本发明属于化学合成领域，具体涉及口服抗凝血药达比加群酯关键中间体的化学合成方法。
背景技术：
达比加群酯(dabigatranetexilate，商品名：padaxa)是由德国勃林格殷格翰公司开发，继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物。达比加群酯属非肽类凝血酶抑制剂，它通过特异性和选择性地阻断凝血酶(游离型或结合型)的活性而发挥抗凝效果，具有可口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展。2008年，欧洲和加拿大已批准达比加群酯用于防治急性静脉血栓(vte)。美国fda于2010年9月批准了将达比加群酯用于减少非瓣膜性心房颤动患者脑卒中及全身血栓的预防。2013年达比加群酯获我国食品药品监督管理局颁发的进口药品注册证。
德国勃林格殷格翰公司分别与1998年(wo9837075a1)和2002年(j.med.chem.,2002,45,1757~1766)报道了达比加群酯的一条合成路线(简称：路线1)。如下所示：
该路线是现有的主要合成路线，以3-硝基-4-氯苯甲酸为起始原料，共经过7步反应得到产品，条件温和，操作简单，但反应步骤较多，合成繁琐复杂，原料获得不易，需要用到贵金属pd/c，且总收率较低，使得该路线的制备成本较高。另外该路线的中间体大多需要柱色谱分离，不能满足大规模工业化生产的需求。
德国勃林格殷格翰公司随后在专利wo2011061080中对合成路线作了改进，如下所示：
该路线的重点是关键中间体6的合成。与上述路线相同的是，需经过4步反应先制得中间体7。中间体7再与偶合试剂发生环化缩合，得到关键中间体6。其中，所使用的偶合试剂为氯乙酸、氯乙酰氯、氯乙酸酐或三乙氧基氯乙烷。当使用氯乙酸时反应收率只有30%；使用氯乙酰氯作偶合试剂时易产生二酰化副产物杂质，收率只有71%；氯乙酸酐价格较高，增加了生产成本；三乙氧基氯乙烷获得不易，需要自制，且制备较复杂。因此，该路线不适合中间体6和达比加群酯的工业化生产。
专利cn102850325描述了达比加群酯关键中间体6的改良合成方法，如下所示：
此方法以中间体7为原料，选用化合物8作为偶合试剂，条件温和，反应收率比上述专利wo2011061080有所提高，但化合物8价格较贵，不易获得，且此方法仍然需要先制得中间体7，未解决中间体7来源困难的问题，因此该方法不符合工业化生产需求。
技术实现要素：
本发明公开了一种达比加群酯关键中间体6，即n-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基-n-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯的合成方法，目的在于解决现有的技术问题，本方法能够以较低成本，高收率地制备达比加群酯关键中间体6，所用的原材料和试剂价格便宜，性质稳定，反应时间短，条件温和，中间体纯化方便，适用于工业化生产。
为了达到以上目的，本发明所采用的技术方案如下：
（1）对-甲胺基苯甲酸1室温下与碱混合于有机溶剂中，-20~-10oc下加入卤化试剂，氮气保护下反应4~8小时，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，分出有机层，再用饱和氯化钠水溶液洗，干燥、过滤、减压除去溶剂，制得式2所示化合物：
其中hal1(卤素)表示氯或溴；
（2）式2所示化合物在-20~-10oc下与氯化亚砜混合于有机溶剂中，加入n,n’-二甲基甲酰胺作催化剂，氮气保护下反应4~5小时，缓慢自然升至室温，加入式3化合物与有机碱，搅拌5~10小时，水洗，分出有机层，干燥、过滤、减压除去溶剂，得到式4化合物：
其中hal1(卤素)表示氯或溴；
（3）式5所示化合物在-20~-10oc下与氯化亚砜混合于有机溶剂中，加入n,n’-二甲基甲酰胺作催化剂，氮气保护下反应4~5小时，减压蒸馏，残余物溶于有机溶剂中，加入式4化合物与碱，搅拌4~10小时，随后加入氨化试剂，回流反应2~4小时，水洗，分出有机层，干燥、过滤、减压除去溶剂，得到式6化合物：
其中hal2(卤素)表示氯或溴。
所述反应步骤(1)中有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述反应步骤(1)中碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、4-二甲基胺基吡啶或三乙胺；
所述反应步骤(1)中卤化试剂为溴、n-氯代丁二酰亚胺、n-溴代丁二酰亚胺；
所述反应步骤(2)中有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯；
所述反应步骤(2)中有机碱为吡啶、4-二甲基胺基吡啶或三乙胺；
所述反应步骤(3)中有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯；
所述反应步骤(3)中碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、4-二甲基胺基吡啶或三乙胺；
所述反应步骤(3)中氨化试剂为氨水、碳酸铵、甲酸铵、乙酸铵、氯化铵。
本发明的优点在于：
本发明的方法采用式4化合物与卤代乙酸及氨化试剂三组分一步环合制备关键中间体(式6化合物)，避免了繁琐冗长的合成步骤。而式4化合物可通过便宜且性质稳定的原料制备而得。本发明的方法从源头上改进了达比加群酯关键中间体6的合成路线，与现有技术相比，能同时解决多方面的问题。本发明所使用的原材料价格便宜，性质稳定，反应时间短，条件温和，中间体纯化方便，总收率达到72%以上，即本发明的合成方法能够低成本高收率地制得达比加群酯关键中间体(式6化合物)，具有较好的工业化生产前景。
具体实施方式：
以下通过实施例对本发明做进一步说明，本部分的描述仅是示范性和解释性，本发明不仅限于此。
实施例1
达比加群酯关键中间体(式6化合物)的合成方法，包括以下步骤：
1.式2化合物的制备
对-甲胺基苯甲酸30.2g(0.2mol)室温下与二氯甲烷280ml混合，并搅拌1小时，加入吡啶32.2ml(0.4mol)，冷却至-20oc，缓慢滴加溴10.76ml(0.21mol)，保持低温继续反应5小时，用50ml饱和硫代硫酸钠水溶液结束反应，加入100ml乙酸乙酯，分出有机相，再用300ml饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至约100ml，加入50ml正己烷，有固体析出，室温下搅拌2小时，抽滤，用50ml二氯甲烷洗涤，50oc真空干燥1小时，得白色粉末状固体43.0g，收率：94%。
2.式4化合物的制备
式2化合物34.4g(0.15mol)室温下与二氯甲烷240ml混合，并搅拌1小时冷却至-20oc，加入氯化亚砜12.0ml(0.165mol)，再滴加n,n-二甲基甲酰胺约0.5ml，继续反应4小时，自然升至室温，加入式3化合物29.12g(0.15mol)与三乙胺41.7ml(0.3mol)，室温下继续反应6小时，加入300ml水结束反应，分出有机层，再用200ml饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至总体积约100ml，加入50ml正己烷，有固体析出，室温下搅拌2.5小时，抽滤，50oc真空干燥1小时，得白色粉末状固体57.7g，收率：95%。
3.关键中间体式6化合物的制备
式5化合物10.34g(0.11mol)室温下与二氯甲烷100ml混合，并搅拌1小时，冷却至-20oc，加入氯化亚砜8.7ml(0.165mol)，再滴加n,n-二甲基甲酰胺约0.5ml，继续反应4小时，自然升至室温，减压蒸馏，残余物于室温下加入四氢呋喃200ml、式4化合物40.5g(0.1mol)与三乙胺27.9ml(0.2mol)，室温下继续反应6小时，加入碳酸铵19.22g(0.2mol)，加热回流反应4小时，冷却至室温，加入300ml水结束反应，分出有机层，再用200ml饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至总体积约100ml，加入50ml正己烷，有固体析出，室温下搅拌2.5小时，抽滤，50oc真空干燥1小时，得白色固体32.4g，收率：81%。
实施例2
1.式2化合物的制备
对-甲胺基苯甲酸30.2g(0.2mol)室温下与四氢呋喃280ml混合，并搅拌1小时，加入三乙胺55.7ml(0.4mol)，冷却至-20oc，缓慢滴加溴10.76ml(0.21mol)，保持低温继续反应5小时，用50ml饱和硫代硫酸钠水溶液结束反应，加入100ml乙酸乙酯，分出有机相，再用300ml饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至约100ml，加入50ml正己烷，有固体析出，室温下搅拌2小时，抽滤，用50ml二氯甲烷洗涤，50oc真空干燥1小时，得白色粉末状固体43.0g，收率：94%。
2.式4化合物的制备
式2化合物34.4g(0.15mol)室温下与四氢呋喃240ml混合，并搅拌1小时冷却至-20oc，加入氯化亚砜12.0ml(0.165mol)，再滴加n,n-二甲基甲酰胺约0.5ml，继续反应4小时，自然升至室温，加入式3化合物29.12g(0.15mol)与吡啶24.1ml(0.3mol)，室温下继续反应6小时，加入300ml水结束反应，分出有机层，再用200ml饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至总体积约100ml，加入50ml正己烷，有固体析出，室温下搅拌2.5小时，抽滤，50oc真空干燥1小时，得白色粉末状固体58.9g，收率：97%。
3.关键中间体式6化合物的制备
式5化合物10.34g(0.11mol)室温下与1,2-二氯乙烷100ml混合，并搅拌1小时，冷却至-20oc，加入氯化亚砜8.7ml(0.165mol)，再滴加n,n-二甲基甲酰胺约0.5ml，继续反应4小时，自然升至室温，减压蒸馏，残余物于室温下加入甲苯200ml、式4化合物40.5g(0.1mol)与吡啶16.1ml(0.2mol)，室温下继续反应6小时，加入乙酸铵15.42g(0.2mol)，加热回流反应4小时，冷却至室温，加入300ml水结束反应，分出有机层，再用200ml饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至总体积约100ml，加入50ml正己烷，有固体析出，室温下搅拌2.5小时，抽滤，50oc真空干燥1小时，得白色固体32.0g，收率：80%。
实施例3
1.式2化合物的制备
对-甲胺基苯甲酸30.2g(0.2mol)室温下与1,2-二氯乙烷280ml混合，并搅拌1小时，加入碳酸氢钠33.6g(0.4mol)，冷却至-20oc，缓慢加入n-溴代丁二酰亚胺37.4g(0.21mol)，保持低温继续反应5小时，用50ml饱和硫代硫酸钠水溶液结束反应，加入100ml乙酸乙酯，分出有机相，再用300ml饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至约100ml，加入50ml正己烷，有固体析出，室温下搅拌2小时，抽滤，用50ml二氯甲烷洗涤，50oc真空干燥1小时，得白色粉末状固体42.1g，收率：92%。
2.式4化合物的制备
式2化合物34.4g(0.15mol)室温下与甲苯240ml混合，并搅拌1小时冷却至-20oc，加入氯化亚砜12.0ml(0.165mol)，再滴加n,n-二甲基甲酰胺约0.5ml，继续反应4小时，自然升至室温，加入式3化合物29.12g(0.15mol)与4-二甲基胺基吡啶36.6g(0.3mol)，室温下继续反应6小时，加入300ml水结束反应，分出有机层，再用200ml饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至总体积约100ml，加入50ml正己烷，有固体析出，室温下搅拌2.5小时，抽滤，50oc真空干燥1小时，得白色粉末状固体58.3g，收率：96%。
3.关键中间体式6化合物的制备
式5化合物10.34g(0.11mol)室温下与四氢呋喃100ml混合，并搅拌1小时，冷却至-20oc，加入氯化亚砜8.7ml(0.165mol)，再滴加n,n-二甲基甲酰胺约0.5ml，继续反应4小时，自然升至室温，减压蒸馏，残余物于室温下加入1,2-二氯乙烷200ml、式4化合物40.5g(0.1mol)与碳酸钾27.6g(0.2mol)，室温下继续反应6小时，加入甲酸铵12.62g(0.2mol)，加热回流反应4小时，冷却至室温，加入300ml水结束反应，分出有机层，再用200ml饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至总体积约100ml，加入50ml正己烷，有固体析出，室温下搅拌2.5小时，抽滤，50oc真空干燥1小时，得白色固体33.2g，收率：83%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。