2′-联吡啶(5.26g，70.2mmol)和碳酸钠(7.44g，33.7mmol)以及无水1，2-二氯乙烷(100mL)的混合物中加入醋酸铜(6.74g，33.7mmol)，加热到70℃反应2天，残余物溶于二氯甲烷，先后用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤并减压浓缩。残留物经柱层析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得化合物(I-2)1.94g。MS-ESI(m/z)：364.0[M+1]+。
2-环丙基-5-(甲氨基)-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(I-3)
0℃下向5-氯-2-环丙基-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(I-2)(1.9g)的二氯甲烷溶液(18mL)中滴加甲胺(10mL，27-32％)溶液。室温搅拌1.5小时后，减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷，先后用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤并减压浓缩得化合物I-3(粗品：1.53g)，未经纯化直接用于下一步。MS-ESI(m/z)：359.0[M+1]+。
6-环丙基-3-氟-4-羟基-1-甲基-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(中间体I)
中间体I是按照制备中间体A的方法，将A-8替换为I-3从而制备得到的。
中间体J
2-烯丙基-5-(甲氨基)-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(J-1)
中间体(J-1)是按照制备中间体A的方法，将碘甲烷替换为烯丙基溴从而制备得到的。
2-烯丙基-5-(2-氯-N-甲基乙酰胺基)-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(J-2)
将2-烯丙基-5-(甲氨基)-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(J-1)(1.2g，3.35mmol)的氯乙酰氯溶液(20mL)加热至回流2小时，减压蒸除过量的氯乙酰氯，残余物经柱层析(石油醚∶丙酮＝6∶1-4∶1)纯化得标题化合物(J-2)(0.63g)。MS-ESI(m/z)：435[M+1]+。
6-烯丙基-3-氯-1-甲基-8-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，4，5(1氢，3氢，6氢]-三酮(中间体J)
向2-烯丙基-5-(2-氯-N-甲基乙酰氨基)-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(J-2)(0.59g，1.36mmol)的乙醇溶液(20mL)中加入乙醇钠(92mg，1.36mmol)，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，1N稀盐酸调节pH为1-2，乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤并减压浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化得化合物J(0.4g)。MS-ESI(m/z)：389[M+1]+。
实施例1
6-环丙基-3-氟-1-甲基-8-(3-硝基苯基)-2，3-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-4-基-三氟甲磺酸酯(1a)
0℃下向6-环丙基-3-氟代-4-羟基-1-甲基-8-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(中间体I)(1.44g，3.86mmol)的无水乙腈溶液(55mL)中加入N，N-二异丙基乙胺(2.7mL，7.54mmol)和N-甲基吡咯烷酮(20μL)。0℃下搅拌10分钟后，滴加三氟甲磺酸酐(1.06g，3.75mmol)，30分钟内滴加完毕，0℃到室温搅拌1小时后，再滴加入另一部分的三氟甲磺酸酐(1.06g，3.75mmol)。反应体系经柱层析(依次用100％石油醚，100％二氯甲烷和四氢呋喃∶二氯甲烷＝1∶9洗脱)纯化得化合物1a(1.84g)。MS-ESI(m/z)：505.0[M+1]+。
6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(1b)
将6-环丙基-3-氟-1-甲基-8-(3-硝基苯基)-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-4-基-三氟甲磺酸酯(1a)(1.84g，3.64mmol)，2-氟-4-碘苯胺(18.0g，75.6mmol)和甲苯(4mL)的混合物加热至105℃反应1.5小时，然后冷却至室温，该黑色浆状物经柱层析(依次用100％石油醚，100％二氯甲烷和四氢呋喃∶二氯甲烷＝1∶100洗脱)纯化得化合物1b(720mg)，MS-ESI(m/z)：592.0[M+1]+。
8-(3-氨基苯基)-6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(1c)
室温下向6-环丙基-3-氟代-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-8-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮1b(720mg，1.22mmol)的四氢呋喃/乙醇混合溶液(20mL/20mL)中加入水合氯化亚锡(1.4g，6.08mmol)，将反应混合物加热至回流1.5小时，再冷却至室温，加入30％氨水淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，30％氨水洗涤，再用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并浓缩得化合物1c(粗品)，未经纯化直接用于下一步。MS-ESI(m/z)：562.0[M+1]+。
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺(1)
0℃下向6-环丙基-3-氟代-4-(2-氟-4-碘苯胺)-1-甲基-8-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(1c)(47mg，0.084mmol)和三乙胺(300μL，2.1mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)中加入乙酰氯(30μL，0.335mmol)，将反应混合物室温搅拌1.5小时，反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤减压浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝66∶1)纯化，得化合物1(16mg)。MS-ESI(m/z)：604[M+1]+。
实施例2
N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙酰胺(2)
实施例2是按照实施例1的方法，将乙酰氯替换为丙酰氯从而制备得到的。MS-ESI(m/z)：618.0[M+1]+。
实施例3
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)异丁酰胺(3)
实施例3是按照实施例1的方法，将乙酰氯替换为异丁酰氯从而制备得到的。MS-ESI(m/z)：632[M+1]+。
实施例4
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基甲酰胺(4)
实施例4是按照实施例1的方法，将乙酰氯替换为环丙基甲酰氯从而制备得到的。MS-ESI(m/z)：630[M+1]+。
实施例5
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)甲烷磺酰胺(5)
0℃下向6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺)-1-甲基-8-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(2氢，6氢]-二酮(1c)(47mg，0.084mmol)的吡啶溶液(2mL)中加入甲烷磺酰氯(19μL，0.25mmol)，在0℃至室温下搅拌3小时，将反应混合物用二氯甲烷稀释，有机层用1N稀盐酸洗涤，再用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得标题化合物5(17.2mg)。MS-ESI(m/z)：640.0[M+1]+。
实施例6
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧二代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙烷磺酰胺(6)
实施例6是按照实施例5的方法，将甲烷磺酰氯替换为乙烷磺酰氯从而制备得到的。MS-ESI(m/z)：654.0[M+1]+。
实施例7
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟代-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙基-2-磺酰胺(7)
实施例7是按照实施例5的方法，将甲烷磺酰氯替换为丙基-2-磺酰氯从而制备得到的。MS-ESI(m/z)：668[M+1]+。
实施例8
N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺(8)
实施例8是按照实施例5的方法，将甲烷磺酰氯替换为环丙基磺酰氯从而制备得到的。MS-ESI(m/z)：666[M+1]+。
表2所列出的实施例9-34是从表1中对应的中间体按照实施例1-8的方法制备得到的。实施例9-34的命名和结构式如表2所示
表2
实施例36
N-(3-(6-烯丙基-4-(4-溴-2-氟苯胺)-3-氟-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺(36)
实施例36是按照实施例1的方法，分别将中间体I替换为中间体D，2-氟-4-碘苯氨基替换为4-溴-2-氟苯胺从而制备得到的。
实施例37
N-(3-(6-烯丙基-4-(4-溴-2-氟苯胺)-3-氟-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)甲烷磺酰胺(37)
实施例37是按照实施例1的方法，分别将中间体I替换为中间体D，2-氟-4-碘苯氨基替换为4-溴-2-氟苯胺从而制备得到的。
实施例38
N-(3-(6-烯丙基-3-氯-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺(38)
6-烯丙基-3-氟-1-甲基-8-(3-硝基苯基)-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-4-基-对甲苯磺酸酯(38a)
室温下向6-烯丙基-3-氯-1-甲基-8-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，4，5(1氢，3氢，6氢)-三酮(中间体J，0.1g，0.258mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入对甲苯磺酰氯(148mL，0.774mmol)和三乙胺(78mg，0.774mmol)以及催化量的4-二甲氨基吡啶，反应混合物在室温下搅拌1.5小时后，减压浓缩，残余物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)纯化得化合物38a(20mg)。MS-ESI(m/z)：543[M+1]+。
6-烯丙基-3-氯-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(38b)
室温下向6-烯丙基-3-氯-1-甲基-8-(3-硝基苯基)-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-4-基-对甲苯磺酸酯(38a)(20mg，0.037mmol)和2-氟-4-碘苯胺(8.77mg，0.0377mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)中加入60％钠氢(20mg)，室温下搅拌1h后，加水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得化合物38b(9mg)。MS-ESI(m/z)：608[M+1]+。
6-烯丙基-8-(3-氨基苯基)-3-氯-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(38c)
室温下向6-烯丙基-3-氯-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-8-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(38b)(9mg，0.0148mmol)的四氢呋喃/乙醇的混合溶液(6mL，v/v＝1∶1)中加入二水氯化亚锡(17mg)，加热到70℃反应2h后，用二氯甲烷/异丙醇(v/v＝4∶1)萃取，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩得化合物38c，未经纯化直按用于下一步。MS-ESI(m/z)：577[M+1]+。
N-(3-(6-烯丙基-3-氯-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺(38)
向上一步反应所得粗品产物38c的四氢呋喃溶液(0.5mL)中加入三乙胺(20μL)和乙酰氯(15μL)，室温反应1小时，用水稀释并用二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤并减压浓缩，用制备薄层层析纯化得化合物38(4.5mg)。MS-ESI(m/z)：620[M+1]+。
实施例39
N-(3-(3-氯-6-(2-3-二羟基丙基-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺(39)
室温下向N-(3-(6-烯丙基-3-氯-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺38(2.7mg)的四氢呋喃/水的混合溶液(v/v＝1∶1)中加入催化量N-甲基-N-氧化吗啉，再加入四氧化锇的甲苯溶液(20mg/mL，0.1mL)，室温搅拌12小时，用亚硫酸钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得化合物39(2.6mg)。MS-ESI(m/z)：654[M+1]+。
表3所列出的实施例40-46是分别将表2所列实施例化合物28-34，按照实施例39的方法，进一步衍生化制备得到的。实施例化合物40-46的命名和结构式如下表所示：
表3
实施例47
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(47)
室温下向N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)甲基磺酰胺(5)(100mg，0.156mmol)和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中滴加碘甲烷(22mg，0.156mmol)。室温搅拌1小时，乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得化合物47(54mg)，为黄色固体。MS-ESI(m/z)：654[M+1]+。
实施例48
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)-N-甲基丙基-2-磺酰胺(48)
实施例48是按照实施例47的方法，将化合物5替换为化合物7从而制备得到的。MS-ESI(m/z)：682[M+1]+。
实施例49
N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)-N-甲基环丙磺酰胺(49)
实施例49是按照实施例47的方法，将化合物5替换为化合物8从而制备得到的。MS-ESI(m/z)：680[M+1]+。
实施例50
N-(3-(3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1，6-二甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(50)
实施例48是按照实施例47的方法，将化合物5替换为化合物22从而制备得到的。MS-ESI(m/z)：628[M+1]+。
实施例51
N-(3-(3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1，6-二甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺(51a)
标题化合物51a是按照实施例7的方法，从中间体A制备得到的。MS-ESI(m/z)：642[M+1]+。
N-(3-(3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1，6-二甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)-N-甲基丙-2-磺酰胺(51)
实施例51是按照实施例47的方法，将化合物5替换为化合物51a从而制备得到的。MS-ESI(m/z)：656[M+1]+。
实施例52
N-(3-(3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1，6-二甲基-2，5-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-基)苯基)-N-甲基环丙磺酰胺(52)
实施例52是按照实施例47的方法，将化合物5替换为化合物23从而制备得到的。MS-ESI(m/z)：654[M+1]+。
实施例53
6-环丙基-3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-8-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(53)
室温下向8-(3-氨基苯基)-6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(1c)(84mg，0.15mmol)和三乙胺(64mg，0.60mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中滴加4-氯丁酰氯(63mg，0.45mmol)。室温搅拌1小时后，二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。残留物用N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶解后加入DBU(45.6mg，0.30mmol)。室温搅拌1小时后，乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得化合物53(45mg)，为黄色固体。MS-ESI(m/z)：630[M+1]+。
实施例54
8-(3-氨基苯基)-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，6-二甲基吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(54a)
化合物54a是按照化合物1c的制备方法，将中间体I替换为中间体A从而制备得到的。MS-ESI(m/z)：535[M+1]+。
3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1，6-二甲基-8-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(54)
实施例54是按照实施例53的方法，将化合物1c替换为化合物54a从而制备得到的。MS-ESI(m/z)：604[M+1]+。
实施例55
6-环丙基-8-(3-(1，1-二氧代异噻唑啉-2-基)苯基)-3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(55)
室温下向8-(3-氨基苯基)-6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(1c)(84mg，0.15mmol)的吡啶溶液(2mL)滴加3-氯丙烷-1-磺酰氯(80mg，0.45mmol)。室温搅拌1小时后，二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。残留物用N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶解后加入DBU(45.6mg，0.30mmol)。室温搅拌1小时后，乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得化合物55(55mg)，为黄色固体。MS-ESI(m/z)：666[M+1]+。
实施例56
8-(3-(1，1-二氧代异噻唑啉-2-基)苯基)-3-氟-4-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1，6-二甲基吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(56)
实施例56是按照实施例55的方法，将化合物1c替换为化合物54a从而制备得到的。
MS-ESI(m/z)：640[M+1]+。
参考化合物
4-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1，3，8-三甲基吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(57)(US7517994实施例165)
4，4-二氰基-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(57a)
-50℃下向丙二腈(76g，1.18mol)和甲基丙二酸二乙酯(200g，1.15mol)的四氢呋喃溶液(1200mL)中加入DBU(350g，2.3mol)，将该混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用EA稀释后，用2N的稀盐酸(2000mL)和盐水(2000mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩后经柱层析纯化得化合物57a(15g)。
2-氨基-4-羟基-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-腈(57b)
室温下搅拌4，4-二氰基-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(57a)(9g，46.4mmol)和甲胺(30％甲醇溶液，150mL，1.45mol)的混合溶液40小时，减压浓缩后用甲醇(150mL)稀释并加入甲醇钠(7.5g，139mmol)，在55℃下反应2小时再冷却至0～5℃。12N盐酸调节pH为2-3，抽滤并减压浓缩，残余物用四氢呋喃稀释过滤，滤液浓缩后经柱层析纯化得到化合物57b(2.2g)。MS-ESI(m/z)：180[M+1]+。
2-氨基-4-氟-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-腈(57c)
5℃下，向2-氨基-4-羟的-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-腈(57b)(2.1g，11.7mmol)的乙腈(40mL)溶液中滴加草酰氯(10.5mL，122.4mmol)，室温搅拌1小时后，减压浓缩，得化合物57c(2.6g)。MS-ESI(m/z)：198[M+1]+。
2-溴-4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-腈(57d)
向溴化亚铜(1.6g，11.2mmol)和2-氨基-4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-腈(57c)(2.6g，11.7mmol)的乙腈(80mL)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(2g，19.4mmol)，室温下搅拌3小时，反应混合物浓缩后经柱层析纯化得到化合物57d(1.6g)。
4-氯-2-(1-乙氧基乙烯基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-腈(57e)
在70℃氮气保护条件下，2-溴-4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-腈(57d)(200mg，0.76mmol)，叔丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(820mg，2.27mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(120mg，0.17mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)搅拌14小时。用饱和KF溶液(10％，10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，制备薄层色谱法纯化得化合物57e(70mg)。MS-ESI(m/z)：253[M+1]+。
2-乙酰基-4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-腈(57f)
向4-氯-2-(1-乙氧基乙烯基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-腈(57e)(70mg，0.28mmol)的乙腈溶液(6mL)中加入盐酸(36％，3mL，36mmol)，室温下搅拌5小时。用饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，制备薄层色谱纯化得化合物57f(24mg)。MS-ESI(m/z)：225[M+1]+。
4-氯-1，3，8-三甲基吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(57g)
向2-乙酰基-4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-腈(57f)(2mg，8.9μmol)和乙酸(8mg，133μmol)的1，4-二噁烷(0.5mL)溶液中加入水合肼(8mg，160μmol)，70℃搅拌44小时。反应混合物减压浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，水和饱和盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，制备薄层色谱法纯化得化合物57g(0.8mg)。MS-ESI(m/z)：240[M+1]+。
4-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1，3，8-三甲基吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(57)
-70℃下向2-氟-4-甲基苯胺(1.3mg，10.4μmol)和4-氯-1，3，8-三甲基吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5(1氢，6氢)-二酮(57g)(2.3mg，9.6μmol)的四氢呋喃溶液(0.5mL)中滴加双(三甲基硅烷)氨基锂(1M，0.7mL，0.7mmol)，自然升温至室温，饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，制备薄层色谱法纯化得化合物57(1.5mg)。MS-ESI(m/z)：329[M+1]+。
生物活性检测
材料和试剂
MTS检测试剂盒购自Promega。RPMI-1640培养基、胎牛血清和青霉素-链霉素购自Gibco。二甲基亚砜(DMSO)购自Sigma。
细胞增硝抑制活性
通过测定化合物对A-375和HT-29细胞增殖的抑制作用，检测化合物对MEK激酶的抑制作用。A-375和HT-29细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中。消化细胞，将细胞按3000(A-375)/孔或5000(HT-29)/孔接种于96孔板，37℃，5％CO2孵育过夜。96孔板中加入不同浓度(终浓度1000、333.3、111.1、27.04、12.35、4.12、1.37、0.46和0.15nM)的化合物，于37℃，5％CO2孵育48小时。弃去培养基，每孔加入100μL培养基和20μL MTS。孵育1.5h后，每孔加入25μL 10％SDS终止反应。用酶标仪测量490nm和650nm处的光吸收。用GraphPad Prism 5.0计算IC50。
化合物的生物学数据
根据本文中所述的生物学方注对上述制备的所选化合物进行试验。其结果如表4所示：
表4