本发明涉及一种采用不对称氢化制备爱米司他(emixustat)中间体l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的改进方法，属于有机化学技术领域，也属于药物化学技术领域。
背景技术：
爱米司他(emixustat)盐酸盐是退行性疾病药物，主要用于眼科疾病和紊乱，如年龄相关性黄斑变性和斯特加特氏病。爱米司他(emixustat)盐酸盐的结构如下：
爱米司他中间体(emixustat)文献(cn103553945a)报道的方法是采用(-)-dip-cl对3-(9-芴基甲氧基羰基)氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙酮(式ⅱ)的不对称还原得到。其工艺采用的还原剂价格贵，产品的成本高，无法满足产业化要求。
技术实现要素：
为了解决上述现有技术中爱米司他(emixustat)中间体的制备中还原剂价格贵，产品的成本高等问题，本发明的目的是提供一种催化3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐不对称加氢制备爱米司他(emixustat)中间体l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的新合成方法。该方法不对称催化活性高，合成产物的光学纯度高，ee％高达98.8％。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
爱米司他(emixustat)中间体l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备方法，其特征在于：3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐在手性催化剂、碱和氢气作用下不对称加氢即得l-3-n，n-二苄基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
其中所述的催化剂为具有下列结构的化合物：
其中dtb为3，5-二叔丁基苯基，x为h，c1-c8烷基，c1-c8烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基，杂芳基或苄基，所述的苯基上取代基为c1-c8的烃基、烷氧基，取代基数量为1-5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。
按上述方案，所述x优选为c1-c4烷氧基。
按上述方案，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠，叔丁醇钾、叔丁钠、丁基锂、叔丁基锂、氨基钠、三乙胺、三丁胺、吡啶或n-甲基吗啉，最佳碱为叔丁醇钾。
按上述方案，所述反应所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、dmf、dmso、环丁砜中的一种或其中几种的混合溶剂。最佳溶剂为乙醇。
按上述方案，所述氢气压力为0.2-10mpa，优选为1-8mpa。
按上述方案，所述反应温度为0-80℃，优选为20-80℃，更优选为50-80℃。反应时间为9-16h。
按上述方案，所述催化剂与3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐的摩尔比为1/100000-1/1000000。最佳摩尔比为1：300000-500000；
按上述方案，所述碱与3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐的最佳摩尔比为1：1-100，优选为1：25-50。
按上述方案，l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备方法，具体步骤为：手性催化剂和碱放于反应管中，把反应管置入高压反应釜中，向反应管中加入溶剂和原料3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐，用氮气和氢气分别置换釜体内的气体，使氢气压力所需压力，升温至设定温度，反应一段时间，氢气压力不再下降，停止加热，取出反应液，后处理得到目标产品。
按上述方案，所述的后处理为：将反应液浓缩，向残留物中加入水和乙酸乙酯，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得浅黄色液体l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇。
其中制备得到的l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基苯基)丙-1-醇可进一步反应转化合成爱米司他(emixustat)。
本发明提供的制备方法具有的优势效果为：本发明方法可高对映选择性合成l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇，合成的高纯爱米司他(emixustat)盐酸盐的中间体l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇光学含量高，ee％高达98.8％，并且催化剂的摩尔用量只为底物的1/100000-1/1000000即可，大大节省了催化剂成本及工艺原料成本。反应所得的中间体无须分离，可直接用于下一步，减少了操作和原料损耗。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
称取手性催化剂(x为3-甲氧基)(1mg，0.001mmol)和叔丁醇钾(1.344g,12mmol)放于反应管中，把反应内管置入高压反应釜中，向反应内管中加入乙醇30ml和3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(143.4g，0.3mol)，用氮气和氢气分别置换釜体内的气体，使氢气压力达到8mpa，升温至50℃并保温反应9小时，氢气压力不再下降，停止加热，取出反应液，浓缩，向残留物中加入10毫升水和10毫升乙酸乙酯，静置分层，水层用乙酸乙酯(10*2)萃取两次，合并有机层，用10毫升饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得浅黄色液体l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇132.9克，收率大于99％，经gc分析原料完全转化。产物经手性hplc分析其ee％为98.8％。
实施例2：l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
称取手性催化剂(x为6-乙氧基)(1mg，0.001mmol)和(390mg，10mmol)氨基钠放于反应管中，把反应内管置入高压反应釜中，向反应内管中加入乙醇50ml和3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(167.3g，0.35mol)，用氮气和氢气分别置换釜体内的气体，使氢气压力达到8mpa，升温至50℃并保温反应9小时，氢气压力不再下降，停止加热，将反应液后处理得浅黄色液体l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇，经hplc分析转化率为99％，其ee％为97.2％。
实施例3：l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
称取手性催化剂(x为h)(1mg，0.001mmol)和乙醇钠(596mg，5.3mmol)放于反应管中，把反应内管置入高压反应釜中，向反应内管中加入乙醇50ml和3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(191.2g，0.4mol)，用氮气和氢气分别置换釜体内的气体，使氢气压力达到8mpa，升温至50℃并保温反应9小时，氢气压力不再下降，停止加热，将反应液后处理得浅黄色液体l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇，经hplc分析转化率为99％，其ee％为96.4％。
实施例4：l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
称取(1mg，0.001mmol)手性催化剂(x为6-溴)和氢氧化钠(267mg，6.7mmol)放于反应管中，把反应内管置入高压反应釜中，向反应内管中加入乙醇50ml和3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基苯基)丙-1-酮盐酸盐(153g，0.32mol)，用氮气和氢气分别置换釜体内的气体，使氢气压力达到8mpa，升温至50℃并保温反应9小时，氢气压力不再下降，停止加热，将反应液后处理得浅黄色液体l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇，经hplc分析转化率为99％，其ee％为93.8％。
实施例5：l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
称取(1mg，0.001mmol)手性催化剂(x为6-(4-氯)苯基)和碳酸钠(1.007g，9.5mmol)放于反应管中，把反应内管防入高压反应釜中，向反应内管中加入乙醇80ml和3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(182g，0.38mol)，用氮气和氢气分别置换釜体内的气体，使氢气压力达到8mpa，升温至50℃并保温反应9小时，氢气压力不再下降，停止加热，将反应液后处理得浅黄色液体l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇，经hplc分析转化率为99％，其ee％为91.5％。
实施例6：l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
称取(1mg，0.001mmol)手性催化剂(x为6-甲氧基)和异丙醇钠(0.87g，10.7mmol)放于反应管中，把反应内管置入高压反应釜中，向反应内管中加入乙醇50ml和3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(153g，0.32mol)，用氮气和氢气分别置换釜体内的气体，使氢气压力达到8mpa，升温至50℃并保温反应9小时，氢气压力不再下降，停止加热，将反应液后处理得浅黄色液体l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇，经hplc分析转化率为99％，其ee％为97.3％。
实施例7：l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
称取手性催化剂(x为3-甲氧基)(1mg，0.001mmol)和叔丁醇钾(1.12g,10mmol)放于反应管中，把反应内管置入高压反应釜中，向反应内管中加入乙醇50ml和3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(148.2g，0.31mol)，用氮气和氢气分别置换釜体内的气体，使氢气压力达到1mpa，升温至50℃并保温反应至氢气压力不再下降，停止加热，将反应液后处理得浅黄色液体l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇，经hplc分析转化率为99％，其ee％为98.2％。
实施例8：l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
称取手性催化剂(x为3-甲氧基)(1mg，0.001mmol)和叔丁醇钾(1.18g,10.5mmol)放于反应管中，把反应内管置入高压反应釜中，向反应内管中加入乙醇50ml和3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(162.5g，0.34mol)，用氮气和氢气分别置换釜体内的气体，使氢气压力达到8mpa，升温至80℃并保温反应至氢气压力不再下降，停止加热，将反应液后处理得浅黄色液体l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇，经hplc分析转化率为100％，其ee％为98.1％。
实施例9：l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
称取手性催化剂(x为3-甲基)(1mg，0.001mmol)和三乙胺(1.15g,11.4mmol)放于反应管中，把反应内管置入高压反应釜中，向反应内管中加入乙醇50ml和3-n，n-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(176.9g，0.37mol)，用氮气和氢气分别置换釜体内的气体，使氢气压力达到8mpa，升温至50℃并保温反应9小时，氢气压力不再下降，停止加热，将反应液后处理得浅黄色液体l-3-n，n-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇，经hplc分析转化率为99％，其ee％为96.6％。
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引为参考，就如同每一篇文献被单独引用为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本明作各种改进和改动而不背离本发明的精神和范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。