一种嘧啶化合物的晶型C及其制备方法和用途与流程

本发明属于药物化学结晶技术领域，具体而言，涉及一种式(ⅰ)化合物的晶型c以及所述该晶型的制备方法和在制备凝血酶抑制剂的药物中的用途。

背景技术：

嘧啶曲班(pyrimitroban)，化学名1-乙酰氧基乙基-(2r,4r)-4-甲基-1-[(2s)-2-[(3-甲基-1，2,3,4-四氢喹啉)-8-磺酰胺基]-5-[(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)氨基]戊酰基]哌啶-2-羧酸，是从72个结构类似物中筛选获得的、具有自主知识产权的一个小分t直接凝血酶抑制剂候选药物。

化学名称为(2r,4r)-4-甲基-1-[n-[3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基]-l-精氨异胞嘧啶基]-2-哌啶羧酸1-乙酰氧基乙酯，结构式(ⅰ)为

的化合物，是一个直接凝血酶抑制剂候选药物，具有重要的医药运用前景。

发明专利cn104098647a(申请号：201410286097.7)公开了阿加曲班类似物及其制备方法和医药用途；中国医药工业杂志(补充杂志号)公开了新型凝血酶抑制剂嘧啶曲班的合成，同时，该项目也是安徽省高校自然科学研究重点项目【一类创新药凝血酶抑制剂嘧啶曲班的药学研究，kj2015a344】，以上文献，均未公开其晶型发明的研究。

专利cn200910053345.2公开了《一种二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途》，具体为一种二芳基嘧啶类衍生物(dapys)及其制备方法和用途。所述化合物结构式如式i所示，还包括其药用盐，如盐酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，苹果酸盐，以及药学上可以接受的前体药物和衍生物，以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗艾滋病等相关药物中的应用，该技术是基于二芳基嘧啶类衍生物(dapys)的抗耐药性非核苷类逆转录酶抑制剂，同样未对其晶型发明的研究。

众所周知，同一药物的不同晶型，其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在明显差异，从而影响药物的疗效。因此，研发更利于药物加工和药物组合物中使用的嘧啶类衍生物的新晶型，并为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意义。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种嘧啶化合物的晶型c及其制备方法和用途，通过，解决了现有现有公开的式(ⅰ)嘧啶类化合物的形状和吸湿性不利于药物加工和在药物组合物中使用，研发式(ⅰ)嘧啶类化合物的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。

为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明为一种嘧啶化合物的晶型c，具有如下结构式，

其中，式(ⅰ)化合物的化学名为(2r，4r)-4-甲基-1-[n-[3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基]-l-精氨异胞嘧啶基]-2-哌啶羧酸1-乙酰氧基乙酯。

进一步地，所述式(ⅰ)化合物以cu-ka辐射，以度2θ表示的x-射线粉末衍射光谱特征如下：

一种嘧啶化合物的晶型c的其制备方法，包括如下步骤：

步骤一，将式(ⅰ)化合物溶解於四氢呋喃中，加热至50～60℃使其完全溶解，然后冷却至40～45℃；

步骤二，缓慢加入异丙醚至步骤1中，继续加热至50～60℃保温30min；

步骤三，自然冷却至室温析晶5～6h，过滤，真空60～65℃干燥6～8h得白色结晶性粉末即为式(ⅰ)化合物的晶型c。

进一步地，所述步骤一中，式(ⅰ)化合物与四氢呋喃二者之间加入量的比例为1g：2～3ml。

进一步地，所述步骤二中，异丙醚与四氢呋喃量的体积比例为3～4:1。

所述的式(ⅰ)化合物的晶型c在制备凝血酶抑制剂的药物中的应用。

本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法所用试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，这些调整的方案也包含在本发明的方法中。

本发明具有以下有益效果：

本发明提供的(ⅰ)化合物的晶型c，具有良好的高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性，有利于药物加工和药物组合物中使用，可以在制备凝血酶抑制剂的药物中的运用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为式(ⅰ)化合物的xrpd；

图2为式(ⅰ)化合物的dsc图；

图3为式(ⅰ)化合物的tg图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一

式(ⅰ)化合物晶型c的制备：

称取3g式(ⅰ)化合物溶解於6ml四氢呋喃中，搅拌下加热至50～55℃使其完全溶解，然后冷却至40～45℃，缓慢加入18ml异丙醚，维持温度在50～55℃保温30min，再自然冷却至室温析晶5～6h，过滤，真空60～65℃干燥6～8h，得白色结晶性粉末2.1g即为式(ⅰ)化合物的晶型c，mp：143～145℃。

实施例二

式(ⅰ)化合物晶型c的制备：

称取3g式(ⅰ)化合物溶解於8ml四氢呋喃中，搅拌下加热至50～55℃使其完全溶解，然后冷却至40～45℃，缓慢加入27ml异丙醚，维持温度在50～55℃保温30min，再自然冷却至室温析晶5～6h，过滤，真空60～65℃干燥6～8h，得白色结晶性粉末1.9g即为式(ⅰ)化合物的晶型c，mp：143～145℃。

实施例三

式(ⅰ)化合物晶型c的制备：

称取3g式(ⅰ)化合物溶解於9ml四氢呋喃中，搅拌下加热至50～55℃使其完全溶解，然后冷却至40～45℃，缓慢加入27ml异丙醚，维持温度在50～55℃保温30min，再自然冷却至室温析晶5～6h，过滤，真空60～65℃干燥6～8h，得白色结晶性粉末1.6g即为式(ⅰ)化合物的晶型c，mp：143～145℃。

实施例四

晶型稳定性比较：

采用hplc归一化法：色谱柱lichrospher-c18柱(4.6mm×250mm，5m)；流动相甲醇：水(冰醋酸2.5ml，用水稀释至1000ml，用氨水调至ph5.0，混匀)(1：1)；检测波长254nm；流速1ml/min；柱温45℃，结果见下表：

嘧啶曲班(pyrimitroban，1)，化学名1-乙酰氧基乙基-(2r,4r)-4-甲基-1-[(2s)-2-[(3-甲基-1，2,3,4-四氢喹啉)-8-磺酰胺基]-5-[(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)氨基]戊酰基]哌啶-2-羧酸，是从72个结构类似物中筛选获得的、具有自主知识产权的一个小分t直接凝血酶抑制剂候选药物。

其制作方法是以乙酸乙酯和甲酸乙酯为起始原料，在甲醇钠作用下经缩合制得关键中间体羟基丙烯酸乙酯钠盐(2)，(2)与阿加曲班(3)在加热条件下环合制得(2r，4r)-4-甲基-1-[(2·s)-2-[(3-甲基-l，2，3，4-四氢喹啉)-8-磺酰胺基]-5-[(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)氨基]-戊酰基]哌啶-2-羧酸(4)，(4)与1-乙酰氧基-1-溴乙烷在碳酸钾存在下酯化得嘧啶曲班。或

以乙酸乙酯和甲酸乙酯为起始原料，在氢化钠作用下经缩合制得关键中间体羟基丙烯酸乙酯钠盐(2)，(2)与阿加曲班(3)在加热条件下环合制得(2r，4r)-4-甲基-1-[(2·s)-2-[(3-甲基-l，2，3，4-四氢喹啉)-8-磺酰胺基]-5-[(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)氨基]-戊酰基]哌啶-2-羧酸(4)，(4)与1-乙酰氧基-1-溴乙烷在碳酸钾存在下酯化得嘧啶曲班。

由上面的结果可以看出，本发明的式(ⅰ)化合物晶型c的化学性质很稳定。本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。