专利名称：光学活性反式-2-氨基环己醇的制备方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及由外消旋体的反式-2-氨基环己醇制备光学活性反式-2-氨基环己醇 的方法。
背景技术：
光学活性反式-2-氨基环己醇是可用作医药原料或农药原料的化合物。 作为光学活性反式-2-氨基环己醇的制备方法，已知有例如通过酶对外消旋反
式_2-氨基环己醇衍生物进行的不对称水解反应(专利文献1)。
<formula>formula see original document page 3</formula> 该方法为，用酰基转移酶或脂肪酶处理上述乙酸盐，用柱色谱法将各个光学活性 体分离后，通过用盐酸进行水解，而使上述产物转化为光学活性反式-2-氨基环己醇。虽然 该反应在高光学纯度下的光学拆分(optical resolution)是可能的，但是由于不对称水解 的反应液为非常稀薄的溶液，且收率低，因此该方法难以用于工业生产。另外，为了使用该 方法，必须将外消旋反式_2-氨基环己醇制成衍生物来使用，因此不能认为该方法是有效 的合成方法。 另外，作为非对映体盐的拆分法，已知有使用光学活性二 -0-苯甲酰基酒石酸等 光学活性的有机酸将外消旋反式-2-氨基环己醇进行光学拆分的方法(专利文献2)。然 而，该文献中具体公开的方法中，即使在3次结晶后，光学活性反式_2-氨基环己醇的光学 纯度也仅为约80^ee，因此难以获得具有可令人满意的光学纯度的光学活性反式-2-氨基 环己醇。 作为非对映体盐拆分法的其它例子，已知有将来源于松香的光学活性羧酸即脱氢
松香酸用作拆分剂的方法(非专利文献1)。然而，在工业上不能低价购得该拆分剂，另外无
论在收率上还是在选择性上都达不到满意的结果，在工业利用方面还存在问题。 专利文献1 :日本特许第2846770号公报(实施例3) 专利文献2 :日本特开平9-59252号公报(实施例1) 非专利文献1 -Tetrahedron Asymmetry, 14巻，3297 3300页，2003年
发明内容
制月戸斤蒲雄i果题
如上所述，在现有技术中，现状为不能简便并高收率地制备光学活性反式-2-氨 基环己醇，因此强烈期望开发出高效的工业制备方法。 本发明的目的在于提供从工业上有利的低价原料简便并高收率地制备光学活性 反式_2-氨基环己醇的方法。
碰i果题解肖 本发明人等对解决上述课题的方法进行了深入的研究，结果发现使外消旋体 的反式-2_氨基环己醇与光学活性2-甲氧基苯乙酸反应，通过分离所生成的光学活性 反式-2-氨基环己醇的光学活性_2-甲氧基苯乙酸盐，可高效率地制备出光学活性反 式_2-氨基环己醇，从而完成了本发明。 S卩，本发明涉及，使下述通式(2)表示的外消旋反式-2-氨基环己醇，
与下述通式(3)表示的光学活性2_甲氧基苯乙酸反应，通过分离所生成的光学活 性反式-2-氨基环己醇的光学活性-2-甲氧基苯乙酸盐来制备光学活性反式-2-氨基环己
醇的方法，
式(3)中，*是指带有该标记的碳原子为不对称中心。 另外，上述光学拆分过程中形成的非对映体盐是新型化合物，它们的提供也包含
在本发明中。
#,果 根据本发明，可从工业上有利的低价原料简便且高收率地制备光学活性反 式-2_氨基环己醇。
具体实施例方式
下面，具体地说明本发明。作为原料的反式-2-氨基环己醇，可使用利用任何方法
制备的反式_2-氨基环己醇，例如可根据下述的反应式来进行制备。
S卩，可通过在催化剂存在下、或没有催化剂存在下，使氧化环己烯(cyclohexene oxide)与氨水反应，来制备外消旋反式_2-氨基环己醇(Tetrahedron Asymmetry, 14巻， 3297 3300页，2003年)。通过使用过量的氨(相对于1当量氧化环己烯，氨为10当量以 上)，在高压釜中进行反应，可以高收率、且高纯度地制备外消旋反式-2-氨基环己醇。通过 蒸馏、结晶等操作，将反应所生成的外消旋反式_2-氨基环己醇进行纯化，由此可获得更高
4纯度的外消旋反式-2_氨基环己醇，但也可以将反应液直接用于光学拆分步骤中。 作为本发明中的光学拆分剂，可使用光学活性_2-甲氧基苯乙酸，优选对映体中
的其中之一为95%以上过量的光学活性体，即光学纯度为95% ee以上。 其中，光学活性-2-甲氧基苯乙酸可根据例如下述的反应式来进行制备。
" (CH30)2S02 ,CH3 S卩，使光学活性扁桃酸与硫酸二甲酯反应。反应结束后，通过浓縮反应液，将析 出的结晶过滤分离后进行干燥，可制备出光学活性-2_甲氧基苯乙酸。另外，所述光学活 性-2-甲氧基苯乙酸在山川药品工业株式会社有售，可工业性地获得。 光学活性-2-甲氧基苯乙酸的使用量优选为相对于外消旋反式-2-氨基环己醇的 0. 5 2. 0倍摩尔，更优选为0. 9 1. 1倍摩尔。另外，也可将光学活性_2-甲氧基苯乙酸 与盐酸、硫酸等无机酸类或作为非光学活性体的乙酸和丙酸组合使用。在此情况下，可减少 光学活性-2_甲氧基苯乙酸的使用量。 光学拆分时使用的溶剂必须是不与底物发生反应的溶剂，可优选使用例如水，甲 醇、乙醇等醇，乙腈等腈，四氢呋喃等醚。这些溶剂可以单独使用、或者以混合溶剂的形式使 用，特别优选使用水、甲醇、乙醇、丙醇或者它们的混合物。从操作性和安全性方面考虑，特 别优选使用水。 溶剂的使用量优选为相对于外消旋反式-2-氨基环己醇的1. 0重量倍至20. 0重 量倍的范围，特别优选为2. 0重量倍至10. 0重量倍的范围。 光学拆分的温度根据溶剂的种类而不同，但是通常为ot:至溶剂沸点以下的温度， 优选为2(TC至80。C。 光学拆分的方法可采用如下方法将作为原料的外消旋反式-2-氨基环己醇、光 学活性-2_甲氧基苯乙酸、溶剂混合，并将析出的盐过滤。在此情况下，可以举出如下方法 一次性混合的方法；首先将作为原料的外消旋反式-2-氨基环己醇与溶剂混合，然后一边 搅拌一边加入光学活性-2_甲氧基苯乙酸的方法；与此相反，首先将溶剂与光学活性_2-甲 氧基苯乙酸混合，然后一边搅拌一边混合作为原料的外消旋反式-2-氨基环己醇的方法 等，但并不限于上述方法。从操作性方面考虑，优选一次性混合的方法。将它们混合后，进 行升温而使其溶解、或者使其在淤浆状态下达到充分的平衡。对升温情况下的温度没有特 别限定，但是从操作性方面考虑，优选3(TC至IO(TC，特别优选4(TC至80°C。在升温、熟化 后逐渐降温，将析出的结晶过滤分离。对通过降温而进行结晶的温度没有特别限定，但是从 操作性方面考虑，优选-l(TC至4(TC，特别优选1(TC至3(TC。在因母液的附着而导致的影 响较大时，或者在制备特别高的光学纯度的制品时，可再次加入溶剂使结晶溶解，或者将淤 浆洗涤，通过将冷却后所析出的光学活性反式_2-氨基环己醇的光学活性-2-甲氧基苯乙 酸盐的结晶过滤，可容易地提高光学纯度。此时的溶剂可优选使用水、甲醇、乙醇等。
通过将如此获得的光学活性反式-2-氨基环己醇的光学活性-2-甲氧基苯乙酸盐 分解，来分离光学活性2-氨基环己醇的方法可根据常规方法进行实施。例如，将光学活性 反式-2-氨基环己醇与光学活性_2-甲氧基苯乙酸的盐添加到水与盐酸的混合溶液中，通过过滤析出的结晶来去除光学活性-2_甲氧基苯乙酸，将滤液调制成碱性后，通过用有机 溶剂进行萃取，可获得光学活性反式_2-氨基环己醇。作为用于萃取的有机溶剂，例如可优 选使用甲醇、乙醇、丙醇、1- 丁醇等醇，丙酮、丁酮等酮，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯，二乙醚、
四氢呋喃、二甘醇二甲醚(< A，digrime)等醚，己烷、甲苯、二甲苯等烃，二氯甲烷、 氯仿等含卤溶剂等。从溶解性方面考虑，特别优选使用氯仿、l-丁醇等。这些溶剂可以单独 使用、或者以混合溶剂的形式使用。 另外，将光学活性反式-2-氨基环己醇与光学活性-2_甲氧基苯乙酸的盐添加到 水与质子酸的混合溶液中，通过过滤析出的结晶来去除光学活性-2_甲氧基苯乙酸，浓縮 滤液，通过过滤析出的结晶，可分离出光学活性反式-2-氨基环己醇的质子酸盐。作为质子 酸，例如有盐酸、硫酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸等羧酸，甲磺酸、对甲苯磺 酸等磺酸等。 如果使用本发明方法，通过使用可低价制备的外消旋反式-2-氨基环己醇作为原 料，使用可工业利用的光学活性-2_甲氧基苯乙酸，可以高收率、且高纯度地制备光学活 性-2_氨基环己醇。 如此获得的光学活性反式-2-氨基环己醇是可用作医药原料或农药原料的化合 物。 实施例 以下，通过实施例进一步详细说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例。
在实施例中，使用山川药品工业(株)生产的R-和S-2-甲氧基苯乙酸(光学纯 度99% ee以上)。 需要说明的是，在实施例中，反式-2-氨基环己醇的化学纯度通过GC进行分析。
〈反式-2-氨基环己醇化学纯度分析(GC) >
柱TC-17(GL Science)
60m-0. 32mm I. D. 0. 25 ii m 温度70。C (10分)一20°C /分一270°C (10分)
注入口 200。C
检测器200。C 另夕卜，反式-2-氨基环己醇的光学纯度是在用2， 3， 4， 6-四-0-乙酰基-P _D_吡
喃葡糖苷基异硫氰酸酯(GITC，和光纯药生产)标记后，通过HPLC来进行分析的。〈光学纯度分析(HPLC) > 柱CAPCELL PAK C18SG-120 (资生堂) 150mm_4. 6mm 4>(5 u m) 流动相A液；5mM十二烷基硫酸钠水溶液(pH 2. 20) B液；乙腈 A/B = 80/20 流量1.0ml/分钟 检测器UV 243nm 温度40。C 参考例1 (外消旋反式-2-氨基环己醇的合成)
向装有搅拌机的容量为1L的高压釜中加入98. lg(lmol)氧化环己烯、 608. 2g(10mol)28X的氨水溶液，在60°C 65。C下搅拌4小时。冷却至室温后，通过过滤去 除析出的结晶(2-(2-羟基环己基)氨基环己醇)，在常压下浓縮氨。接着，在减压下将反应 液浓縮至约100g，然后加入290g甲苯，再进行浓縮。过滤析出的结晶，减压干燥，由此获得 75. 3g的外消旋反式-2-氨基环己醇(收率64. 0% )。 实施例1 (通过R-甲氧基苯乙酸对外消旋反式-2-氨基环己醇进行的光学拆分)
向容量为20ml的带有塞子的样品瓶中加入0. 17g(l. 5mmo1)由参考例1得到的外 消旋反式-2-氨基环己醇、0. 25g(l. 5mmol)R-2-甲氧基苯乙酸和2. 0ml水后，加热至6(TC， 进行溶解。将溶液冷却至20°C 23t:，过滤析出的结晶，然后进行干燥，得到0. 09g的盐。 (1S，2S)-反式-2-氨基环己醇的光学纯度为97% ee。 实施例2 (通过R-2-甲氧基苯乙酸对外消旋反式-2-氨基环己醇进行的光学拆 分) 向容量为20ml的带有塞子的样品瓶中，加入0. 17g(l. 5mmo1)由参考例1得到的 外消旋反式_2-氨基环己醇、0. 25g(l. 5mmol)R-2-甲氧基苯乙酸和2. Oml甲醇后，加热至 6(TC，进行溶解。将溶液冷却至20°C 23t:，过滤析出的结晶，然后进行干燥，得到0. 15g 的盐。(1S，2S)-反式-2-氨基环己醇的光学纯度为91X ee。 实施例3 (通过R-2-甲氧基苯乙酸对外消旋反式-2-氨基环己醇进行的光学拆 分) 向装有搅拌机、温度计、冷凝器的容量为100ml的4颈烧瓶中，加入5. 76g(50mmo1) 由参考例1得到的外消旋反式-2-氨基环己醇、8. 31g(50mmol)R-2-甲氧基苯乙酸和32. 4g 水，加热至8(TC。在7(TC下熟化l小时后，用3小时冷却至2(TC 25t:。在该温度下搅 拌l小时，然后过滤析出的结晶。用5.0g水漂洗结晶，然后进行干燥，得到4.72g的盐。盐 中的反式-2_氨基环己醇的含量为40.9%。 (1S，2S)-反式-2-氨基环己醇的光学纯度为 99. 6% ee， (1S，2S)体的收率为67. 1%。 实施例4(通过R-2-甲氧基苯乙酸对外消旋反式-2-氨基环己醇进行的光学拆 分) 向装有搅拌机、温度计、冷凝器的容量为100ml的4颈烧瓶中，加入5. 76g(50mmo1) 由参考例1得到的外消旋反式-2-氨基环己醇、8. 31g(50mmol)R-2-甲氧基苯乙酸和26. lg 水，加热至8(TC。在7(TC下熟化l小时后，用3小时冷却至2(TC 25t:。在该温度下搅 拌l小时，然后过滤析出的结晶。用3.9g水漂洗结晶，然后进行干燥，得到5.53g的盐。盐 中的反式_2-氨基环己醇的含量为40. 9% 。 (1S，2S)_反式_2-氨基环己醇的光学纯度为 97. 2% ee， (1S，2S)体的收率为77. 5%。 实施例5 (通过R-2-甲氧基苯乙酸对外消旋反式-2-氨基环己醇进行的光学拆 分) 向装有搅拌机、温度计、冷凝器的容量为100ml的4颈烧瓶中，加入2. 88g(25mmo1) 由参考例1得到的外消旋反式-2-氨基环己醇、4. 15g(25mmol)R-2-甲氧基苯乙酸和28. lg 水，加热至60°C。在55t:下熟化1小时后，用3小时冷却至20°C 25°C。在该温度下搅拌 1小时，然后过滤析出的结晶。用5. lg水漂洗结晶，然后进行干燥，得到1. 50g(lS，2S)-反 式-2-氨基环己醇的R-2-甲氧基苯乙酸盐。盐中的反式-2-氨基环己醇的含量为40.9%。
7(1S，2S)-反式-2-氨基环己醇的光学纯度为99.8%ee， (1S，2S)体的收率为42.7%。 力-NMR (400MHz 、 D20) S : 7. 22-7. 29 (m， 5H) ， 4. 48 (s ， 1H) ， 3. 32 (dt ， 1H， J = 4. 0Hz ，
10. 2Hz) ， 3. 20 (s， 3H) ， 2. 77 (dt， 1H， J = 4. 4Hz， 10. 8Hz) ， 1. 86 (d， 2H， J = 12. 0Hz) ， 1. 56 (d，
2H， J = 5. 6Hz) ， 1. 06-1. 25 (m， 4H)。 比旋光度[a]D =-4.9° (c = 5，水，25°C )。 熔点189 191°C (分解)。 另外，将经过滤的母液浓縮，过滤析出的结晶。将得到的结晶反复进行重结晶，获 得光学纯度为99.5%ee以上的(11 ，21 )-反式-2-氨基环己醇的1 -2-甲氧基苯乙酸盐。
力-NMR (400MHz 、 D20) S : 7. 24—7. 31 (m， 5H) ， 4. 50 (s ， 1H) ， 3. 34 (dt ， 1H， J = 4. OHz ，
10. 4Hz) ，3. 22(s，3H) ，2. 79(dt， 1H， J = 4. OHz， 11. OHz) ， 1. 86(d，2H， J = 11. 6Hz) ， 1. 58(d， 2H， J = 6. 4Hz) ， 1. 08-1. 24 (m， 4H)。 比旋光度[a ]d =-9. 3° (c二5，水，25。C)
熔点159 161°C (分解) 实施例6(通过S-2-甲氧基苯乙酸对外消旋反式-2-氨基环己醇进行的光学拆 分) 向装有搅拌机、温度计、冷凝器的容量为200ml的4颈烧瓶中，加入
11. 52g(100mmo1)由参考例1得到的外消旋反式-2-氨基环己醇、16. 62g(25mmol) S-2-甲 氧基苯乙酸和42. 2g甲醇，加热至70°C。在65t:下熟化1小时后，用3小时冷却至20°C 25°C。在该温度下搅拌l小时，然后过滤析出的结晶。用10.0g甲醇漂洗结晶，然后进行干 燥，得到12.58g的盐。盐中的反式_2-氨基环己醇的含量为40.9%。 (1R，2R)-反式-2-氨 基环己醇的光学纯度为76.2% ee， (1S， 2S)体的收率为78. 8% 。向装有搅拌机、温度计、 冷凝器的容量为100ml的四颈烧瓶中，加入12. 27g(44mmo1)所得到的结晶和37. 5g甲醇， 加热至70°C。在65t:下熟化1小时后，用3小时冷却至20°C 25°C。在该温度下搅拌1 小时，然后过滤析出的结晶。用4.4g甲醇漂洗结晶，然后进行干燥，得到9.67g(lR，2R)-反 式_2-氨基环己醇的S-2-甲氧基苯乙酸盐。(1R，2R)体的光学纯度为99% ee以上。
丄H-NMR (400MHz 、 D20) S : 7. 22-7. 29 (m， 5H) ， 4. 48 (s ， 1H) ， 3. 32 (dt ， 1H， J = 4. OHz ， 10. 2Hz) ， 3. 20 (s， 3H) ， 2. 77 (dt， 1H， J = 4. 4Hz， 10. 8Hz) ， 1. 86 (d， 2H， J = 12. OHz) ， 1. 56 (d， 2H， J = 5. 6Hz) ， 1. 06-1. 25 (m， 4H)。 比旋光度[a ]d = 4. 7° (c二5，水，25。C)
熔点:189 191°C (分解) 另外，将经过滤的母液浓縮，过滤析出的结晶。将得到的结晶反复进行重结晶，获
得光学纯度为99.5% ee以上的(1S， 2S)-反式_2_氨基环己醇的S_2_甲氧基苯乙酸盐。 力-NMR (400MHz 、 D20) S : 7. 24-7. 31 (m， 5H) ， 4. 50 (s ， 1H) ， 3. 34 (dt ， 1H， J = 4. OHz ，
10. 4Hz) ，3. 22(s，3H) ，2. 79(dt， 1H， J = 4. OHz， 11. OHz) ， 1. 86(d，2H， J = 11. 6Hz) ， 1. 58(d，
2H， J = 6. 4Hz) ， 1. 08-1. 24 (m， 4H)。 比旋光度[a ]d = 8. 3° (c二5，水，25。C) 熔点159 161°C (分解) 实施例7((1S，2S)_反式-2-氨基环己醇的R_甲氧基苯乙酸盐的分解) 向装有搅拌机、温度计、冷凝器的容量为2000ml的4颈烧瓶中，加入利用与实施例
83相同的方法制得的、31. 4g(lS，2S)_反式-2-氨基环己醇的R-2-甲氧基苯乙酸盐((IS，2S)_反式-2-氨基环己醇的含量为40. 9%、11. 6g、101mmo1) 、62. 7g水和62. 7g甲苯，一边搅拌一边添加12.7g(122mmol)35X盐酸水溶液，将pH值调节为2.0。分级分离后，去除甲苯层，再次用62. 7g甲苯洗涤水层。向所得的水层中加入181. lg的l-丁醇，一边搅拌一边添加11. lg(134mmol)48X氢氧化钠水溶液，将pH值调节为10.5。分级分离后，去除有机层，再次用80.4g 1-丁醇萃取水层。将所得的有机层合并在一起，通过蒸发器浓縮后，加入117. 6g甲苯，过滤析出的无机盐。进一步，一边加入甲苯一边在减压浓縮装置中进行浓縮，析出了结晶。冷却至室温，并将析出的结晶过滤，然后进行干燥，得到10.2g为白色固体的(1S， 2S)-反式-2-氨基环己醇。(1S， 2S)-反式-2-氨基环己醇的化学纯度为99. 8% ，光学纯度为99. 5% ee以上。[a]D = -40.2° (c = 0. 4，乙腈，23°C )。 'H-NMR(400MHz、 CDC13) S :3. 10—3. 15 (m、 1H) ， 2. 40—2. 46 (m、 1H) ， 2. 23 (br、3H)，
1. 67-1. 97(m、4H) ， 1. 23—1. 27(m、3H) ， 1. 10—1. 16(m、lH) 13C-NMR(400MHz、CDCl3) S :75. 8， 57. 0， 34. 8， 33. 7， 25. 1， 24. 8 比较例1 (通过二苯甲酰基-L-酒石酸对外消旋反式-2-氨基环己醇进行的光学拆分) 向装有搅拌机、温度计、冷凝器的容量为1000ml的4颈烧瓶中，加入利用与参考例1相同的方法制得的25. 4g(221mmo1)外消旋反式-2-氨基环己醇、41. 4g(110mmo1) 二苯甲酰基-L-酒石酸一水合物、60g甲醇和360g乙醇后，加热至90°C 。降温至7(TC并熟化1小时后，用5小时冷却至20°C 25t:，然后在该温度下搅拌1小时。将析出的结晶过滤后，减压干燥，得到36. 7g的第1结晶。再一次重复进行该操作，得到23. lg的第2结晶。盐中的反式_2-苄氨基环己醇的含量为24. 3% 。 (1R，2R)_反式-2-苄氨基环己醇的光学纯度为69. 2% ee， (1R，2R)体的收率为37. 5% 。
9
权利要求
光学活性反式-2-氨基环己醇的制备方法，其特征在于，使外消旋体的反式-2-氨基环己醇与光学活性2-甲氧基苯乙酸反应，将生成的光学活性反式-2-氨基环己醇的光学活性-2-甲氧基苯乙酸盐分离。
2. 权利要求l所述的光学活性反式-2-氨基环己醇的制备方法，其特征在于，分离时使 用的溶剂为水。
3. 由下述通式(1)表示的光学活性反式-2-氨基环己醇的光学活性2-甲氧基苯乙酸<formula>formula see original document page 2</formula>式中，*是指带有该标记的碳原子为不对称中心。
全文摘要
本发明提供光学活性反式-2-氨基环己醇的制备方法以及光学活性反式-2-氨基环己醇的光学活性2-甲氧基苯乙酸盐，所述制备方法的特征在于使外消旋体的反式-2-氨基环己醇与光学活性2-甲氧基苯乙酸反应，将生成的光学活性反式-2-氨基环己醇的光学活性-2-甲氧基苯乙酸盐分离。本发明提供从工业上有利的低价原料简便并高收率地制备光学活性反式-2-氨基环己醇的方法。
文档编号C07C59/64GK101743218SQ20088002046
公开日2010年6月16日 申请日期2008年6月18日 优先权日2007年6月19日
发明者小川龙治, 藤野年弘, 酒井健一 申请人:东丽泛应化学(股)